DK150597B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-bis-substituerede 1,2,5-oxadiazol-2-oxider eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-bis-substituerede 1,2,5-oxadiazol-2-oxider eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150597B DK150597B DK533881A DK533881A DK150597B DK 150597 B DK150597 B DK 150597B DK 533881 A DK533881 A DK 533881A DK 533881 A DK533881 A DK 533881A DK 150597 B DK150597 B DK 150597B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- pharmacologically acceptable
- acceptable acid
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
Description
i 150597 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-made til fremstilling af hidtil ukendte 3,4-bis-substitue-rede l,2,5-oxadiazol-2-oxider med den almene formel I 0 O
II π
5 R-c C-R
H
N N
eller deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte.
10 I formlen I står R for -NHR1, -NR2R3, -NHR4OR2, -NHR5COR6 eller -N___X, R1 for alkyl med 1 til 6 carbonatomer eller cycloalkyl med 4 til 7 carbonatomer, 2 3 R og R for alkyl med 1 til 4 carbonatomer, 15 R4 for en alkylengruppe med formlen ”cnH2n”' hvor n er 2, 3 eller 4, 5 R for en alkylengruppe med formlen hvor m er 1, 2 eller 3, R6 for -OR2, -NHR1, -NR2R3 eller NH2, 20 R2 X for ”(CH2) -, -(CH2)2-0-(CH2)2- eller -(CH2)2~N-(CH2)2~, og p for 4, 5 eller 6.
12 3
De alkylgrupper, der står for R , R , R , samt de al-25 kylengrupper, der står for R4, kan være ligekædede eller forgrenede. Af forbindelserne med formel I foretrækkes dem, som i R-grupperne indeholder en -NH-gruppering. For- 4 1 trinsvis har R 2 eller 3 carbonatomer og R 1 eller 2 carbonatomer .
2 30 R betyder fortrinsvis methyl eller ethyl.
Fra US-patentskrift nr. 4.089.687 kendes diacylfuraz-anoxider (3,4-bis-acylsubstituerede l,2,5-oxadiazol-2--oxider), som anvendes til fremstilling af polymere poly-oximestere, eller som omsættes til diacyldioximer, som 35 igen anvendes f.eks. som gelatiseringsmiddel for nikkel.
Der er i ovennævnte US-patentskrift ingen omtale af, at
- O
2 150597 de derfra kendte forbindelser skulle have farmakologiske virkninger.
I modsætning hertil udviser forbindelser med formel I farmakologisk aktivitet, idet de er aktive som anti-5 hypertensive midler, f.eks. til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme i det cardiovaskulære system.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at et hydroxamoylchlorid med den almene formel II
10 R - CO - C - Cl (II)
NOH
indføres i et opløsnings- eller dispergeringsmiddel ved -J5 temperaturer på O til 50°C, hvorved der ved HCl-fraspalt-ning og efterfølgende dimerisering dannes en forbindelse med formel I, hvilken forbindelse eventuelt overføres i et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt på kendt måde..
20 ’ Omsætningen udføres i et egnet opløsnings- eller dis- pergeringsmiddel, som f.eks. dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, N-methylpyrrolidon, en alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller diethylether, men fortrinsvis i vand.
Også blandinger af forskellige opløsnings- eller disperge- 25 ringsmidler, især homogene, men også heterogene blandinger med vand, f.eks. vand/methanol eller vand/diethylether, kan anvendes. Omsætningen udføres fortrinsvis ved 10 til 25°C.
Efter indføring af forbindelsen II i opløsnings- eller dispergeringsmidiet forløber omsætningen ofte af sig selv.
30 Den kan dog fremskyndes væsentligt ved tilsætning af en base, som binder det fraspaltede hydrogenchlorid. Som en sådan base kan f.eks. anvendes: sekundære eller tertiære aminer, såsom dimethylamin, tri-methylamin, diethylamin, triethylamin, pyridin, alkalime- 35 talhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, alka-
O
3 1505S7 limetalcarbonater og alkalimetalbicarbonater, såsom potaske, soda og natriumbicarbonat, alkalimetalacetater, såsom natriumacetat. Soda og natriumbicarbonat foretrækkes.
Basen kan også tilsættes opløsningen eller dispersionen 5 af forbindelse II i form af en opløsning (f.eks. en vandig opløsning, som i tilfældet med de lavere, organiske aminer) eller en dispersion. På grund af den indtrædende omsætning er en kontinuerlig eller portionsvis tilsætning af basen og omrøring af reaktionsblandingen hensigtsmæs- 10 sig. Basen tilsættes fortrinsvis i molær mængde (2 mol base pr. 2 mol af forbindelse II), eventuelt med et overskud på indtil 20%. Efter afsluttet omsætning fraskilles den dannede forbindelse med formel I og overføres om ønsket i et syreadditionssalt.
15 De nødvendige hydroxamoylchloridudgangsforbindelser med formel II kan fremstilles ved hjælp af forskellige kendte fremgangsmåder, f.eks. ved. at diketen III først omsættes med en amin IV til et aceteddikesyreamid V (se f.eks. US-PS nr. 2.174.239): 20 CH~ = C - 0
II + HR -^ H,CC0CH9C0R
ch2-c = 0 J 1
III IV V
25
Omsætningen af forbindelserne III og IV udføres i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand, eller en alkohol, normalt ved temperaturer på 10 til 50°C, fortrinsvis ved stuetemperaturer.
30 Aceteddikesyreamidet V oximeres ved hjælp af in situ frembragt salpetersyrling i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, iseddike eller en alkohol, hvorvéd oximen VI opstår: hno2 ,
35 H3CC0CH2C0R -H3CC0-C=N0H
V VI
O
4 150597
Denne omsætning udføres f.eks. ved en pH-værdi på ikke mindre end 4,0 og ved temperaturer fra 10 til 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Salpetersyrlingen frembringes lettest fra natriumni-5 trit og saltsyre.
Oximen VI chloreres nu i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand eller en alkohol, f.eks. ved temperaturer på +10 til 70°C, fortrinsvis ved 30 til 50°C, hvorved hydrox-amoylchloridet II opstår.
10 Hydroxamoylchloridet II kan også fremstilles fra acet- eddikesyreamidet V på den måde, at man ombytter rækkefølgen for oximering og chlorering. Ved chloreringen opstår der så først fra aceteddikesyreamidet V chlorforbindelsen VII: CH^COCHCICOR, som derefter overføres i forbin-15 delse II ved omsætning med salpetersyrling.
Overføringen af aceteddikesyreamider V i forbindelserne med formel II ifølge ovennævnte muligheder er f.eks. beskrevet i tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.963.061. Ved at gå ud fra diketen III og aminen IV kan udgangsmateria-20 lerne med formel II overføres i omhandlede forbindelser med formel I i en enkelt omsætningébeholder, uden at det er nødvendigt at isolere mellemprodukterne. Udbytterne beregnet over alle trin ligger almindeligvis på 20 til 70% af teorien.
25 Hydroxamoylchloridet II kan også fremstilles ved om
sætning af en glyoxylsyreesteroxim VII med en amin IV, hvorved der først opstår en oximforbindelse VIII
HCC09R7 + HR -=—^ HC-C0R
" -NH ”
30 Ν0Η NOH
VII IV VIII
7 R betyder lavere alkyl, især methyl eller ethyl. Forbindelsen VIII overføres derefter ved chlorering i for-35 bindeisen II.
5 150597 o
Forbindelserne med formel I, som opviser en basisk sidekæde, danner salte med .uorganiske eller organiske syrer. Sådanne syrer er f.eks. saltsyre, hydrogenbro-midsyre, phosphorsyre, svovlsyre, oxalsyre, mælkesyre, 5 vinsyre, eddikesyre, salicylsyre, benzoesyre, citronsyre, ascorbinsyre, adipinsyre og naphthalendisulfon-syre. Syreadditionsforbindelserne opnås på kendt måde ved foreninq af komponenterne i et egnet opløsnings- eller dispergeringsmiddel.
10 Forbindelserne med formel I og deres farmakologisk acceptable syreadditionsforbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. Deres virkning på hjertekredsløbssystemet er især udpræget. I lave doseringer sænker de bloktrykket, formindsker den perifere modstand og fø-15 rer over en sænkning af pulmonalarterietrykket ved kun let påvirket hjertefrekvens til en formindskelse af hj ertearbej det.
Forbindelserne med formel I og deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte kan derfor indgives til 20 mennesker som lægemidler, alene eller i blandinger med hinanden eller i form af farmaceutiske præparater, som tillader en enteral eller parenteral anvendelse, og som som aktiv bestanddel indeholder en virksom dosis af mindst én forbindelse med formel I eller et syreaddi-25 tionssalt deraf, udover sædvanlige, farmaceutisk acceptable bære- og tilsætningsstoffer.
Lægemidlerne kan indgives oralt, f.eks. i form af piller, tabletter, laktabletter, drageés, hård- og blød-gelatinekapsler, opløsninger, sirupper, emulsioner el-30 ler suspensioner eller aerosolblandinger. Indgivelsen kan imidlertid også ske rektalt, f.eks. i form af suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injektions-opløsninger, eller perkutant, f.eks. i form af salver eller tinkturer.
35 Forbindelserne med formel I og deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte kan anvendes til menne- 6
O
150597 sker ved bekæmpelsen henholdsvis forebyggelsen af sygdommen i det cardiovaskulære system, f.eks. som anti-hypertensive lægemidler ved de forskellige former for højt blodtryk, ved bekæmpelsen henholdsvis forebyggel-5 sen af Angina pectoris, osv. Doseringerne kan varieres inden for vide grænser og skal i hvert enkelt tilfælde tilpasses de individuelle omstændigheder. Almindeligvis er en dagsdosis på 0,2 til 150 mg, fortrinsvis 1 til 30 mg, passende ved oral indgivelse til et menneske. På 10 grund af de virksomme stoffers gode resorption ligger dagsdosen, også ved andre indgivelsesmåder, i lignende mængdeområder, dvs. almindeligvis også ved 0,2 til 150 mg pr. menneske. Dagsdosen opdeles normalt i flere, f.eks. 2 eller 3, delindgivelser.
15 De farmaceutiske præparater indeholder almindeligvis 0,1 til 50 mg/dosis, fortrinsvis 0,5 til 10 mg/dosis, af de virksomme stoffer med formel I eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Undersøgelserne af den antianginøse og antihyperten-20 sive virkning af forbindelserne med formel I udføres på bastardhunde af begge køn i pentobarbitalnarkose (30 til 40 mg/kg i.v.) eller i urethan-chloralosenarkose (3 ml/kg urethan-chloralose-blanding i.v. = 20 mg/kg chloralose og 250 mg/kg urethan). Kunstigt åndedræt på 25 dyrene sker med en Bird-Mark-7-respirator. Det sluteks-piratoriske CX^-indhold (målt med ultrarødtabsorptions-skiver) andrager mellem 4,5 og 5 volumen%. Under hele forsøget får dyrene med pentobarbitalnarkose en vedvarende intravenøs infusion af pentobarbital (4 mg/kg le-30 gemsvægt i 6 ml vandig opløsning pr. time) for at sikre en konstant narkosedybde. Dyrene med urethan-chloralose--narkose får ingen vedvarende infusion. Infusionen indgives gennem Vena cephalica. Efter at indgivelsen af præparaterne til dyrene er påbegyndt, ventes i ca. 1 ti-35 me, indtil alle hæmodynamiske parametre har indstillet 150597
O
7 sig (steady state). Derefter startes med det egentlige forsøg.
Det systoliske og diastoliske blodtryk måles perifert i Arteria femoralis over en Statham-trykoptegner. Et Mil-5 lar-Tip-katater, der er skubbet ind over Arteria carotis i den venstre ventrikel, giver signalet for LVEDP (ven-streventrikulært slutdiastolisk tryk) og hjertefrekvensen. Med et andet Tip-kateter, der er skubbet ind over Vena jugularis, registreres det gennemsnitlige blodtryk 10 i Arteria pulmonalis. De opnåede resultater er angivet i den efterfølgende tabel.
» 8 150597
O O
ti M „ ΎΧ
O
R Dosis LVEDP PAP BDm HF t/min _mg/kg ΔmmHg Δ mmHg Λ mmHg Δ b/min_ -NHCH0CHCH- 0,05 -2 -3 -70 - 60
** I O
CH3 -NH-cyclohexyl 0,05 -3,5 -3 -65 -5 45' -NHCHCH- 0,05 -2 -3 -75 -10 75
\ J
- CH2CH3 CH3 -NH-C-CH, 0,05 -2 “2 "60 +5 60 » ύ CH3 -NHCH„C0„CH„ 0,05 -5 -3 -65 +10 45
£d dL O
-NHCH2CH3 0,05 -7 -3 -85 _5 60
Piperidino 0,05 - -1 -25 -20 > 120 -NHC4Hg^n) 0,05 -5 -2,5 -70 -10 30 CH CH -2,5 -1 -25 -5 35 -N^ z 0 0,1 CH2CH3 9 150597 R Dosis LVEDP PAP BDm HF t/min _mg/kg ^mmHg ammHg /1 mmHg Δ b/min_ -NHCH2CH0OCH3 0,05 -4 -1,5 _65 +30 40 -NH-CII-CII3 0,05 -2,3 -1,5 -45 -1 75 cii3 -NHCH3 0,05 -7 -4 -55 -15 60 ISDN 0,05 -2,1 -0,7 _ig +0 30 I tabellen betyder LVEDP venstre ventrikulært slutdiastolisk tryk PAP gennemsnitligt pulmonalarterietryk BDm gennemsnitligt periferisk blodtryk HF hjertefrekvens t/min gennemsnitlig virkningsvarighed ISDN isosorbiddinitrat (sammenligningsstof).
Det følgende eksempel tjener til yderligere forklaring af opfindelsen.
lo 150597 o
Eksempel 1 1,2,5-Oxadiazol-2-oxid-3 ,4-bis-(carboxylsyre-methylamid) 12,5 g methylamin opløses i 400 ml vand. 34 g diketen tildryppes langsomt ved stuetemperatur (20°C), idet der 5 indstiller sig en stabil pH-værdi på 7. Derefter opløses 28 g natriumnitrit i den opnåede opløsning. Derefter tilsættes 40 g koncentreret saltsyre således, at opløsningens pH-værdi ikke synker til under 4. Derpå efteromrø-res i 30 minutter, og derefter tilledes 30 g chlor ved 1Q 20-40°C. Efter afkøling af opløsningen afkøles til -10°C, og faststoffet frasuges. Faststoffet opslæmmes i 100 ml vand og blandes ved 20°C forsigtigt og portionsvis med i alt 34 g natriumbicarbonat. Nu har opløsningen en pH--værdi på 7,5-8. Derefter afkøles til 0°C, og det udfæl-15 dede faststof frasuges og omkrystalliseres fra isopropa-nol. Der opnås farveløse krystaller med et smeltepunkt på 164-165°C.
På analog måde kan de i den efterfølgende tabel anførte forbindelser fremstilles ved de nævnte reaktions-20 temperaturer, i de nævnte opløsningsmidler og under anvendelse af de nævnte baser.
Strukturerne af de syntetiserede forbindelser kan bekræftes ved elementaranalyse og ved IR- og NMR-spektre.
1S0597 11 μ 2
CM
^ (ti r*-* $3 S3 co co co co co ffi Ο O co co co OOOOOcocoOO'-' roO Ο (D UUUOUOUUU ooMpU 9
cn Μ Μ Μ M CN U I m m M O U M MW
iti (ti cti tti fti (tiM'HMMOjti cn cti g cti ffl SSSSSSW'-'OU'-'ZMZ M2 in in
Μ K
I CM ™ _ ω u u ffi tji Ο O ® fi mo ^
•H M to 2 W
f! H CMCN M ^ ™ ωο) o ^ owo 2 g ·©. TJ \ CO m Ο \ O >
H-ti OOOOahOMO nO PjOi O
fVH CMCNCNCNUS CN CM CN M ™ S S M<N
0 g M222'-'Q2U2U222 UM
1 U
WO
#H
Ο -H
. omomoooomomoo oo ,¾ O, mmcocNcn cm Π <N m ^ Η H cNco
(0 g m φ M -P
U
® <j\ cocNoor^Hm^>t^cr>r-· cn «3
>rl cm cNonOrHrncrsrHiococo p H
Η Η HHH HHHI H
. IWIIIIIIIIIUIQ) II
Qi [-~.-Hr~Hco'sDco'5i,mior' * -H r^'^r
g CNi-HCNOnOiHCNCrii—llOCOCOt—t (TiH
CO rti Ο Η ϊ—1 i—I i—I H rti H CO O 1 I
tJ ^ t 0 3 ts
I I Η -H
h-> H g H
i H 'd >ι Ό to O
in >ί Η Ό Ό g H g P
CNP ti ί g Η H O g iti Sti i S (ti -Η -P tig'Og.QctiO:* HO S ^ SO) H S ti S 1} H Jj ft
01 S-H Ό (0 >i J>~j i—I g H (ti rti Η H
Ncn Sg'OOHOHXO-P^fti^P ti (ti Η Ό H 3 -Η -rl ti -H >1 ο H d X Η -P R -g m -Η Λ -H >iHH g H g Qj Μ Ό -Q Φ * H 3 ^ £
Oig μ >i o 3h 3 o -p h i 2 h ^ 2 S R* 2 1$ nW ti -ΡΧΙΛΗ OH P 0) P * 0 3 I if m ^ ni m jJ Ob M >i (¾ g (D-pHÆ · -P I H Hi omp g ω ρ -p ρ μ ο i & p o o u Ser P, Q s
IltN HH O d >ί-Ρ I» CM ti 0) >iW Q) gH >1 inti » 'O’OgrQftQJH'-'ii-POHtil I >i O II II
•.-Hr-Ι I I I I I I I i I 1 1 1 1 1 H 1 cnX>i Μωωωωωωωωωκωωω-Ρω &£j
*· O X Ή -Η -Η -Η -Η Η Η Η Η -Η Η Η Ή -HO H S S
HIO £|ΜΜ22222222Μ2262 P2 150597 12 ro co co co co co co co co co OO OOOO co co O O O O co φ ua ouuuoouuuo o ra cam mmmmuummmm u cd cd cd cd cd cd cd cm cm ro (d cd cd cm PQ 3 3 3 33 33 3 £££53 3 in in m m mm
I CM CM CM
03 O O O
tn O O O
d m Cd m in h m o m m d H Cd cm r- cm cm m 03 a) o u m m m m υ uo •S-H in \ O O co O \ "N m
H H oca OOO co co U cooOO W
ft H CM CM CM CM CM m ffl I iX CM CM CM CM
0 g tao mmmuoroummmu 1 u
03O
β
Ο H H
-P · m ft cd g Φ q) o m o o m ο o in oo ιηο o
K-p cm CM H CM CM i—1 CM CM CM CO CM CM CM
Ό •rl
I P
P 0 φ h ο *0 λ ο β ο
00 Ό—, o CO CO CM CM
•H r-f 03 &l p ΙΟ O 00 H — β Td Η Ή . I ·Η>1 I <DI I (D Φ I (D 03 0) 03 ft r» οπά in ·Η co ο Η -P Η Η ·Ρ ·Ρ ·Η
Pj i—1 ·Μ· <D ·Ρ VO rHO 00 ι-H rH *3* Η HH H
U3 rH CM Ό Ό OH OOHOOOO
I I
H -—·
td >i H I 'O
rl 1 1 β Co Η ·Ρ
N I Η Η O Χί Co g I
(d —, I ^ι^Χί-ΡΌβίΟΗ p Hr^itdd β p 03 H 0 l >1 I (1) >iH -P0 O cd g g XI r—β
I XI O, ft>,gX!X!OHropHO
CMP Η O -P HP P O >i led i>H rQ
led ft proflededOX^'OXiP
HO I ftX! 03 U OH OHO -Pcd 01 Or-, >, >iH>i >i g X! >ιβ 0)0 N 03 -HH X X >ί X X Cd P -P H >i >4
ed Η Ό g >1 O O X! O O Ό Η tJ cd 3 gti X X
Η Xi H ed Xi X! XJ +> x! >0 X5 H >1 ·Ρ ϋ ,Q ro H O O Ti
Ti I g H-P -P -P 03-P-P-PgXlgO I HgxlXjH
(d^cd CoO 03 Φ gOgQjro-PedP dCoro-p-Pg X ^ 03 ftg g g 3 gro gi Q) i h i x! i cd <d ro
O oo p or f f XII lr-,H_g P Pr, i II
||>i Ρ'Ψ co Q) CM r, cm Η Ό H cd Ti φ H CM (Mrs
ino303 ft'-' '-'id ,d —Ή — — i>i —' ^ '-'Ch'— wH
- Η Η I I I Η I Η I I >, I ft I X! I -p I I X! I I Co
CM x >1 03 03 03 g 0} g 03 03 X! 030 03-P 03g 03 03-P 03 03 XJ
*. O X Η Η H Cd H cd Η Η -P -P P Η φ H Cd -Η Η φ H H-P
hio mm mimi mmomftmgmi mmgmma)
Claims (2)
1505S7 O PATENTKRAV;
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,4-bis--substituerede 1,2,5-oxadiazol-2-oxider med den almene 5 formel I 0 0 R - C C - H W (I) ir\ 10 ''O7 N0 eller deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte, hvori R står for -NHR1, -NR2R3, -NHR4OR2, -NHR5COR6 eller 15 -NØC, R1 står for alkyl med 1 til 6 carbonatomer eller cyclo- alkyl med 4 til 7 carbonatomer, 2 3 R og R står for alkyl med 1 til 4 carbonatomer, R4 er en alkylengruppe med formlen "cnH2n“# hvor n er 2, 20. eller 4, 5 R er en alkylengruppe med formlen ^vor m er 2 eller 3, R6 står for -OR2, -NHR1, -NR2R3 eller -NH2, X står for "(CH2) -, -(CH2)20-(CH2)2- eller 25 R2 -(cH2)2-N-(CH2)2"f p betyder 4, 5 eller 6, kendetegnet ved, at et hydroxamoylchlorid med den almene formel II 30 R - CO - C - Cl (II) NOH indføres i et opløsnings- eller dispergeringsmiddel ved 35 temperaturer på 0 til 50°C, hvorved der ved HCl-fraspalt-ning og efterfølgende dimerisering dannes en forbindelse med formel I, hvilken forbindelse eventuelt overføres i
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803047730 DE3047730A1 (de) | 1980-12-18 | 1980-12-18 | 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
DE3047730 | 1980-12-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK533881A DK533881A (da) | 1982-06-19 |
DK150597B true DK150597B (da) | 1987-04-06 |
DK150597C DK150597C (da) | 1987-10-26 |
Family
ID=6119497
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK533881A DK150597C (da) | 1980-12-18 | 1981-12-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-bis-substituerede 1,2,5-oxadiazol-2-oxider eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4356178A (da) |
EP (1) | EP0054872B1 (da) |
JP (1) | JPS57123173A (da) |
KR (1) | KR880000543B1 (da) |
AR (1) | AR227697A1 (da) |
AT (1) | ATE10094T1 (da) |
AU (1) | AU542529B2 (da) |
CA (1) | CA1157019A (da) |
CS (1) | CS219863B2 (da) |
DD (1) | DD201897A5 (da) |
DE (2) | DE3047730A1 (da) |
DK (1) | DK150597C (da) |
ES (1) | ES8300101A1 (da) |
FI (1) | FI813666L (da) |
GR (1) | GR81375B (da) |
HK (1) | HK51385A (da) |
HU (1) | HU183751B (da) |
IE (1) | IE52034B1 (da) |
IL (1) | IL64563A (da) |
NO (1) | NO814045L (da) |
NZ (1) | NZ199272A (da) |
PH (1) | PH18051A (da) |
PL (1) | PL128564B1 (da) |
PT (1) | PT74129B (da) |
RO (1) | RO84099B (da) |
SG (1) | SG21285G (da) |
SU (1) | SU1093246A3 (da) |
ZA (1) | ZA818726B (da) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4507485A (en) * | 1984-01-23 | 1985-03-26 | Bristol-Myers Company | 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
DE4217794A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Cassella Ag | Phenylfuroxane |
DE4218582A1 (de) * | 1992-06-05 | 1993-12-09 | Cassella Ag | Pyridyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide |
DE4218979A1 (de) * | 1992-06-10 | 1993-12-16 | Cassella Ag | Pyrimidofuroxane |
DE4220264A1 (de) * | 1992-06-20 | 1993-12-23 | Cassella Ag | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide |
DE4223800A1 (de) * | 1992-07-20 | 1994-01-27 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verwendung von 1.2.5-Oxadiazol-2-oxiden zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
DE4307105A1 (de) * | 1993-03-06 | 1994-09-08 | Cassella Ag | Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate |
US5460669A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-24 | Thiokol Corporation | 3-nitramino-4-nitrofurazan and salts thereof |
DE4401150A1 (de) * | 1994-01-17 | 1995-07-20 | Cassella Ag | Furazancarbonsäurederivate |
AU2006259368A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Hydra Biosciences, Inc. | Modulators of sperm hypermotility and uses thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4089867A (en) * | 1976-11-11 | 1978-05-16 | Texaco Inc. | Preparation of diacylfurazan oxides |
-
1980
- 1980-12-18 DE DE19803047730 patent/DE3047730A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-06 DD DD81233917A patent/DD201897A5/de unknown
- 1981-11-18 FI FI813666A patent/FI813666L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-11-27 NO NO814045A patent/NO814045L/no unknown
- 1981-12-01 DK DK533881A patent/DK150597C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-12 EP EP81110399A patent/EP0054872B1/de not_active Expired
- 1981-12-12 AT AT81110399T patent/ATE10094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-12 DE DE8181110399T patent/DE3167001D1/de not_active Expired
- 1981-12-15 PT PT74129A patent/PT74129B/pt unknown
- 1981-12-15 NZ NZ199272A patent/NZ199272A/en unknown
- 1981-12-15 PL PL1981234257A patent/PL128564B1/pl unknown
- 1981-12-16 AU AU78558/81A patent/AU542529B2/en not_active Ceased
- 1981-12-16 IL IL64563A patent/IL64563A/xx unknown
- 1981-12-16 SU SU3367545A patent/SU1093246A3/ru active
- 1981-12-16 AR AR287828A patent/AR227697A1/es active
- 1981-12-16 GR GR66811A patent/GR81375B/el unknown
- 1981-12-17 RO RO106033A patent/RO84099B/ro unknown
- 1981-12-17 ES ES508086A patent/ES8300101A1/es not_active Expired
- 1981-12-17 CS CS819454A patent/CS219863B2/cs unknown
- 1981-12-17 CA CA000392512A patent/CA1157019A/en not_active Expired
- 1981-12-17 IE IE2976/81A patent/IE52034B1/en unknown
- 1981-12-17 KR KR1019810004968A patent/KR880000543B1/ko active
- 1981-12-17 JP JP56202598A patent/JPS57123173A/ja active Granted
- 1981-12-17 ZA ZA818726A patent/ZA818726B/xx unknown
- 1981-12-18 US US06/332,234 patent/US4356178A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-18 HU HU813861A patent/HU183751B/hu unknown
- 1981-12-18 PH PH26649A patent/PH18051A/en unknown
-
1985
- 1985-03-21 SG SG212/85A patent/SG21285G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK513/85A patent/HK51385A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2158108C (en) | Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist | |
US5849779A (en) | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use | |
AU757290B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
DK150597B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-bis-substituerede 1,2,5-oxadiazol-2-oxider eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
CS244672B2 (en) | Production method of(1-arylcyclobutul)alkylamines | |
PL112442B1 (en) | Process for preparing novel ethers of hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
SU963469A3 (ru) | Способ получени замещенных сиднониминов или их солей | |
US4436743A (en) | 3-[N-(Lower alkyl)-N-(tetrahydro-3-thienyl 5,5-dioxide)]sydnonimines | |
EP1778265B1 (en) | Guanylhydrazone compounds, compositions, methods of making and using | |
JPH093066A (ja) | クロモン誘導体 | |
EP3216791B1 (en) | Polymorphic substance of yonkenafil hydrochloride, preparation method therefor, and composition and use thereof | |
CA1327362C (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process for the preparation thereof, and the use thereof | |
CA2429328A1 (en) | Substituted cyclohexane derivates and the use thereof in medicaments for treating cardiovascular diseases | |
US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
US20010020022A1 (en) | 2{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethylpyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propylmercapto} pyrimidin-4-ol-fumarate | |
RU2152943C1 (ru) | Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6h-1,3,4-тиадиазин-2-аминов и их фармацевтические композиции | |
DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
RU2157210C2 (ru) | Замещенные 6h-1,3,4-тиадиазин-2-амины, их применение в качестве анестезирующих, сердечно-сосудистых и гипометаболических средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
JPH0232069A (ja) | 置換された3‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
US3932640A (en) | Cyclic N-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide | |
US3932647A (en) | Cyclic N-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide | |
RU2157808C2 (ru) | Замещенные 6-r-1,3,4-тиадиазин-2-амины и их фармацевтическая композиция | |
JPH02178275A (ja) | 置換された3‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
US3957797A (en) | Cyclic n-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |