CS219863B2

CS219863B2 - Method of making the 3,4-bis-substituted 1,2,5-oxadiazol-2-oxide

Info

Publication number: CS219863B2
Application number: CS819454A
Authority: CS
Inventors: Karl Schonafinger; Rudi Beyerle; Anton Mogilev; Helmut Bohn; Melitta Just; Piero A Martorana; Rolf-Eberhard Nitz
Original assignee: Cassella Ag
Priority date: 1980-12-18
Filing date: 1981-12-17
Publication date: 1983-03-25
Also published as: IE812976L; DD201897A5; DE3047730A1; NZ199272A; RO84099B; PL234257A1; PH18051A; AR227697A1; JPH0223551B2; HU183751B; DK533881A; FI813666L; NO814045L; ATE10094T1; EP0054872A1; ES8300101A1; CA1157019A; SU1093246A3; DK150597B; US4356178A

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby 3,4-bis-substituovaných l,2,5-oxadiazol-2-oxidů obecného vzorce I

O O

II R-C C-R

N._QzN->0 (I) přičemž

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,

R² a R³ znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ znamená alkylenovou skupinu vzorce v němž

R znamená skupinu vzorce —NHR¹, —NR²R³, —NHR⁴OR², —NHR⁵COR⁶,

213863 —C_nH2n—, přičemž n znamená 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená alkylenovou skupinu vzorce —CmH,2m—> přičemž m znamená číslo 1, 2 nebo 3,

R⁶ znamená skupinu vzorce —OR2, .

—NHRt, —NH2, — NR2R3, přičemž R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy,

X znamená skupinu vzorce —(CHzjp—, — (CHž)2-O-(CH2)2-,

R2 — (CH2)2—N-(CH2)2-, přičemž R2 má shora uvedený význam a p znamená číslo 4, 5 nebo 6, a jejich farmakologicky použitelných adičních solí s kyselinami.

Alkylové zbytky ve významu symbolů R1, R2 a R³, jakož i alkylenové zbytky ve významu symbolu R4 mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, ve kterých je ve zbytcích R obsaženo seskupení —NH—. Výhodně znamená symbol R4 skupinu — (CH2)2— nebo — (CHzjs- a R5 znamená výhodně skupinu —CHa— nebo — (CH2)2. Symbol R2 znamená výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí z hydroxamoylchloridů obecného vzorce II odštěpením chlorovodíku a následující di- . _ merizací podle reakčního schématu: Сг^^вС.* ?

2 R—CO—C—Cl II NOH	báze	C4yC~O
—2HC1	(lil)

organické aminy, jako například dimethylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, pyridin, hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako například uhličitan draselný, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný, octany alkalických kovů, jako například octan sodný. Výhodné jsou uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Tyto báze lze přidávat také ve forimě roztoku (například ve formě vodného roztoku jako v případě nižších organických ' aminů) nebo ve formě disperze k roztoku nebo k disperzi sloučeniny vzorce II. Vzhledem k nastupující reakci je účelné pozvolné přidávání báze, popřípadě přidávání báze po částech, jakož i míchání reakční směsi. Báze se přidává výhodně v molárním množství (na 2 mol sloučeniny vzorce II 2 mol báze), popřípadě s až 20% nadbytkem. Po ukončení reakce se vzniklá sloučenina vzorce I oddělí a popřípadě se převede na adiční sloučeninu s kyselinou.

Hydroxamoylchloridy obecného vzorce II, které jsou potřebné jako výchozí látky se mohou vyrábět různými o sobě známými postupy, například tím, že se nechá reagovat nejprve diketen vzorce III s aminem obecného vzorce IV za vzniku amidu ' acetooctové kyseliny obecného vzorce V (srov. například americký pat. spis 2 174 239):

+ CR (IV) > H.CCOCHCCOR (V) (Π) (I)

Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ve vhodném dispergačním prostředí, jako například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolidonu, v nižším alkoholu, jako methanolu, ethanolu, výhodně však ve vodě. Používat se mohou také směsi různých rozpouštědel nebo dispergačních prostředků, zejména homogenní avšak také heterogenní směsi s vodou, jako například směs vody a methanolu nebo směs vody a diethyletheru. Reakce se provádí obecně při teplotách 0 až + 50 ^QC, výhodně při teplotách 10 až 25 °C.

Po přidání sloučeniny vzorce II do rozpouštědla nebo dispergačního prostředku probíhá tato reakce většinou již samovolně. Reakce se však může značně urychlit přidáním báze, která váže odštěpující se chlorovodík. Jako takovéto báze se mohou používat například: sekundární nebo terciární

Reakce sloučenin vzorců III a IV se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako například ve vodě, nebo v alkoholu, obvykle při teplotách od 10 do 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Amid acetoctové kyseliny obecného vzorce V se oximuje kyselinou dusitou, vyrobenou in šitu, ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě, v ledové kyselině octové nebo v alkoholu, přičemž vzniká oxlm obecného vzorce VI:

............. COR

.........................'I

HNO2 H2CCO—C=NOH H&COOHHIOR>

(V)(VI)

Tato reakce se provádí například při hodnotě pH ne menší než 4,0 a při teplotách 10 až 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Kyselina dusitá se vyrábí nejjednodušším způsobem z dusitanu sodného a kyseliny chlorovodíkové.

Oxim obecného vzorce VI se nyní ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkoholu, například při teplotách od -[-10 do 70 °C, výhodně při teplotách 30 až 50 °C, chloruje, přičemž vzniká hydroxamoylchlorid obecného vzorce II.

Hydroxamoylchlorid obecného vzorce II lze vyrábět z amidu acetoctové kyseliny obecného vzorce V také tím, že se zamění pořadí oximace a chlorace. Při chloraci vzniká pak nejprve z amidu acetoctové kyseliny obecného vzorce V chlorderivát obecného vzorce VII

CHsCOCHCICOR (VII) v němž

R má shora uvedený význam, který se potom reakcí s kyselinou dusitou převede na sloučeninu vzorce II.

Převádění amidů acetoctové kyseliny obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce II podle shora uvedených možností je popsáno například v DAS 1 963 061.

Za použití diketonu vzorce III a aminu obecného vzorce IV mohou se sloučeniny podle vynálezu vyrábět podle shora uvedených stupňů syntézy bez izolace meziproduktů v jediné reakční nádobě. Výtěžky po přepočtení na všechny stupně činí obecně 20 až 70 % teorie.

Hydroxamoylchloridy obecného vzorce II se mohou vyrábět také reakcí oximu esteru glyoxylové kyseliny obecného vzorce VII s aminem obecného vzorce IV, přičemž vzniká nejprve oxi.mderivát obecného vzorce VIII a to podle následující rovnice:

HCCO2R7 + HR ---> HC—COR

NOH -HR7 NOH (VII) (IV) (VIII)

Symbol R7 znamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce VIII se potom chloraci převede na sloučeninu obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají jeden bazický postranní řetězec, tvoří s anorganickými nebo s organickými kyselinami soli. Takovými kyselinami jsou například: chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, šťavelová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, salicy- , lová kyselina, benzoová kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina, adipová kyselina a naftalendisulfonová kyselina.

Adiční soli s kyselinami se získávají známým způsobem, smísením složek ve vhodném rozpouštědle nebo ve vhodném dispergátoru.

Sloučeniny vzorce I a jejich íarmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Zvláště výrazný je jejich účinek na srdeční oběhový systém. Tyto látky snižují v nízké dávce krevní tlak, snižují periferní odpor a vedou přes pokles tlaku v plicní tepně při jen málo ovlivněné srdeční frekvenci ke snížení srdeční práce.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou tudíž používat jako léčiva v humánní medicíně, a to samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které dovolují enterální nebo parenterální aplikaci a které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, vedle obvyklých farmaceuticky použitelných nosných látek a přísad.

Tato léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých želatinových kapslí a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí nebo aerosolových směsí. Aplikace se může však provádět také rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur.

Pro výrobu farmaceutických přípravků . se používají farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné · látky. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se používá například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jejich derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo solí stearové kyseliny atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polopevné a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda, sacharóza, invertní cukr, glukóza, polyoly atd. Jako nosné látky pro výrobu injekčních roztoků se hodí například voda, alkoholy, glycerin, polyoly, rostlinné oleje atd.

Farmaceutické přípravky mohou vedle účinných látek a nosných látek obsahovat ještě přísady, jako například plnidla, látky umožňující rozpad, pojidla, lubrikátory, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzerváční prostředky, sladidla, barviva, chuťové přísady nebo aromatizující přísady, zahušťovadla, zřsďovací prostředky, pufry, dále rozpouštědla nebo pomocná rozpouštědla nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jakož i soli ke změně osmotického tlaku, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Tyto přípravky mohou obsahovat také dvě nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami a ještě další terapeuticky účinné látky.

Takovými , dalšími terapeuticky účinnými látkami jsou například: blokátory /3-receptorů, jako například propanolol, Pindolol, Metoprolol; vasodilatační prostředky, jako například Carbochromy; uklidňující prostředky, jako například deriváty barbiturové kyseliny, 1,4-benzodiazepi.ny a Meprobamat; diuretika, jako například Chlorothiazid; prostředky ionizující srdeční sval, jako například digitalové přípravky; prostředky snižující krevní tlak, jako například Hydralazln, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, alkaloidy z rauwolfie; prostředky, které snižují hladinu mastných kyselin v krvi, jako například Bezafibrat, Fenofibrat; prostředky к profylaxi trombosy, jako například Phenprocoumon.

Sloučeniny vzorce I, jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami a farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinné látky sloučeniny vzorce I nebo jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami, se mohou používat u lidí při potírání, popřípadě za účelem předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému, například jako antihypertensivní léčiva u různých forem vysokého krevního tlaku, při potírání, popřípadě za účelem profylaxe Anginy pectoris atd. Dávka se může měnit v rámci širokých mezí a je nutno ji přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Obecně je při orální aplikaci pro lidské individuum zapotřebí denní dávky od asi 0,2 do 150 mg, výhodně od 1 do 30 mg. Také u dalších aplikačních forem se denní dávka s ohledem na dobrou resorpci účinných látek pohybuje v podobném rozsahu, tj. obecně rovněž pro jednoho člověka představuje 0,2 až 150 mg. Denní dávka se obvykle rozděluje do několika, například do 2 nebo 3 dílčích dávek.

Farmaceutické přípravky obsahují účin né látky vzorce I nebo jejich farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami obecně v množství 0,1 až 50 mg, výhodně 0,5 až 10 mg na 1 dávku.

Pokusy ilustrující antianginosní a antihypertensivní účinek sloučenin vzorce I se provádějí na nečistokrevných psech obojího pohlaví v pentobarbitalové narkóze (30 až 40 mg/kg i. v.) nebo v urethan-chloralosové narkóze (3 ml/kg směsi urethanu a chloralosy i. v. = 20 mg/kg chlarolosy a 250 mg/kg urethanu). Dýchání zvířat se zajišťuje respirátorem Bird-Mark-7. Konečný vydechovaný obsah oxidu uhličitého (měřeno pomocí Urasu) činí mezi 4,5 a 5 objemovými %. Po celou dobu pokusu dostávala zvířata spolu s pentobarbitalovou narkózou trvalou infúzi psntobarbitalu i. v. = = mg/kg/6 ml/h, aby se zajistila konstantní hloubka narkózy. Zvířata s urethan-chloralosovou narkózou nedostávala žádnou trvalou infúzi. Infiúze byla zaváděna do Véna cephalica. Po přípravě pokusného zvířete bylo nutno vyčkat asi 1 hodinu, až se upraví všechny haemodynamické parametry (steady stúate). Potom se začne s vlastním pokusem.

Systolický a diastolický krevní tlak se měří periferně v Arteria femoralis Stathamovým snímačem tlaku. Signál pro LVEDP (tlak v levé komoře na konci diastoly) a srdeční frekvenci byl přenášen Millarovým katetrem zasunutým krční tepnou do levé srdeční komory. Druhým katetrem zasunutým hrdelní žílou byl snímán střední krevní tlak v pulmonální tepně (Arteria pulmonalis). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

—NHCH2CHCH3

СНз —NH-cyklohexyl —NHCHCH3

CH2CH3

СНз —NH—С—СНз

СНз —NHCH2CO2CH3 —NHCH2CH3 piperidino —NHC4H9(n)

dávka mg/kg	LVEDP Δ Pa	PAP Δ Pa	BDm Δ Pa	HF Δ b/min	t/min
0,05	—266,6	—400	—9332,5	—	60
0,05	—466,6	-400	—8665,9	— 5	45
0,05	—266,6	—400	—9999,2	—10	75
0,05	—266,6	—266,6	—7999,3	+ 5	60
0,05	—666,6	—400	—8665,9	+10	45
0,05	—933,2	-400	—11332,4	— 5	60
0,05	—	—133,3	—3333,0	—20	> 120
0,05	—666,6	—333,3	—9332,5	—10	30

dávika LVEDP PAP BDm HF t/min mg/kg Δ Pa Δ Pa Δ Pa Δ b/min

CH2CH3 /

—N	0,1	—333,3	—133,3	—3333,0	— 5	35
\
СН2СН3
—NHCH2CH2OCH3	0,05	—533,2	—200	—8665,9	+30	40
—NH—CH—СНз	0,05	—306,6	—200	—5999,5	— 1	75
СНз
—NHCH3	0,05	—933,3	—533,3	—7332,7	—15	60
ISDN	0,05	—280	— 93,3	—2533,1	± 0	30

Vysvětlivky к tabulce:

LVEDP = tlak v levé komoře na konci diastoly

PAP = střední tlak v ipulmonální tepně BDm = střední periferní krevní tlak HF = srdeční frekvence t/min = střední doba účinnosti

ISDN = isosorbitdinitrát (srovnávací látka)

Následující příklad slouží к bližšímu objasnění vynálezu.

Příklad

Bis-methylamid l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3,4-dikarboxylové kyseliny

12,5 g methylaminu se rozpustí ve 400 ml vody. Při teplotě místnosti (20 °C) se pomalu přikape 34 g diketenu, přičemž se udržuje hodnota pH na konstantní hodnotě 7. V získaném roztoku se potom rozpustí 28 g dusitanu sodného. Potom se přikape kon centrovaná chlorovodíková kyselina (40 g) tak, aby hodnota pH roztoku nepoklesla pod 4. Nyní se reakční směs dále míchá 30 minut a potom se při teplotě 20 až 40 °C zavede 30 g chloru. Po ochlazení se roztok dále ochladí na —10 °C a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se suspenduje ve 100 ml vody a při teplotě 20 °C se opatrně po částech přidá celkem 34 g hydrogenuuhličitanu sodného. Získaný roztok má hodnotu pH 7,5 až 8. Nyní se roztok ochladí na 0 °C a vyloučená pevná látka se odsaje a překrystaluje se z isopropanolu. Bezbarvé krystaly tají při 164 až 165 °C.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit sloučeniny uvedené v následující tabulce a to při uvedených reakčních teplotách, v uvedených rozpouštědlech a za použití uvedených bází.

Struktury syntetizovaných sloučenin se mohou potvrdit elementární analýzou a IC a NMR spektry.

Tabulka

amid 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-3,4-dikarboxylové kyseliny	teplota tání (°C)	reakční teplota ve °C	rozpouštědlo	báze
bis-dimeťhylamid	127 až 129	30	voda	hydrogenuhličitan
bis-diethylamid	olej	35	voda	sodný hydrogenuhličitan
bis-morfolid	127 až 139	30	voda	sodný hydrogenuhličitan
bis-butylamid	91 až 92	25	směs vody a	sodný hydrogenuhličitan
bis-pyrrolldid	106 až 108	30	diethyletheru (CHa)2SO	sodný uhličitan sodný
bis-ethylamid	116 až 117	0	dimethylformamid	hydrogenuhličitan
bis-isopropylamid	128 až 131	20	voda	draselný diisopropylamin
bis-(2-methoxyethyljamid	94 až 95	10	ethanol	octan sodný
bis-piperidid	115 až 116	25	voda	octan draselný
bis-terc.butylamid	166 až 167	50	methanol	trimethylamin
bis-cyklohexylamid	137 až 139	45	směs vody a	hydroxid sodný
bis-isobutylamid	83,5 až 87	10	diethyletheru N-methylpyrrolidon	uhličitan draselný
bis-sek.butylamid	olej	10	N-methylpyrrolidon	hydrogenuhličitan

sodný

amid 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-3,4-dikarboxylové kyseliny	teplota tání (°C)	reakční teplota ve °C	rozpouštědlo	báze
bis- (methoxykarbonylmethyljamid	97 až 99	20	methanol	hydroxid draselný
bis-cyklopentylamid	114 až 146	30	směs vody a	hydrogenuhličitan
bis^propylamid	117 až 118	20	ethanolu voda	sodný hydrogenuhličitan
bis-(4-methylj-	240 (rozklad)	25	ethanol	sodný hydrogenuhličitan
piperazid bis- (3-methoxypro-	dlhydrochlorid 65 až 68	10	voda	sodný hydrogenuhličitan
pyl) amid bis- (4-methoxybu-	olej	20	voda	sodný hydrogenuhličitan
tyljamid bis-hexamethylen-	103 až 106	25	směs vody a	sodný hydrogenuhličitan
imid bis- (2-methoxykarbo-	80 až 82	10	diethyletheru methanol	sodný hydrogenuhličitan
nylethyljamid bis- (2-methoxykarbo-	olej	20	methanol	sodný uhličitan draselný
nylpropyljamld bis- (diethylamino-	olej	25	n-propanol	uhličitan draselný
karbonylmethyl) amid bis- (aminokarbonyl-	141 až 142	20	methanol	hydrogenuhličitan
methyljamid bis- (ethylaminokar-	olej	25	voda	sodný hydrogenuhličitan
bonylmethyl) amid bis- (di-n-buty 1) amid	olej	30	směs vody a	sodný hydrogenuhličitan
bis- (2-ethoxyethyl) -	olej	20	diethyletheru směs vody a	sodný hydrogenuhličitan
amid bis- (2-ethoxykarbo-	olej	20	diethyletheru ethanol	sodný uhličitan draselný

nylethyl)amid

Claims

PREDMET VYNALEZU

1. Způsob výroby 3,4-bis-substituovaných l,2,5-oxadiazol-2-oxldů obecného vzorce I

O O II II R-C C-R

R⁴ znamená alkylenovou skupinu vzorce —C_nH_2n—, přičemž n znamená 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená alkylenovou skupinu vzorce —C_mH_2m—, přičemž m znamená číslo 1, 2 nebo 3,

R⁶ znamená skupinu vzorce —OR², —NHR¹, —NH2, —NR²R³, přičemž R¹, R² a R³ mají shora uvedené významy,

X znamená skupinu vzorce — (СНг)_Р—, — (CH2)2—O-(CH2)2—, (I) v němž

R znamená skupinu vzorce —NHR¹, —NR²R³, — NHR4OR², — NHR⁵COR⁶,

-N λ

R²

I

-(CH2)2—N-(CH2)2—, přičemž R² má shora uvedený význam a p znamená číslo 4, 5 nebo 6, a jejich farimakologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydroxamoylchlorid obecného vzorce II přičemž

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,

R² a R³ znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R—CO—C—Cl

NOH (Π) v němž

R má shora uvedený význam, přidává do rozpouštědla nebo dispergačního prostředku při teplotách od 0 do 50 °C, čímž se za odštěpení chlorovodíku a dimerizace tvoří sloučenina vzorce I, která se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydroxamoylchlorid vzorce II přidává do rozpouštědla nebo do dispergačního prostředku při teplotách od 10 do 25 °C.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se přidává báze, výhodně v >molárním množství.
4. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R obsahuje skupinu —NH—.
5. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R znamená skupinu —NHR⁴OR², kde R⁴ znamená skupinu — (CH2)2— nebo — (СН2)з— a R² má význam uvedený v bodě 1.
6. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R znamená skupinu —NHR⁵COR⁶, v němž R⁵ znamená skupinu —CH2— nebo —(CH2)2— a R⁶ má význam uvedený v bodě 1.
7. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R znamená skupinu —NR²R³ nebo —NHR⁴OR², ve kterých R²znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a R³ a R⁴ mají významy uvedené v bodě 1.
8. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolidonu, nižšího alkoholu, diethyletheru, vody nebo směsi těchto rozpouštědel.
9. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako báze používá sekundárního nebo terciárního aminu, hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu.
10. Způsob podle jednoho nebo několika z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se báze přidává pozvolna nebo po částech.