KR880001429B1 - 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 - Google Patents

치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 Download PDF

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쉐나핀게트 칼
베이에르레 루디
본 헬무트
유스트 멜리타
에이. 마르토라나 피에로
하르트 닛쯔 롤프-에버르
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카젤라 아크티엔게젤샤프트
쿠르크 발제르, 한스-게오르크 우르바하
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
본 발명은 심장혈관계 질환 치료제로서 유용한 하기 일반식(I)의 치환된 3-아미노-시드논-이민 및 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 라디칼
Figure kpo00002
이고, R2는 수소 또는 라디칼-COR4이며, R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, R4는 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 지방족 라디칼을 나타내거나, 탄소수 5 내지 7의 사이클로지방족 라디칼, 탄소수 7 내지, 14의 비사이클로지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 트리사이클로지방족 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시 라디칼, 총 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 라디칼, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴 라디칼을 나타내거나, 할로겐원자 1개 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼 1 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 라디칼 1개 내지 3개 및/또는 니트로그룹 1개 또는 2개로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소수 6 내지 12의 아릴 라디칼을 나타낸다.
지방족 라디칼, 알콕시 라디칼 또는 알콕시카보닐 라디칼인 R4는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 가능한 지방족 라디칼 R4의 예는 특히 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디킬이다. 특히 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 치환되는 지방족 라디칼 R4로서 메톡시메틸 라디칼을 언급할 수 있다. 가능한 사이클로지방족 라디칼 R4는 무엇보다도 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬 라디칼이고, 특히 사이클로펜틸이며, 사이콜로헥실이 바람직하다. 가능한 비사이클로지방족 라디칼 R4는 특히 2, 6, 6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일(=페닐)이다. 가능한 트리사이클로지방족 라디칼 R4는 특히 트리사이클로[3.3.1.13.7]데크-1-일(=아다만틸)이다. 가능한 알콕시 라디칼 R4는 특히 메톡시 및 에톡시 라디칼이다. 가능한 알콕시카보닐 라디칼 R4는 특히 에톡시카보닐 라디칼이다. 언급할 수 있는 아릴 라디칼 R4는 예를 들면 α- 또는 β-나프틸 라디칼이나, 특히 페닐 라디칼이다. 언급할 수 있는 아릴옥시 라디칼 R4는 예를 들면 α- 또는 β-나프톡시 라디칼이나, 특히 페녹시 라디칼이다. 아릴 라디칼 R4는 일치환, 이치환 또는 심치환될 수 있으나, 삼치환될 경우에 많아야 니트로그룹 2개가 존재할 수 있고 그 예는 2-메틸-4, 6-디니트로페닐 및 2-클로로-6-메틸-4-니트로페닐이다. 아릴 라디칼에 대해 가능한 할로겐 치환체의 예는 및 브롬원자이다. 언급될 수 있는 치환된 아릴 라디칼 R4는 특히 메틸-페닐(톨릴), 니트로-페닐 및 클로로-페닐이다.
R3는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. R4는 바람직하게는 메틸 에틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-니트로페닐이다.
일반식(I)의 화합물은, 일반식(II)의 화합물을 폐환시켜 일반식(Ia)의 화합물을 수득하고, R2가 -COR4일 경우에 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 산부가염을 라디칼 -COR4를 도입시키는 아실화제로 아실화시키고, 경우에 따라 수득된 화합물을 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
일반식(II) 화합물의 일반식(Ia) 화합물로의 폐화반응은 물, 탄소수 1 내지 4의 알킬을, 카복실산 알킬 에스테르(예 : 에틸 아세테이트) 또는 상기 용매의 혼합물(예 : 물/에탄올 또는 바람직하게는 에틸 아세테이트/메탄올)과 같은 적절한 유기 또는 무기 용매중에서 폐환제를 첨가하여 통상 0°내지 40℃, 바람직하게는 0°내지 20℃의 온도에서 수행한다. 적절한 폐환제는 수용액중에서 pH 치를 3이하로 조정하는 것으로서, 예를 들어 황산, 질산, 인산 또는 바람직하게는 염산과 같은 무기산 및 또한 트리플루오로 아세트산과 같은 강유기산이다. 상기 폐환반응으로부터 일반식(Ia)의 상응하는 산부가염이 수득된다. 일반식(Ia)의 화합물은 R2가 수소인 본 발명에 따른 화합물이다.
일반식(Ia) 화합물에 라디칼 R2(-COR4)를 도입시키는 아실화반응은 일반식(III)의 적절한 아실화제를 사용하여 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 X는 할로겐(특히 염소),
Figure kpo00005
, 아릴옥시(특히 톨릴옥시), 디니트로페닐옥시 또는 니트로페닐옥시이다.
상기 아실화반응은 물, 또는 디메틸로픔아미드, 디메틸설폭사이드 또는 피리딘과 같은 극성 유기용매, 또는 물/메틸렌클로라이드와 같은 용매혼합물인 적절한 용매중에서나, 과량의 아실화제중에서, 유리하게는 0℃ 내지 용매 또는 아실화제의 비점, 바람직하게는 0 내지 20℃ 의 온도에서 교반하면서 수행한다. 피리딘, 중탄산나트륨 또는 초산나트륨과 같은 산결합제를 아실화반응중에 존재시키는 것이 유리하다.
일반식(I)의 치환된 3-아미노-시드논이민은 무기 또는 유기산과 함께 산부가염을 형성한다. 유기 및 무기산은 이러한 산부가염의 형성에 적절하다. 적절한 산의 예로는 산, 브롬화수소산, 나프탈렌디설폰산(특히 나프탈렌-1, 5-디 설폰산), 인산, 질산, 황산, 옥살산, 락트산, 타타르산, 아세트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말톤산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르부산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산 또는 에디프산이 있다. 약리학적으로 허용되는 산부가염이 바람직하다. 산부가염은 유리하게는 적절한 용매 또는 희석제중에서 성분들을 통상의 방법에 따라 혼합시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ia) 화합물의 합성시에 산부가염이 수득된다. 경우에 따라, 산부가염을 물에 용해시키거나 현탁시키고, 이 용액 또는 현탁액을 예를 들어 수산화 나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 후 유리화합물을 분리시키는 공지 방법에 의해, 산부가염으로부터 일반식(I) 또는 (Ia)의 유리화합물을 수득할 수 있다.
출발물질인 일반식(II)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 물과 같은 적절한 용매중에서 포름알데히드 및 시안화수소산 또는 시안화나트륨과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 일차적으로 형성시킨 후 이를 니트로소화시켜 화합물(II)로 전환시키는 스트렉커(Strecker) 아미노니트릴 합성법에 의해 공지방법으로 제조할 수 있다.
R1-NH2(Ⅳ)
R1-NH-CH2-CN (V )
니트로소화반응은 공지의 방법으로 적절한 용매, 바람직하게는 물중에서 0 내지 10℃ 의 온도에서 수행한다. 상기의 반응에서 아질산은 보통 알칼리금속 아질산염 및 염산으로부터 생성된다. 염산을 사용하여 화합물(V)의 수용액의 pH 치를 1 내지 3으로 조정하는 것이 유리하고, 알칼리금속 아질산염의 수용액을 상기 화합물의 교반 냉각 용액에 적가하는 것이 유리하다.
수득되는 일반식(II) 화합물의 용액은 직접 폐환반응에 사용할 수 있다. 그러나 통상 니트로소화합물(II)를 우선 적절한 유기 용매에 용해시키고 폐환반응을 수행하여 상기 용매중에서 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 용매를 나중에 가하기도 한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 몇몇 경우에 공지되어 있고, 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :
R1-H＋KCNO→R1-CO-NH2
(V) (VI ) (VII)
R1-CO-NH2＋NaCl→R1-NH2
(VII) (VIII) (IV)
이들 반응에서, 화합물(V)를 우선 시안화칼륨(VI)와 공지방법으로 반응시켜 화합물(VII)을 얻고, 이를 차아염소산나트륨을 사용하여 호프만분해반응(Hoffmann degradation reaction)에 따라 산화시켜 화합물(IV)로 전환시킨다. R1에 대한 정의에 따라서, 화합물(V)는 아민이고 화합물(VII)는 우레아이며, 화합물(IV)는 하이드라진이다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 중요한 약리학적 성질을 지닌다.
이들의 심장혈관계에 대한 효과는 특히 현저하다. 유사한 구조를 갖는 시판용화합물인 몰시도면(molsidomin)과 비교할때, 이들은 저용량에서 장시간 효과가 있다. 예를 들어, 이들은 폐동맥압, 좌심실 최종 확장기혈압 뿐만 아니라 혈압을 강하시키므로, 반사성 빈맥을 야기시키지 않으면서 항협심중 효과면에서 심장작용을 회복시켜 준다. 이들은 독일연방공화국 공개 공보 제2,930,736호에 기재된 유사한 구조의 화합물보다 독성이 낮다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 이들 자체로서나 다른 물질과의 혼합물로서, 또는 활성성분으로 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염 유효량을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 함유하는 장내 또는 비경구투여용으로 한 약제학적 제제 형태의 약제로서 인체에 투여할 수 있다.
상기 약제는 환제, 정제, 제피정제, 당의 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 액제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 에에로졸 혼합물의 형태로서 경구투여할 수 있다. 그러나, 좌제형태로 직장투여하거나, 주사용액 형태로 비경구투여하거나, 연고제 또는 팅크제 형태로 경피 투여할 수 있다.
약제학적 생성물을 제조하는데 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용할 수 있다. 환제, 정제, 당의 정제 및 경질 젤라틴 캅셀제는 예를 들어 유당, 옥수수전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염등을 사용하여 제조할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제 및 좌제에 사용되는 부형제의 예로는 지방, 왁스, 반고체 및 액체폴리올, 천연유 또는 경화유 등이 있다. 액제 및 시럽제의 제조에 사용되는 적절한 부형제의 예로는 물, 서당, 전화당, 포도당, 폴리올 등이 있다. 주사액제의 제조에 사용되는 적절한 부형제의 예로는 물, 알콜, 글리세를 폴리올, 식물유 등이 있다.
약제학적 생성물은 활성화합물 및 부형제 이외에 충진제, 중량제, 붕해제, 결합제, 활탁제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 방향제, 방향화제, 점증제, 희석제, 완충물질 등의 첨가제와, 용매 또는 가용화제 또는 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 시약 및 삼투압조절제, 제피제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 둘이상 함유할 수도 있으며, 다른 치료학적 활성물질을 함유할 수도 있다.
이와같은 다른 치료학적으로 활성인 물질의 예로는 프로프라놀올, 핀돌올 및 메토프롤올 등의 β-차단제 ; 카보크로멘 등의 혈관확장제 ; 바르비튜르산 유도체, 1, 4-벤조디아제핀 및 메프로바메이트 등의 진정제 ; 클로로티아지드 등의 이뇨제 ; 디기탈리스 생성물 등의 강심제 ; 하이드랄라진, 디하이드랄라진, 르라조신, 클로디닌 및 라우볼피아(Rauwolfia)알킬로이드 등의 혈압강하제 ; 베자피브레이트, 페노피브레이트 등의 혈중 지방산 농도를 감소시키는 약제 ; 펜프로코우몬 등의 혈전증예방약제 등이 있다.
일반식(I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염 및 이들을 활성화합물로 함유하는 약제학적 생성물은 인체의 고혈압의 여러 형태를 치료하는 고혈압 치료제 또는 협심증 에방치료제와 같은 심장혈관계 질환을 예방치료하는데 사용한다. 용량은 광범위하게 변화하며 각각의 경우에 다라 변화한다. 일반적으로 일일용량은 환자당 약 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 1 내지 20㎎이 경구토여시 적합하다. 본 활성화합물의 우수한 체내 흡수율에 기인하여, 다른 투여형태의 일일용량도 비슷한 범위내에 있으며, 즉 환자당 0.5 내지 100㎎이다. 일일용량은 일반적으로 2 내지 4회로 분복투여 할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항협심중 작용을 나타내기 위해서, 암수양성의 몽그렐종 개를 펜토바르비탈(30 내지 40㎎/kg 정맥주사) 또는 우레탄/클로랄로즈(3㎎/kg의 우레탄/클로랄로즈 혼합물을 정맥주사=20㎎/kg의 클로랄로즈 및 250㎎/kg의 우레탄)로 마취시켜 시험한다. 동물의 호흡은 버드 마크(Bird Mark) 7호흡기로 측정한다. 최종 호흡중의 이산화탄소 함량(적외선 흡수 기록기로 측정)은 4.5 내지 5용적%이다. 실험을 진행시키는 동안 일정한 마취상태를 유지하기 위해서 펜토바르비탈 마취하의 동물에게 펜토바르비탈을 계속적으로 정맥주사한다(6ml중의 4㎎/kg/시간), 우레탄/클로랄로즈로 마취시킨 동물은 계속적으로 주사할 필요가 없다. 상기 정맥주사는 두부정맥을 통하여 수행한다. 실험동물을 만들어 놓은 후 약 1시간이 경과되면 모든 혈액운동지수가 안정된 상태로 수립되며(정상상태), 실제실험은 이때부터 시작한다.
평균 말초 혈압(=BP)을 측정하기 위하여, 스타탐(Statham) 혈압기로계를 통해 대퇴 정맥에서 말초수축기 및 확장기 혈압을 측정한다. 좌심실 최종 확장기 혈압(=LVEDP)과 심박동수(=HR)을 측정하기 위해서 좌심실에 경동맥을 통해서 밀라(Millar) 팁 카테테르를 삽입한다. 폐동맥내의 평균혈압(=PAP)을 측정하기 위해서 경정맥을 통해 두번째 팁 카테테르를 삽입한다.
수득된 결과는 다음 표에 나타낸다.
Figure kpo00006
상기표에서
A=3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-시드논-이민 염산염
B=3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-사이클로헥실카보닐-시드논-이민
C=3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-아세틸-시드논-이민
MOL=몰시도민(참고물질)
ISDN=이소솔비드 디나이트레이트(참고물질)
LVEDP=좌심실 최종 확장기 혈압
PAP=평균 폐동맥혈압
BP=평균 말초혈압
HR=심박동수(
Figure kpo00007
b/분=1분에 뛰는 박동수)
하기의 실시예에서 %는 중량%이다.
[실시예 1]
3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)시드톤이민 염산염
21g의 1-에톡시카보닐-4-아미노피페라진 염산염을 12ml의 물에 용해시킨다. 10ml물중의 4.9g의 시안화나트륨 용액을 0°내지 5℃에서 적가하고, 이어서 8.3ml의 40% 포르말린 용액을 0°내지 5℃에서 적가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 15시간 교반한 후 0°내지 5℃로 냉각시키고, 약 8ml의 농염산을 가하여 pH 1내지 2로 조정한다. 6.9g의 아질산나트륨을 15ml의 물에 용해시켜 이 용액을 0°내지 5℃에서 적가하면 오일층이 분리된다. 이 오일층을 에틸 아세테이트(100ml)와 함께 진탕시켜 추출하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 100ml의 메탄올을 가하고 총 약 70 내지 80g의 염화수소를 5 내지 10℃에서 2 내지 3시간동안 통과시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2시간동안 교반한 후 생성물을 흡인 여과로 분리시키고 이소프로판올로부터 재결정화시키면 표제 화합물이 수득된다.
융점 : 170 내지 171℃, 수득량 : 12.6g(이론치의 45%)
황산, 질산, 인산 또는 트리플루오로아세트산을 염화수소 대신에 사용하고/하거나 0°내지 40℃의 온도에서 폐환반응을 수행하고/하거나 메탄올 대신에 상응하는 량의 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 이소-부탄올 또는 n-부탄올을 사용하여 상기한 바와 유사한 방법으로 폐환반응을 수행한다.
다음 화합물을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하며, 아실화반응에 사용된 용매 및 반응온도는 융점 뒤에 표시하였다.
3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-에톡시카보닐-시드논이민, 융점=170 내지 172℃(물, 20℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-사이클로헥실카보닐-시드논이민, 융점=136 내지 137℃(물, 0℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-벤조일-시드논이민, 융점=159 내지 160℃(물/메틸렌클로라이드, 25℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-(에톡시카보닐카보닐)-시드논이민, 융점=123 내지 124℃(물/메틸렌클로라이드, 0℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-(에톡시카보닐카보닐)-시드논이민, 융점=123 내지 124℃(물/메틸렌클로라이드, 0℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-(클로로벤조일)-시드논이민, 융점=203 내지 207℃(물/메틸렌클로라이드, 20℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-피발로일-시드논이민, 융점=151 내지 152℃(물, 10℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-(1-아다만틸카보닐)-시드논이민, 융점=215 내지 216℃(물/메틸렌클로라이드, 20℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-(3-[-]-피닐카보닐)-시드논이민, 융점=145 내지 146℃(물/메틸렌클로라이드, 20℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-메톡시카보닐-시드논이민, 융점=181 내지 183℃(물, 0℃) ; 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-(4-메틸벤조일)-시드논이민, 융점=165 내지 166℃(물/메틸렌클로라이드, 20℃) 및 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-(4-니트로벤조일)-시드논이민, 융점=210 내지 212℃(물/메틸렌클로라이드, 20℃).
[실시예 2]
3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-아세틸-시드논이민
5.6g의 3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-시드논이민 염 20ml의 아세트산 무수물 및 20ml의 무수 피리딘 혼합물중 실온에서 14시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과로 분리시키고 메틸렌클로라이드로 세정한다. 융점 : 164 내지 165℃,수득량 : 3.5g(이론치의 62%)
다음 화합물을 상기 실시예와 유사한 방법으로 합성한다. 아실화반응에 사용된 아실화제와 반응온도는 융점뒤에 표시하였다 :
3-(4-메톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-아세틸-시드논이민, 융점=188 내지 191℃(아세트산 무수물, 50℃) 및 3-(4-메톡시카보닐피페라진-1-일)-N6-메톡시아세틸-시드논이민, 융점=148 내지 151℃(메톡시아세트산 무수물/피리딘, 40℃).
약제학적 생성물을 다음 실시예에 기술한다.
[실시예 3]
1캅셀당 5mg의 활성화합물을 연질 젤라틴 캅셀제 :
1캅셀당
활성화합물 5mg
코코날 오일로부터 분획된 트리글리 세라이드 혼합물 150mg
캅셀함량 155mg
[실시예 4]
1ml당 1mg의 활성 화합물을 함유하는 주사용 액제 :
ml당
활성화합물 1.0mg
폴리에틸렌글리콜 400 0.3ml
염화나트륨 2.7mg
주사용 물을 가하여 1ml로 한다.
[실시예 5]
5ml당 3mg의 활성화합물을 함유하는 유제 :
유제 100ml당
3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-시드논이민 염산염 0.06g
중성오일 적당량
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 0.6g
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 적당량
순수한 글리세롤 0.2 내지 2.0g
방향물질 적당량
탈이온수 또는 증류수를 가하여 100ml로 한다.
[실시예 6]
1좌제당 4mg의 활성화합물을 함유하는 직장용 제제 :
1 좌제당
3-(4-에톡시카보닐피페라진-1-일)-시드논이민 4mg
좌제기제를 가하여 2g으로 한다.
[실시예 7]
1정제당 2mg의 활성화합물을 함유하는 정제 :
1 정제당
활성화합물 2mg
옥수수전분(백색) 150mg
유 당 60mg
미세 결정성 셀룰로즈 50mg
폴리비닐피롤리돈 20mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
나트륨 카복시메틸-전분 25mg
309mg

Claims (8)

  1. 일반식(II)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 치환된 3-아미노-시드논이민 및 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서 R1은 라디칼
    Figure kpo00009
    이고, R2는 수소 또는 라디칼 -COR4이며 R3는, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, R4는 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 지방족 라디칼을 나타내거나, 탄소수 5 내지 7의 사이클로지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 비사이크롤로지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 트리사이클로지방족 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시 라디칼, 총 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 라디칼, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐원자 1개 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼 1개 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 라디칼 1개 내지 3개 및/또는 니트로그룹 1개 또는 2개로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 탄소수 6내지 12의 아릴 라디칼을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 폐환반응을 용매 또는 분산제중 0 내지 40℃의 온도에서, 수용액의 pH 치를 3이하로 조정하는 폐환제의 보조하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 수득된 일반식(Ia)의 화합물의 산부가염을 일반식(Ia)의 유리화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00010
  4. 제 1 항에 있어서, 수득된 일반식(Ia)의 화합물을 라디칼-COR4를 도입시키는 아실화제로 아실화시켜 일반식(Ib)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00011
  5. 제 1 항에 있어서, 생성된 유리화합물을 그의 상응하는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, R3가 메틸 또는 에틸이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시메틸, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬, 2, 6, 6-트리메틸-비사이클로[3.3.1.13.7]데실, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 에톡시카보닐, 페닐, 메틸페닐, 니트로페닐, 또는 클로로페닐인 일반식(I)의 화합물이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R2가 수소, 또는 그룹-COR4이고 R4는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-니트로페닐임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 생성된 일반식(I)의 화합물이 3-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-일)-시드논-이민 또는 그의 산부가염임을 특징으로 하는 방법.
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