KR880001428B1 - 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 - Google Patents

치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
본 발명은 심장혈관계 질환 치료제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 3-아미노-시드논-아민 및 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 라디칼
Figure kpo00002
이고, R2는 수소 또는 라디칼 -CO-R4이며, R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, R4는 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 치환된 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 지방족 라디칼을 나타내거나, 탄소수 5 내지 7의 사이클로지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 비사이클로 지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 트리사이클로 지방족 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시 라디칼, 총 탄소수 2 내지 7이 알콕시카보닐 라디칼, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴라디칼을 나타내거나, 할로겐원자 1개 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알킬라디칼 1개 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시라디칼 1개 내지 3개 및 /또는 니트로 그룹 1개 또는 2개로 일치환, 이치환 또는 삼치환 되느 ㄴ탄소수 6 내지 12의 아릴라디칼을 나타낸다.
지방족 라디칼, 알콕시라디칼 또는알콕시카보닐 라디칼인 R4는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 가능한 지방족 라디칼 R4의 예는 특히 탄소수 1 내지 4의 알길 라디칼이다. 특히 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 치환되는 지방족 라디칼 R4로서 메톡시 메틸라디칼을 언급할 수 있다. 가능한 사이클로지방족 라디칼 R4는 무엇보다도 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬라디칼이고, 특히 사이콜로펜틸이며, 사이클로헥실이 바람직하다. 가능한 트리사이클로지방족 라디칼R4는 특히 2, 6, 6-트리메틸-비사이클로 [3.1.1]헵탄-23-일(=피닐)이다. 가능한 트리사이클로지방족 라디칼R4는특히 트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-1일(=아다만틸)이다. 가능한 알콕시라디칼 R4는특히 메톡시 및 에톡시 라디칼이다. 가능한 알콕시카보닐라디칼 R4는 특히 에톡시카보닐라디칼이다. 언급할 수 있는 아릴ㄹ파디칼 R4는 예를들면 α- 또는 β-나프틸 라디칼이나, 특히 페닐라디칼이다. 언급할 수 있는 알리옥시라디칼 R4는 일치환,이치환 또는 삼치환 될 수 있으나, 삼치환될 경우에 많아야 니트로그룹 2개가 존재할 수 있고 그 예는 2-메틸-4,6-디니트로페닐 및 2-클로로-6메틸-4-니트로페닐이다. 아릴라디칼에 대해 가능한 할로겐 치환체의 예는 염소 및 브롬 원자이다. 언급될 수 있는 치환된 아릴라디칼 R4는 특히 메틸-페닐(톨릴), 니트로-페닐 및 클로로-페닐이다.
R4는 바람직하게는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-니트로페닐이다. R3은 바람직하게는 에틸, 및 특히 R2가 수소이면서 메틸이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시켜 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하고, R2가 -COR4일 경우에 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 그의 산부가염을 라디칼 - COR4를 도입시키는 아실화제로 아실화시키고, 경우에 따라 수득된 하합물을 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅱ) 화합물의 일반식(Ⅰa ) 화합물로의 폐환반응은 물, 탄소수 1 내지 4의 알칸올, 카복실산 알킬 에스테르(예 : 에틸 아세테이트) 또는 상기 용매의 혼합물(예 :물/메탄올 또는 바람직하게는 에틸 아세테이트/메탄올)과 같은 적절한 유기 또는 무기 용매중에서 폐환제를 첨가하여 통상 0°내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 수행한다. 적절한 폐환제는 수용액중에서 pH치를 3이하로 조정하는 것으로서, 예를 들어 황산, 질산, 이난 또는 바람직하게는 염산과 같은 무기산 및 또는 트리플루오르 아세트산과 같은 강유기산이다. 상기 폐환반응으로부터 일반식(Ⅰa)의 사응하는 산부가염이 수득된다. 일반식(Ⅰa)의 화합물은 R2가 수소인 본 발명에 따른 화합물이다.
일반식(Ⅰa) 화합물에 라디칼 R2(-COR4)를 도입시키는 아실화 반응은 일반식(Ⅲ)의 적절한 아시화제를 사용하여 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 X는 할로겐(특히 염소),
Figure kpo00005
, 아릴옥시(특히 톨릴옥시), 디니트로페닐옥시 또는 니트로페닐옥시이다.
상기 아실화 반응은 물, 또는 데메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 피리딘과 같은 극성 유기용매, 또는 물/메틸렌클로라이드와 같은 용매혼합물인 적절한 용매중에서나, 과량의 아실화제중에서, 유리하게는 0℃내지 용매 또는 아실화제의 비점, 바람직하게는 0 내지 20℃의 온도에서 교반하면서 수행한다. 피리딘, 중탄산나트륨 또는 초산나트륨가 같은 산결합제를 아실화반응중에 존재시키는 것이 유리하다.
일반식(Ⅰ)의 치환된 30아미노-시드논이민은 무기 또는 유기산과 함께 산부가염을 형성한다. 유기 및 무기산은 이러한 산부가염의 형성에 적절하다. 적절한 산의 에로는 염산, 부롬화수소산, 나프탈렌디설폰산(특히 나프탈렌-1.,5-디설폰산), 인산, 질산, 황산, 옥살산, 락트산, 타타르산, 아세트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아ㅡ코르브산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, P-토루엔설폰산, 시트르산 또는 애디프산이 있다. 약리학적으로 허용되는 산부가염이 바람직하다. 산부가염은 유리하게는 적절한 용매 또는 희석제중에서 성분들을 통상의 방법에 따라 혼합시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰa) 화합물의 합성시에 산부가염이 수득된다. 경우에 따라, 산부가염을 물에 용해시키거나 현탁시키고, 이 용액 또는 현탁액을 예를 들어 용해시키거나 현탁시키고, 이 용액 또는 현탄액을 예를들어 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 후 유리화합물을 분리시키는 공지방법에 의해, 산부가염으로 부터 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 유리화합물을 수득할 수 있다.
출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 물과 같은 적절한 용매중에서 포름알데히드 및 시안화수소산 또는 시안화나트륨과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일차적으로 형성시킨 후 이를 니트로소화시시켜 화합물(Ⅱ)로 전환시키는 스트렉커(Strecker)아미노 니트릴 합성법에 의해 공지방법으로 제조할 수 있다.
R1- NH2(Ⅵ)
R1- NH - CH2- CN (Ⅴ)
니트로소화 반응은 공지의 방법으로 적절한 용매, 바람직하게는 물중에서 0 내지 10℃의 온도에서 수행한다. 상기 반응에서 아질산은 보통 알칼리금속 아질산염 및 염산으로부터 생성된다. 염산을 사용하여 화합물(Ⅴ)의 수용액의 pH치를 1 내지 3으로 조정하는 것이 유리하고, 알칼리금속 아질산염의 수용액을 상기 화합물의 교반 냉각 용액에 적가하는 것이 유리하다.
수득디는 일반식(Ⅱ)화합물의 용약은 직접 폐환반응에 사용할 수 있다. 그러나 통상 니트로소 화합물(Ⅱ)를 우선 적절한 유기 용매에 용해시키고 폐환반응을 수행하여 상기 용매중에서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 용매를 나중에 가하기도 한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 몇몇 경우에 공지되어 있고, 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :
R1- H + KCNO → R1- CO - NH2
(Ⅴ) (Ⅵ) ( Ⅶ)
R1- CO - NH2+ NaOCl → R1- NH2
(Ⅶ) (Ⅷ) (Ⅳ)
이들 반응에서, 화합물(Ⅴ)를 우선 시안화칼륨Ⅵ)와 공지방법으로 반응시켜화합물Ⅶ)를 얻고, 이를 차아염소산나트륨 을 사용하여 호프만분해반응(Hoffmann degradation reaction)에 따라 산화시켜 화합물(Ⅳ)로 저노한시킨다. R1에 대한 정의에 따라서, 화합물(Ⅴ)는 아민이고, 화합물(Ⅶ)는 우레아이며, 화합물(Ⅳ)는 하이드라진이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 중요한 약리학적 성질을 지닌다.
이들의 심장혈관계에 대한 효과는 특히 현저하다. 유사한 구조를 갖는 시판용화합물인 몰시도민(molsidomin)과 비교할때, 이들은 저용량에서 장시간 효과가 있다. 예르들어, 이들은 폐동맥압, 좌심실 최종확장기 혈압뿐만 아니라 혈압을 강하시키므로 반사성 빈맥을 야기시키지 않으면서 항협심증 효과면에서 심장작용을 회복시켜 준다. 이들은 독일연방공화국 공개공보 제2,930,836호에 기재된 유사한 구조의 화합물보다 독성이 낮다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 이들 자체로서나 다른 물질과의 환합물로서, 또는 활성성분으로 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염. 유효량을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 함유하느 장내 또는 비경구투여용으로 한 약제학적 제제형태의 약제로서 인체에 투여할 수 있다.
상기 약제는 환제, 정제, 제피정제, 당의 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 약제, 시럽제, 유제, 현탁제, 또는 에어로졸 혼합물의 형태로서 경구투여할 수 있다. 그러나, 좌제형태로 직장투여하거나, 주사용액 형태로 비경구투여하거나, 연고제 또는 팅크제 형태로 경피 투여할 수도있다.
약제학정 생성물을 제조하는데 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용할 수 있다. 환제, 정제, 당의정제 및 경질젤라틴캅셀제는 예를들어 유당, 옥수수전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염등을 사용하여 제조할 수 있다. 연질 젤라틴캅셀제 및 상용되는 부형제의 예로는 지방, 왁스, 반고체 및 액체폴리올, 천연유 또는 경화유 등이 있다. 액제 및 시럽제의 제조에 사용되는 적절한 부형제의 예로는 물, 서당, 전화당, 포도당, 폴리올 등이 있다. 주사액제의 제조에 사용되는 적절한 부형제의 예로는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물유 등이 있다.
약제학적 생성물은 활성화합물 및 부형제 이외에 충진제, 중량제, 봉해제, 결합제, 활탁제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 방향제, 방향화제, 점증제, 희석제, 완충물질등의 첨가제와, 용매 또는 가용화제 또는 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 시약 및 삼투압조절제, 제피제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그이 약리학적으로 허용되는 신부가염을 둘이상 함유할 수도 있으며, 다른 치료학적 활성물질을 함유할 수도 있다.
이와 같은 다른 치료학적으로 활성인 물질의 예로는 프로프라놀을, 핀돌을 및 메토프롤을 등의 β-차단제 ; 카보크로멘 등의 혈관확장제 ; 바르비튜르산 유도체, 1-4-벤조디아제핀 및 메프로바메이트 등의 진정제 ; 클로로티아지드 등의 이뇨제 ; 디기탈리스 생성물 등의 강심제 ; 하이드랄라진, 디하이드랄라진, 프라조신, 클로니딘 및 라우볼피아(Rauwolfia) 알칼로이드 등의 혈압강하제 ; 베자피브레이트, 페노피브레이트 등의 혈중 지방산 농도를 감소시키는 약제 ; 펜프로코우몬 등의 혈전증예방약제 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염 및 이들을 활성화합물로 함유하는 약제학적 생성물은 인체의 고혈압의 여러형태를 치료하는 고혈압 치료제 또는 협심증 예방치료제와 같은 심장혈관계 질환을 예방치료하는데 사용한다. 용량은 광범위하게 변화하며 각각의 경우에 따라 변화한다. 일반적으로 일일용량은 환자당 약 0.5 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 20mg이 경구투여시 적합하다. 본 활성 화합물의 우수한 체내 흡수율에 기인하여, 다른 투여형태의 일일용량도 비슷한 범위내에 있으며, 즉 환자당 0.5 내지 100mg이다. 일일용량은 일반적으로 2 내지 4회로 분복투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 합협심증 작용을 나타내기 위해서, 암수양성의 몽그랠종 개를 펜토바르비탈(30 내지 40mg/kg 정맥주사) 또는 우레탄/클로랄로즈(3mg/kg의 우레탄/클로랄로즈 혼합물을 정맥주사=20mg/kg의 클로랄로지 및 250mg/kg의 우레탄)로 마취시켜 시험한다. 동물의 호흡은 버드 마크(Bird Mark) 7호흡기로 측정한다. 최종 호흡중의 이산화타소 함량(적외선 흡수 기록기로 측정)은 4.5 내지 5용적%이다. 실험을 진행시키는 동안 일정한 마취상태를 유지하기 위해서 펜토바르비탈 마취하의 동물에게펜토바르비탈을계속적으로 정맥주사한다(6ml중의 4mg/kg/시간) 우레탄/클로랄로즈로 마취시킨 동물은 계속적으로 주사할 필요가 없다. 상기 정맥주사느 두부정맥을 통하여 수행한다. 실험동물을 만들어 놓은후 약1시간이경과되면모든혈액운동지수가 안정된 상태로 수립되며(정상상태), 실세실험은 이때부터 시작한다.
평균 말초 혈압(=BP)을 측정하기 위하여 스타탐(Statham) 혈압기록계를 통해 대퇴 정맥에서 말초수축기 및 확장기 혈압을 측정한다. 좌심실 최종확장기 혈압(=LVEDP)과 심박동수(=HP)을 측정하기 위해서 좌심실에서 경동맥을 통해서 밀라(Millar) 팀 카테테르를 삽입한다. 폐동맥내의 평균혈압(=PAP)을 측정하기 위해서 경정맥을 통해 두번째 팁 카테테르를 삽입한다.
수득된 결과는 다음 표에 나타낸다.
Figure kpo00006
상기표에서
A = 3 - ( N - 메틸 - N - (테트라하이드로 - 3 티에닐 S,S - 디옥사이드) - 아미노) - 시드논 - 이민 염삼염
B = 3 - (N - 메틸 - N - (테트라하이드로 - 3 - 티에닐 S,S - 디옥사이드) - 아미노 - N6- ( 4 - 니트로벤조일) - 시드논 - 이민
C = 3 - (N - 메틸 - N - (테트라하이드로 - 3 - 티에닐 S,S - 디옥사이드) - 아미노 - N6- 사이클로로헥실카보닐 - 시드논 - 이민 염산염
MOL - 몰시도민(참고물질)
ISDN = 이소솔비드 디나이트레이트(참고물질)
LVEDP = 좌심실 최종 확장기 혈압
PAP = 평균 폐동맥혈압
BP = 평균 말초혈압
HR = 심박동수(Δb/분 = 1분에 뛰는 박동수)
하기의 실시예에서 %는 중량%이다.
[실시예1]
3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-시드논이민 염산염
20.5g의 1-메틸-1-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-하이드라진 염산염을 120g의 물에 용해시킨다. 10ml의 물중의 4.9g의 시안화나트륨 용액을 0내지 5℃에서 적가하고, 이어서 8.3ml의 40 포르말린 용액을 0 내지 5℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 15시간 교반한 후 0 내지 5℃로 냉각시키고 약 8ml의 농염산을 가하여 pH를 1 내지 2로 조정한다. 6.9g의 아질산나트륨을 15ml의 물에 용해시키고 이 용액을 0 내지 5℃에서 적가하면 오일층이 분리된다. 이 오일층을 에텔 아세테이트 (100ml)와 함께 진탕시켜 추출하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 100ml의 메탄올을 가하고 총 약 70 내지 80g의 염화수소를 2 내지 3시간 동안 5내지 10℃에서 통과시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2시간동안 교반한 후 생성물을 흡인여과로 분리시킨 다음 이소프로판을/물 혼합물로부터 재결정화시키면 표제 화합물이 수득된다.
융점 : 177 내지 179℃, 수득량 : 8.3g(이론치의 35%)
황상, 질산, 인산 또는 트리플루오로아세트산을 염화수소 대신에 사용하고/하거나 0°내지 40℃의 온도에서 폐환반응을 수행하고/하거나 메탄을 대신에 상응하는 량의 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소-프로탄올, n-프로판올, 이소-부탄올 또는 n-부탄올을 사용하여 상기한 바와 유사한 방법으로 폐환반응을 수행한다.
[실시예 2]
3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-에톡시카보닐-시드논이민
5.4g의 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐S,S-디옥사이드)-아미노)시드논이민 염산염 및 4.2g의 중탄산나트륨을 50ml의 물에 용해시키고 이 용약을 50ml 메틸렌 클로라이드 중의 3.25g의 에틸클로로포르메이트 용약과 혼합한다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 다음, 흡인여과로 분리시키고, 메틸렌 크로라이드 층을 농축시키고 잔사는 여과시킨 고체와 함께 모아 30ml의 메탄올로부터 재결정화시킨다.
융점 : 139 내지 142℃, 수득량 : 2.3g(이론치의 38%)
다음 화합물을 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조하며, 아실화 반응에 사용된 용매 및 반응온도는 융점뒤에 표시하였다.
3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-벤조일시드논이민, 융점=152 내지 153℃(물/메틸렌클로라이드, 10℃) ; 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-(4-니트로벤조일)-시드논이민, 융점=221 내지 222℃(분해)(물/메틸렌클로라이드,20℃) ; 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)아미노)-N6-사이클로헥실카보닐-시드논이민 염산염, 융점=150℃(분해)(물, 0℃) ; 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-(4-메틸벤조일)-시드논이민, 융점=146 내지 149℃(물/메틸렌클로라이드 20℃) ; 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-(4-메톡시벤조일)-시드논이민, 융점=140 내지 143℃(디메틸포름아미드, 10℃) ; 3-(N-에틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-(4-클로로벤조일)-시드논이민, 융점=141 내지143℃(물/메틸렌클로라이드, 20℃) ; 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-피발로일-시드논이민, 융점=160 내지 162℃(물, 10℃) ; 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-에톡시카보닐카보닐-시드논이민, 융점=147 내지 150℃(물/메틸렌클로라이드, 0℃)
[실시예 3]
3-(N-에틸-N-(트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-아세틸-시드논이민
5.6g의 3-(N-에틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-시드논이민 염산염을 20ml의 아세트산 무수물 및 20ml의 무수 피리딘혼합물중5℃에서 14시간 동안 교반한다. 침전물을 흡입 여과로 분리시키고 메틸렌 클로라드로 세정한다. 융점:162 내지 164℃
다음 화합물을 상기 실시예와 유사한 방법으로 합성한다. 아실화반응에 사용된 아실화제와 반응온도는 융점뒤에 표시하였다.
3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-메톡시아세틸-시드논이민, 융점=151 내지 153℃(메톡시아세트산 무수물/피리딘 20℃). 약제학적 생성물을 다음 실시예에 기술한다.
[실시예 4]
1캅셀당 5mg의 활성 화합물을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제 :
1캅셀당
3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-
디옥사이드)-아미노)-시드논이민 5mg
코코낱 오일로부터 분획된 트리글리 세라이드 혼합물 150mg
캅셀함량 155mg
[실시예 5]
1ml당 1mg의 활성 화합물을 함유하는 주사용 액제 :
ml 당
3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-
디옥사이드)-아미노)-시드논이민 염산염 1.0mg
폴리에틸렌글리콜 400 0.3ml
염화나트륨 2.7mg
주사용 물을 가하여 1ml로 한다.
[실시예 6]
5ml당 3mg의 활성 화합물을 함유하는 유제 :
유제 100ml당
활성화합물 0.06g
중성오일 적당량
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 0.6g
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 적당량
순수한 글릴세롤 0.2 내지 2.0 g
방향물질 적당량
탈이온수 또는 증류수를 가하여 100ml로 한다.
[실시예 7]
1좌제당 4mg의 활성 화합물을 함유하는 직장용 제제 :
1좌제당
활성 화합물 4mg
좌제기제를 2g으로 한다.
[실시예 8]
1정제당 2mg의 활성 화합물을 함유하는 정제 :
1정제당
3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐 S,S-
디옥사이드)-아미노)-N6-벤조일-
시드논이민 락테이트(미세하게 분쇄됨) 2 mg
옥수수 전분(백색) 150mg
유당 60mg
미세 결정성 셀룰로즈 50mg
폴리비닐파롤리돈 20mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
나트륨 카복실메틸-전분 25mg
309mg

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 치환된 3-아미노-시드논이민 및 그의 약리학적 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R1은 라디칼
    Figure kpo00008
    이고, R2는 수소 또는 라디칼 - COR4이며, R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, R4는 탄소수 1 내지 3의 알콕시로 치환된 수도 있는 탄소수 1내지 4의 지방족 라디칼을 나타내거나, 탄소수 5 내지 7의 사이클로지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 비사이크롤지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 트리사이클로지방족 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시라디칼, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시 라디칼, 총 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 라디칼, 또느,ㄴ 탄소수 6 내지 12의 아릴라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 1개 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼 1개 내지 3개 및/또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 라디칼 1개 내지 3개 및/또는 니트로 그룹 1개 또는 2개로 일치환, 이치환 또는 심치환되는 탄소수 6내지 12의 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 폐환반응을 용매 또는 분산제중 0내지 40℃의 온도에서, 수용액의 pH치를 3이하로 조정하는 폐환제의 보조하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R3가메틸 또는 에틸이고,R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시메틸, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬, 2,6,6-트리메틸-비사이클로 [3.1.1]헵틸, 트리사이클로[3.3.1.13,7]데실, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 에톡시카보닐, 페닐, 메틸페닐, 니트로페닐, 또는 클로로페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐-s,s-디옥사이드)-아미노 그룹임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소, 또는 그룹 -COR4이고 R4는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-니트로페닐임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1또는 2항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물이 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐-S,S-디옥사이드)-아미노)-시드논-이민 또는 그의 산부가염임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물이 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로-3-티에닐-S,S-디옥사이드)-아미노)-N6-니트로벤조일-시드논-이민 또는 그의 산부가염임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1또는 2항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰa)화합물의 산부가염을 일반식(Ⅰa)의 유리화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00009
  9. 제1또는 2항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰa)의 화합물을 라디칼 - COR4를 도입시키는 아실화제로 아실화시켜 일반식(Ⅰb)의 화합물을 생성시키을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00010
  10. 제9항에 있어서, 생성된 유리화합물을 그의 상응하는 산부가염을 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
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