FR2693726A1 - Dérivés cycliques de la sydnonimine, leur procédé de fabrication, leur application comme médicaments et les produits intermédiaires nécessaires à leur préparation. - Google Patents

Abstract

Ces produits sont de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, alcoxycarbonyle ou glycyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement acyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle, aryle aralcoyle, cycloalcoyle ou un hétérocycle azoté en C4 -C5 , dans laquelle soit R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, soit R1 représente un groupement alcoyle, alcoxycarbonylalcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et dans laquelle R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome ou un groupement alcoyle, alcoxyle, aralcoxyle, soit forment ensemble un groupement méthylènedioxyle, sous leurs différentes formes tautomères possibles et stéréoisomères éventuelles ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

Description

La présente invention concerne des dérivés cycliques de la sydnonimine, leur procédé de fabrication, leur application comme médicaments et les produits intermédiaires nécessaires à leur préparation.

On connait par le brevet français n 1 337 787, des dérivés polycycliques contenant un cycle sydnonimine présentant en dehors d'un effet analgésique et antipyrétique, de bonnes propriétés antiinflammatoires ainsi qu'un effet prolongé d'abaissement de la pression sanguine. Toutefois, les maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l'angor d'effort ou de repos, constituant une pathologie fréquente, il est nécessaire de disposer de produits dont les effets indésirables sont limités et dont la posologie est inférieure à celle d'autres produits utilisés dans de tels traitements, ce qui permet d'avoir une marge de manoeuvre plus importante pour assurer un traitement efficace.

La Demanderesse s'est en conséquence donné pour but de fournir de nouveaux dérivés cycliques de la sydnonimine, qui présentent une activité dans le traitement de l'angor d'effort ou de repos, tout en présentant peu d'effets indésirables.

L'invention a pour objet les produits de formule générale (I)

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, alcoxycarbonyle ou glycyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement acyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle, aryle aralcoyle, cycloalcoyle ou un hétérocycle azoté en C4-C5, dans laquelle soit R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, soit R1 représente un groupement alcoyle, alcoxycarbonylalcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et dans laquelle R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome ou un groupement alcoyle, alcoxyle, aralcoxyle, soit forment ensemble un groupement méthylènedioxyle, sous leurs différentes formes tautomères possibles et stéréoisomères éventuelles ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, ou phosphorique, ou les acides organiques tels que les acides acétique, propionique, maléique, benzoïque, succinique, méthanesulfonique, paratoluènesulfonique.

L'expression "acyle" telle qu'elle est utilisée pour la désignation des divers symboles désigne les radicaux de formule générale R'CO- dans laquelle R' représente un groupement alcoyle, aralcoyle, aryle ou cycloalcoyle. Parmi ces groupements acyle on peut citer par exemple, les groupements acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, anisoyle, vératroyle, triméthoxy-3,4,5 benzoyle, cyclohexanecarbonyle, phénylacétyle.

L'expression "alcoxycarbonyle" désigne les radicaux de formule générale R'OCO- dans laquelle R' a la signification donnée précédemment. Parmi ces groupements alcoxycarbonyle, on peut citer, par exemple, les groupements méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, tertiobutoxycarbonyle.

L'expression "alcoyle" désigne les radicaux à chaîne droite ou ramifiée, contenant jusqu'à 8 atomes de carbone. Parmi ces radicaux, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle.

L'expression "aryle" désigne par exemple, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxyle ou par un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes tels que l'azote ou l'oxygène. Parmi ces radicaux aryle, on peut citer les radicaux phényle, (o-, m-, ou p-) méthoxyphényle, (3,4-, 2-6, 2,3-) diméthoxyphényle, (o-, m-, ou p-) tolyle, thiényle, pyridyle.

L'expression "aralcoyle" désigne les groupements de formule générale Ar-CH2 dans laquelle Ar représente un groupement aryle.

Parmi ces radicaux aralcoyle, on peut citer les radicaux benzyle, anisyle, vératryle, triméthoxy3,4,5 benzyle, thényle.

L'expression "aralcoxyle" désigne les groupements de formule générale Ar-CH2 O dans laquelle Ar représente un groupement aryle. Parmi les radicaux aralcoxyle on peut citer le radical benzyloxyle.

L'expression "aralcoxycarbonyle" désigne les groupements de formule générale Ar-CH2-O-CO- dans laquelle Ar a la signification donnée précédemment. Parmi ces radicaux, on peut citer notamment le radical benzyloxycarbonyle.

L'expression "cycloalcoyle" peut désigner par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.

L'expression "alcoxycarbonylalcoyle" désigne les groupements de formule générale R'OCO-CH2- dans laquelle R' a la signification donnée précédemment, tels que les radicaux méthoxycarbonylméthyl, éthoxycarbonylméthyle, butoxycarbonylméthyle.

L'expression "hétérocycle azoté en C4-C5" désigne les radicaux pipéridino, pyrrolidin-l yle ou méthyl-4 pipérazin-l yle.

Les produits de formule générale (I) possèdent dans leur structure, des centres ioniques positifs et négatifs, ils peuvent donc présenter plusieurs formes tautomères. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 ne représentent pas ensemble une double liaison, et dans laquelle R2 et R3 sont différents, possèdent l'atome de carbone en position 6 chiral.

La présente invention couvre la totalité des formes tautomères et stéréoisomères possibles ainsi que les différentes formes cristallines, solvats ou hydrates.

L'invention a plus particulièrement pour objet les produits tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule (I), R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R1 et R2 ne représentent pas une double liaison, sous leurs différentes formes tautomères possibles et stéréoisomères éventuelles, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

Parmi ces derniers produits et sels, l'invention a notamment pour objet les produits cités dans le tableau I dans lequel les abréviations utilisées ont la signification suivante - Me : méthyle iso Pr : isopropyle - Et : éthyle iso Bu : isobutyle - Pr : propyle sec Bu : sec-Butyle - Bu : butyle tert-Bu : tertiobutyle - anisoyle : p-anisoyle Ac : acétyle - Ph : phényle - CH2-Ph : benzyle - CH2 -An : p-anisyle - CH2-Ve : vératryle - Glyc : glycyle - BOC Glyc : N-tertiobutyloxycarbonyle glycyle - Cycl : cyclohexyle.

Tableau I
R4=R5=H

<tb> N <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R3 <SEP> R2
<tb> 1 <SEP> H,Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 2 <SEP> H, <SEP> Cl <SEP> Et <SEP> H <SEP> H
<tb> 3 <SEP> H, <SEP> Cl <SEP> Iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H
<tb> 4 <SEP> H, <SEP> HCl <SEP> Bu <SEP> H
<tb> 5 <SEP> H, <SEP> HCI <SEP> sec <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 6 <SEP> H, <SEP> HCl <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 7 <SEP> H, <SEP> HCl <SEP> CH2-COOMe <SEP> H <SEP> H
<tb> B <SEP> H, <SEP> HCl <SEP> CH2-COOEt <SEP> H <SEP> H
<tb> 9 <SEP> H,HCl <SEP> CH2.Ph <SEP> H <SEP> H
<tb> 10 <SEP> H, <SEP> HCl <SEP> CH2-Am <SEP> H <SEP> H
<tb> 11 <SEP> H, <SEP> Cl <SEP> CHr-Ve <SEP> H <SEP> H
<tb> 12 <SEP> H,HCl <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H
<tb> 13 <SEP> H,HCl <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me
<tb> 14 <SEP> H,HCl <SEP> CH2-Ph <SEP> Ph <SEP> H
<tb> 15 <SEP> COOEt <SEP> Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 16 <SEP> COOEt <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H
<tb> 17 <SEP> COOEt <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 18 <SEP> COOEt <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 19 <SEP> COOEt <SEP> CH2-COOMe <SEP> H <SEP> H
<tb> 20 <SEP> COOEt <SEP> CH2-COOEt <SEP> H <SEP> H
<tb> 21 <SEP> COOEt <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H
<tb> 22 <SEP> COOEt <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H
<tb> 23 <SEP> COOEt <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me
<tb> 24 <SEP> COOEt <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> H
<tb> 25 <SEP> COOEt <SEP> CH2-Ph <SEP> Ph <SEP> H
<tb> 26 <SEP> Ac, <SEP> HCl <SEP> Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 27 <SEP> Ac, <SEP> HCl <SEP> Et <SEP> H <SEP> H
<tb> 28 <SEP> Ac <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 29 <SEP> Ac <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H
<tb> 30 <SEP> Ac,HCl <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H
<tb> 31 <SEP> Ac <SEP> CycL <SEP> H <SEP> H
<tb> 32 <SEP> anisoyk <SEP> Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 33 <SEP> anisoyk <SEP> Et <SEP> H <SEP> H
<tb> 34 <SEP> anisoyk <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H
<tb> 35 <SEP> anisoyle <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 36 <SEP> anisoyle <SEP> sec-Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 37 <SEP> anisoyle <SEP> tert <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 38 <SEP> anisoyle <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H
<tb> 39 <SEP> anisoyk <SEP> CH-Ve <SEP> H <SEP> H
<tb> 40 <SEP> anisoyk <SEP> Cya <SEP> H <SEP> H
<tb> 41 <SEP> anisoyle <SEP> CH2-Am <SEP> H <SEP> H
<tb> 42 <SEP> anisoyle <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H
<tb> 43 <SEP> anisoyle <SEP> Me <SEP> Ph
<tb> 44 <SEP> anisoyle <SEP> CH2-Ph <SEP> Ph <SEP> H
<tb> 45 <SEP> anisoyle <SEP> Bu <SEP> Me <SEP> H
<tb> 46 <SEP> anisoyle <SEP> Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 47 <SEP> BOC <SEP> Glye <SEP> Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 48 <SEP> BOC <SEP> Glye <SEP> Iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H
<tb> 49 <SEP> BOC <SEP> Glye <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 50 <SEP> BOC <SEP> Glye <SEP> tert <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H
<tb> 51 <SEP> BOC <SEP> Glye <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H
<tb> 52 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H
<tb> 53 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> H
<tb>
Les produits mentionnés dans le tableau I sont parfois isolés à l'état de chlorhydrate, dans ce cas, dans la colonne donnant la signification du substituant R il est mentionné HC1 après la nature de R.

Parmi les produits cités dans le tableau I, l'invention a notamment pour objet les produits 4, 17, 35, 45 et 49.

L'invention a également pour objet, un procédé de préparation des produits de formule générale (I), conformément au schéma I de la page 10, et caractérisé en ce que
(1) l'on cyclise un produit de formule générale (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment avec un nitrite de métal alcalin, pour obtenir le produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène (formule (Ia)), puis, si désiré,
(2) on fait réagir le produit de formule (Ia) obtenu en (1) avec un produit de formule générale RY dans laquelle R a la signification donnée précédemment, à l'exception qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupement acyloxyle ou alcoxycarbonyle en C2-C81 pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant, et si désiré,
(3) ledit produit de formule (I) est salifié avec un acide minéral ou organique pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant sous forme salifiée.

Le produit de formule générale (VIII), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, peut être obtenu par un procédé, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 3,4 ou 1,2 dihydro phtalazine choisie dans le groupe qui comprend
- les produits de formule générale (IV) dans laquelle R1, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène,
- les produits de formule générale (VI), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R3 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un hétérocycle azoté en C4-C5, que
R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène et que ni R1 et R2 ne peuvent représenter ensemble une double liaison,
- les produits de formule générale (III), dans laquelle R1 et R2 ne représentent pas une double liaison et dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont la signification donnée ci-dessus, et
- les produits de formule générale (VII), dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment et
R3 représente un hétérocycle azoté en C4-C5,
avec du cyanure de triméthylsilane, en présence du complexe oxyde de diéthyle - trifluorure de bore, et d'un composé choisi parmi le phosgène, le diphosgène ou le triphosgène.

Le produit de formule générale (VII) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et R2,
R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène (produit de formule générale IV du schéma réactionnel) peut être obtenu par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un borohydure de métal alcalin avec le produit de formule (II) correspondant, dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical alcoylsulfate en C1-C4.

Le produit de formule générale (VII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R3 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un hétérocycle azoté en C4-C5, que
R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène et que ni R1 et R2 ne peuvent représenter ensemble une double liaison, (produit de formule générale VI du schéma réactionnel I) peut être obtenu par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale R3MgZ dans laquelle R3 a la signification donnée précédemment, à l'exception d'un atome d'hydrogène, ou d'un hétérocycle azoté en C4-C5, et Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un produit de formule générale (V) correspondant, dans laquelle X' représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.

Le produit de formule générale (VII) dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble une double liaison,
R4 et R5 ont la signification donnée précédemment et R3 représente un hétérocycle azoté en C4-C5 peut être préparé par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir la chloro-l phtalazine correspondante avec l'hétéro- cycle azoté en C4-C5 correspondant, pour obtenir le produit de formule générale (VII) correspondant.

Le produit de formule générale (V), dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène, peut être obtenu par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale X'2 où X' a la signification donnée précédemment, avec un produit de formule générale (III) correspondant.

Le produit de formule générale (III), dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que ni R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène et que ni R1 et R2 ne peuvent représenter ensemble une double liaison, peut être obtenu par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale R2MgZ, dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment, à l'exception d'un atome d'hydrogène et Z a la signification donnée précédemment, avec un produit de formule générale (II) correspondant.

Le produit de formule générale (II) dans laquelle R1, R4, R5 et X ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R1 ne peut présenter un groupement tertiobutyle ou phényle éventuellement substitué, peut être obtenu par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale R1X dans laquelle R1 et X ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R1 ne peut représenter un groupement tertiobutyle ou phényle éventuellement substitué avec la phtalazine correspondante.

Le produit de formule générale (II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment peut être préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale X2 où X a la signification donnée avec un produit de formule générale (IV) correspondant.

Le produit de formule générale (II) dans laquelle R4 et R5 ont la signification donnée, et R1 repré- sente un groupement tertiobutyle, cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué peut être obtenu par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le phtaldialdéhyde correspondant avec une hydrazine substituée de formule générale H2N-NHR1 ou R1 représente un groupement tertiobutyle, cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué, et X a la signification donnée.

Les hydrazines substituées de formule générale
H2N-NHR1 sont connues et ce sont généralement des produits commerciaux. Les phtalazines ainsi que les phtaldialdéhydes de départ peuvent être préparés par des procédés connus
Les procédés de préparation des produits de formules (Ia), (I), (III), (1V), (V), (VI), (VII) et (VIII) sont représentés dans le Schéma I ci-après.

Les expressions "signification donnée" et "signification donnée précédemment" renvoient pour R et R1 à R5, à la définition des produits de formule (I), pour X, à la définition des produits de formule (II), pour Z, à la définition des produits de formule R3MgZ et pour X', à la définition des produits de formule (V).

Schéma I
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante
- la cyclisation du produit de formule générale (VIII) en produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène est effectuée dans de l'acétonitrile en présence d'eau, à une température inférieure ou égale à 50'C, par réaction avec un nitrite de métal alcalin.

- le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, est isolé sous forme de chlorhydrate par action de chlorure d'hydrogène anhydre en solution dans un alcanol C1-C2.

Les produits de formule générale (I) tels que définis, ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués, en particulier, d'une très bonne activité sur le système cardio-vasculaire. Ils abaissent notamment la pression artérielle ainsi que la pression dans l'artère pulmonaire et la pression télédiastolique dans le ventricule gauche ; ainsi, ils contribuent à diminuer le travail cardiaque et exercent une action anti-angoreuse, sans pour autant provoquer une tachycardie réflexe.

Les produits de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique peuvent donc être administrés à l'homme en tant que médicaments, seuls, en mélange entre eux ou sous la forme de compositions pharmaceutiques qui permettent une application entérale ou parentérale et qui contiennent, comme constituant actif, une dose efficace d'au moins un produit de formule (I), ou d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé, avec, en plus, des excipients et additifs inoffensifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie.

Les médicaments peuvent être administrés par la voie orale, par exemple sous la forme de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dures ou molles, de solutions, de sirops, d'émulsions ou de suspensions ou encore de mélanges pour aérosols. Mais ils peuvent également être administrés par la voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par la voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions injectables, ou par la voie percutanée, par exemple sous la forme de pommades ou de teintures.

Les produits de formule (I), leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique et les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme substances actives, des produits de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique peuvent être utilisés, chez l'homme, par exemple pour le traitement curatif ou préventif de maladies du système cardiovasculaire, notamment comme médicament anti-hypertenseur dans les différentes formes de l'hypertension, ou pour le traitement curatif ou préventif de l'angine de poitrine. La posologie est extrêmement variable et elle doit être adaptée dans chaque cas aux situations individuelles. Chez l'homme, on prescrira généralement, pour la voie orale, une dose journalière, par individu, comprise entre environ 0,5 et 100 mg, de préférence entre 1 et 20 mg.Même dans d'autres modes dadmi- nistration, la dose journalière, du fait de la bonne résorption des substances actives, se situe dans des intervalles analogues, c'est-à-dire généralement, là encore, dans un intervalle allant de 0,5 à 100 mg par individu chez l'homme. La dose journalière sera normalement répartie en plusieurs prises, par exemple en deux, en trois ou en quatre prises.

Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut utiliser des excipients minéraux ou orga niques qui sont inertes du point de vue pharmaceutique.

Pour la fabrication de pilules, de comprimés, de dragées et de capsules de gélatine dures, on se servira par exemple du lactose, de l'amidon de mais (ou de ses dérivés), du talc, de l'acide stéarique ou de ses sels. Les excipients pour les capsules de gélatine dures et pour les suppositoires sont notamment des graisses, des cires, des polyols semi-solides ou liquides, ou des huiles naturelles ou durcies. Comme excipients pour la préparation de solutions et de sirops on citera par exemple l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et des polyols.

Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions injectables sont par exemple l'eau, des alcools, le glycérol, des polyols ou des huiles végétales.

En plus des substances actives et des excipients, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs, tels que des charges, des diluants, des agents facilitant la désagrégation, des liants, des lubrifiants, des mouillants, des stabilisants, des émulsionnants, des conservateurs, des édulcorants, des colorants, des saporifiques, des aromatisants, des épaississants, des fluidifiants, des tampons, également des solvants ou des adjuvants de dissolution ou des produits permettant d'obtenir un effet "retard" (étalement de l'action dans le temps) ainsi que des sels destinés à modifier la pression osmotique, des revêtements ou des anti-oxydants.Elles peuvent également contenir deux ou plus de deux produits de formule (I), libres ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, ainsi que d'autres substances douées d'une activité thérapeutique.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1 :
On introduit lentement sous agitation, en atmosphère inerte et en maintenant la température à 4 C, 0,27 mole de cyanure de triméthylsilane dans une solution de 0,17 mole de méthyl-2 dihydro-1,2 phtalazine, préparée selon R.F. SMITH et al, J. Org. Chem., 1962, 27, 879-882, dans 545 g de dichlorométhane contenant 1 g du complexe oxyde de diéthyle-trifluorure de bore à 48 %, en poids de trifluorure de bore. Puis, dans cette solution sous agitation, on introduit lentement 0,17 mole de chloroformiate de trichlorométhyle (diphosgène), en solution dans 40 g de dichlorométhane. I1 se produit une réaction exothermique et la température du milieu réactionnel monte de 4 à 20'C. La solution est ensuite abandonnée une nuit à la température ambiante, puis elle est lavée avec 300 g d'eau. La phase aqueuse est ensuite lavée avec 100 g de dichlorométhane, puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et enfin concentrées à sec. On obtient ainsi un résidu cristallisé, qui est recristallisé dans de l'oxyde de diéthyle.

On isole ainsi 0,11 mole de cyano-l chloroformyl-2 méthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 phtalazine sous forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 180+1 C.

EXEMPLE 2 :
Dans une suspension agitée, constituée par 0,1 mole de cyano-l chloroformyl-2 méthyl-3 tétrahydro1,2,3,4 phtalazine (exemple 1), dans 5 moles d'acétonitrile, on introduit en atmosphère inerte, à la température ambiante 0,15 mole de nitrite de sodium dissous dans 0,5 mole d'eau. L'introduction terminée, la suspension agitée est chauffée à 45 C jusqu'à l'obtention d'une solution. La solution obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis elle est concentrée à sec sous vide. Le résidu partiellement cristallisé, est dissous à la température ambiante dans du méthanol puis, la solution est traitée avec une solution de chlorure d'hydrogène dans du méthanol. Le chlorhydrate du produit cherché cristallise spontanément.On l'isole par filtration, puis on le sèche à poids constant sous vide à 60'C.

On obtient ainsi 27 mmoles de chlorhydrate d'amino-l dihydro-5,6 méthyl-5 [1,2,3-oxadiazolo] [4,3-a] phtalazin-4ium, hydroxyde, sel interne, désigné 1, présentant un point de fusion de 240 C après recristallisation dans l'éthanol.

Microanalyse : C% H% C1% Nt O%
C10H11C1N4O calculés 50,32 4,65 14,85 23,47 6,70
PM = 238,68 trouvés 49,9 4,6 14,4 23,3
Analvse chvsizue : RMN 13C à 25 MHz (DMSO) bppm/TMS 40,0 (N-CH3), 55,3 (CH2-Ph), 104,1, 118,8 et 127,0 (atomes de carbone quaternaires), 122,6 - 126,1 - 128,6 et 129,6 (4 CH aromatiques), 162,6 (C=NH).

EXEMPLE 3 :
Dans une solution d'une mole de phtalazine dans 5,8 1 de dichlorométhane, refroidie à -20'C, on introduit sous agitation et en atmosphère inerte, 1,5 mole de cyanure de triméthylsilane et 1 g du complexe oxyde de diéthyle-trifluorure de bore à 48 %, en poids de trifluorure de bore. On abandonne ensuite la solution réactionnelle 5 minutes sous agitation à -20'C, puis on introduit lentement de manière à ce que la température ne dépasse pas -10-C, 0,75 mole de bis (trichlorométhyl)carbonate, désigné triphosgène, dissous dans 850 g de dichlorométhane. On abandonne ensuite le milieu réactionnel 7 heures à la température ambiante, puis on le concentre à sec sous vide.Le résidu cristallisé obtenu est lavé avec de l'oxyde de diéthyle, puis il est séché à poids constant à 60'C sous vide. On obtient ainsi 0,91 mole de cyano-l chloroformyl-2 dihydro-1,2 phtalazine cristallisée pure présentant un point de fusion de 150-C.

Microanalyse : C% H% C1% N% CloH6ClN3O calculés 54,69 2,75 16,14 19,13 7,28
PM = 219,63 trouvés 54,7 2,7 - 19,4
EXEMPLE 4
On chauffe une heure à l'ébullition 150 mmoles de phtaldialdéhyde et 150 mmoles de chlorhydrate de tert butylhydrazine dans 300 g d'eau, puis dans la solution obtenue, refroidie à 5 C, on introduit lentement sous agitation, en maintenant la température à 5 C par un bain de glace extérieur, 450 mmoles de borohydrure de sodium.

L'introduction terminée, on abandonne le milieu réactionnel 20 minutes à la température ambiante puis la tert-butyl-2 dihydro-1,2 phtalazine cherchée est extraite de cette solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On isole ainsi, après élimination du solvant d'extraction, 141 mmoles de produit cherché sous forme d'une huile orangée s'oxydant très rapidement à l'air (RMN, 1H, CDC13, Appm/TMS:1,23 (s,9H), 3,96 (s,2H), 7,48 (s,lH), 7,16-7,28 (m,4H)). Cette huile est dissoute dans 900 g de dichlorométhane contenant 213 mmoles de cyanure de triméthylsilane et 0,5 g du complexe oxyde de diéthyletrifluorure de bore à 48 % de trifluorure de bore, puis elle est traitée à -10-C avec 106 mmoles de carbonate de ditrichlorométhyle (triphosgène) dissous dans 175 g de dichlorométhane, introduits goutte à goutte.L'introduction terminée, la solution réactionnelle est abandonnée 48 heures à la température ambiante, puis elle est concentrée à sec sous vide. Le résidu huileux est purifié ensuite par chromatographie sur silice avec une élut ion au dichlorométhane. On isole ainsi dans les fractions de tête, 14,1 mmoles de cyano-l chloroformyl-2 ter-butyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 phtalazine cristallisée, présentant un point de fusion de 105-C après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, RMN, 1H, CDCl3, bppm/TMS: 1,19 (s, 9H), 4,20 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,17-7,44 (m, 4H).

EXEMPLE 5:
En opérant comme dans l'exemple 2, au départ de 14 mmoles de cyano-l chloroformyl-2 tert-butyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 phtalazine préparée à l'exemple 4, on obtient 3,22 mmoles de chlorhydrate d'amino-l dihydro-5,6 tert-butyl-5 [1,2,3-oxadiazolo] [4,3-a] phtalazin-4 ium, hydroxyde, sel interne (I avec R=R2=R3=R4=R5=H, R1= tertbutyle), cristallisé, présentant un point de fusion de 240-C après recristallisation dans de l'éthanol, RMN,1H,
DMSO, bppm/TMS: 1,19 (s, 9H), 4,84 (s,2H), 7,48-7,63 (m,3H), 8,06-8,10 (m,lH), 10,3(s,2H).

Microanalyse : C% H% C1 N% C13H17ClN40 calculés 55,62 6,10 12,63 19,96 5,70
PM = 280,76 trouvés 55,3 6,1 12,5 19,6
EXEMPLE 6
Dans une suspension agitée de 18,22 g de magnésium en tournures dans 1400 g d'oxyde de diéthyle anhydre, on introduit lentement 0,16 mole d'iodure de méthyle, puis lorsque la réaction est amorcée, on introduit lentement 0,64 mole d'iodure de méthyle en maintenant le milieu réactionnel à l'ébullition douce. Lorsque la réaction est complète, on introduit lentement dans le milieu réactionnel 0,75 mole d'iodure de méthyl-2 phtalazinium préparé selon, S. GABRIEL et al, Ber., 1895, 28, 18301836. L'introduction terminée, on abandonne le milieu réactionnel 1 heure sous agitation à l'ébullition, puis après refroidissement à la température ambiante, il est filtré, puis le filtrat est traité, sous refroidissement extérieur et avec précaution, avec 0,8 mole d'acide acétique puis 150 g d'eau. La solution biphasique obtenue est ensuite décantée, puis la phase organique est lavée successivement à l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et enfin à l'eau. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec. Le résidu cristallisé obtenu (120 g) est utilisé sous cette forme pour le stade suivant (RMN, 1H, DMSO, Appm/TMS: 1,07 (d,3H,J = 6,5 Hz), 3,00(s,3H), 4,30(q, 1H, J= 6,5 Hz), 7,07-7,33 (m,4H), 7,39(s,lH).

EXEMPLE 7
Dans une solution de 20 mmoles de dihydro-1,2 diméthyl-1,2 phtalazine préparée à l'exemple 6 dans 25 g de dichlorométhane, on introduit sous agitation 20 mmoles d'iode dissoutes dans 25 g de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné 1 heure à la température ambiante, puis il est concentré à sec sous vide. Le résidu cristallisé obtenu est ensuite recristallisé dans du propanol-2. On obtient ainsi 15,6 mmoles d'iodhydrate d'iodure de diméthyl-1,2 phtalazinium présentant un point de fusion de 148 C. (RMN,1H, DMSO bppm/TMS : 3,29 (s,3H), 4,55 (s,3H), 8,33-8,57 et 8,88-8,92 (m,4H), 9,89 (s,lH).

Microanalvse :
C% H% I% N% C1OH12I2N2 calculés 29,01 2,92 61,30 6,77
PM = 414,03 trouvés 28,6 2,5 - 6,5
EXEMPLE 8
On prépare selon l'exemple 6, une solution d'iodure de méthyle magnésium dans l'oxyde de diéthyle à partir de 0,4 mole de magnésium, 0,4 mole d'iodure de méthyle et 700 g d'oxyde de diéthyle, puis on introduit lentement sous agitation, à la température ambiante et en atmosphère inerte, 0,26 mole d'iodhydrate d'iodure de diméthyl-1,2 phtalazinium cristallisé, préparé à l'exemple 7. L'introduction terminée, on maintient le milieu réactionnel deux heures au reflux puis on le traite successivement avec 16 g de méthanol et 500 g d'eau. On décante, puis la phase organique est concentrée à sec sous vide.

L'huile résiduelle est ensuite chromatographiée sur si lice, avec élution au dichlorométhane. On obtient ainsi après évaporation à sec sous vide des fractions de tête, 200 mmoles de triméthyl-1,1,2 dihydrophtalazine-1,2 cristallisée, RMN,1H, DMSO, Appm/TMS : 1,34 (s,6H), 3,01(s,3H), 7,40 (s,lH), 7,11-7,34 (m,4H).

Microanalyse:
C% H% N%
C11H14N2 calculés 75, 82 8,09 16,08
PM = 174,25 trouvés 75,4 8,0 16,3
EXEMPLE 9
On introduit lentement, sous agitation, en atmosphère inerte et en maintenant la température à 0'C, 60 ml d'une solution 3 M de bromure de phénylmagnésium dans l'oxyde de diéthyle, préparé extemporanément, soit 180 mmoles, dans un mélange de 180 mmoles de bromure de benzyl-2 phtalazinium préparé selon S. GABRIEL et al,
Ber., 1895, 28, 1830, dans 425 g d'oxyde de diéthyle.

L'introduction terminée, on chauffe le milieu réactionnel deux heures à l'ébullition, puis après refroidissement à la température ambiante, on le traite successivement avec 200 g d'eau et 100 g d'acide chlorhydrique 1M. On décante, la phase aqueuse est lavée avec de l'oxyde de diéthyle, puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et enfin, concentrées à sec sous vide. L'huile résiduelle est ensuite chromatographiée sur silice avec élution au dichlorométhane.On obtient ainsi par concentration à sec des fractions de tête et recristallisation dans de l'hexane 133 mmoles de benzyl-2 phényl-l dihydrophtalazine-1,2 cristallisé, présentant un point de fusion de 96vu, RMN,1H, DMSO, bppm/TMS :4,34 (m, J=14,4 Hz, 2H), 5,44 (s,lH,), 6,92-6,96 et 7,2-7,36 (m,14H), 7,39 (s,lH).

Microanalyse:
C% H% N%
C11H18N2 calculés 84,53 6,08 9,39
PM = 298,37 trouvés 84,5 6,0 9,4
EXEMPLE 10
Dans une solution agitée, refroidie à -5'C, contenant 14,3 mmoles de BOC-glycine dans 60 g de tétrachlorure de carbone, on introduit lentement 14,4 mmoles de triéthylamine puis 12,3 mmoles de chlorure de pivaloyle. La suspension obtenue est ensuite abandonnée 16 heures à -5'C. On mélange 40 g de tétrachlorure de carbone, 35 g de dichlorométhane et 50 g de glace pilée, puis dans ce mélange on introduit 10 mmoles de produit 6 (I avec R=R2=R3=R4=R5=H, R1=tert-butyle, HC1), 30 g d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 1M et enfin, 1,47 mmoles d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium.Dans ce milieu réactionnel agité, maintenu à 0 C, on introduit ensuite goutte à goutte, l'anhydride mixte préparé précédemment, puis on l'abandonne 3 heures à 0 C, et enfin on le décante. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et enfin concentrée à sec sous vide.Le résidu cristallisé est repris avec de l'oxyde de diéthyle, filtré, puis séché à poids constant à 60'C. On obtient ainsi 6 mmoles de produit 50 (I avec R=BOC-glycine, R1=tert-butyle, R2=R3=R4=R5=H) cristallisé présentant un point de fusion de 129-C. RMN, 1H, DMSO, Sppm/TMS: 1,14 (s,9H), 1,39 (s,9H), 3,73 (d,2H, J=6,1 Hz), 4,81 (s,2H), 6,93 (t,lH, J=6,1 Hz) 7,42-7,51 (m,3H), 7,97-8,01 (m,lH).

Microanalvse C% H% N% O%
C20H27N504 calculés 59,84 6,78 17,44 15,94
PM = 401,47 trouvés 59,8 6,7 17,5
EXEMPLE 11 :
On introduit sous agitation, en maintenant la température à 0 C, 33,6 mmoles de chloroformiate d'éthyle dans 11,3 mmoles du produit 8 (I avec R=R2=R3=R4=R5=H,
R1= CH2-COOEt, HC1) dissous dans 15 g de pyridine. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné 4 heures à 0 C, avant d'être concentré à sec. L'huile résiduelle est dissoute dans 60 g de dichlorométhane, puis cette solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique 1M, séchée ensuite sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et enfin concentrée à sec sous vide. Le résidu cristallisé obtenu est ensuite recristallisé dans de l'éthanol.On obtient ainsi 5,3 mmoles du produit 20 (I avec R=COOEt R1=CH2-CO
OEt, R2=R3=R4=R5=H) cristallisé, présentant un point de fusion de 114'C. RMN, 1H, DMSO, 8ppm/TMS : 1,21 (t,6H,
J=7,0 Hz), 4,04 (q,2H, J=7,0 Hz), 4,19 (q,2H, J=7,0 Hz) 4,68 (s,2H), 4,91 (s,2H), 7,35-7,50 (m,3H), 7,85-7,95 (m,lH).

Microanalyse :
O% C16H18N405 calculés 55,49 5,24 16,18 23,10
PM = 346,35 trouvés 55,1 5,1 16,1
EXEMPLE 12
On introduit sous agitation à la température ambiante, 28,7 mmoles de chlorure de p-anisoyle dans 14,2 mmoles de produit 4 (I avec R=R2=R3=R4=R5=H, R1=Bu, HC1) dissous dans 30 g de pyridine. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné 16 heures à la température ambiante puis le précipité formé est filtré et recristallisé de suite dans de l'éthanol. On obtient ainsi 11 mmoles de produit 35 (I avec R=anisoyle, R1=Bu, R2=R3=R4=R5=H) cristallisé présentant un point de fusion de 174-C.

DMSO, #ppm/TMS: 0,93 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,30-1,50 (m,2H), 1,65-1,81 (m,2H), 3,60 (t,2H, J=7,2 Hz), 3,82 (s,3H), 4,75 (s,2H), 7,02 (d,2H, J=8,8 Hz), 7,40-7,60 (m,3H), 8,13 (d,lH, J=7,5 Hz), 8,15 (d,2H, J=8,8 Hz).

Microanalyse :
C% H% N% O%
C21H22N403 calculés 66,65 5,86 14,80 12,68
PM = 378,43 trouvés 66,6 5,9 14,6
EXEMPLES 13-22
Les produits de formule générale (Il), mentionnés dans le tableau II, ont été préparés à partir de la phtalazine et du dérivés R1X correspondant où R1 et
X ont la signification donnée précédemment, selon les méthodes décrites par S. GABRIEL et al, Ber., 1986, 28, 1830-1835 et R.F. SMITH et al, J.Org. Chem. 1962, 27, 879-882.

Tableau II

<tb> <SEP> N <SEP> R1 <SEP> X <SEP> Rdt <SEP> (%) <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 200 <SEP> Me <SEP> I <SEP> 93 <SEP> 260
<tb> 201 <SEP> Et <SEP> I <SEP> 87 <SEP> 225
<tb> 202 <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> I <SEP> 69 <SEP> 163
<tb> 203 <SEP> Bu <SEP> Br <SEP> 97 <SEP> H*
<tb> 205 <SEP> CH2-Ph <SEP> Br <SEP> 80 <SEP> 196
<tb> 206 <SEP> CH2-Am <SEP> Cl <SEP> 94 <SEP> 121
<tb> 207 <SEP> CH2-Ve <SEP> Br <SEP> 71 <SEP> 177
<tb> 208 <SEP> CH2-COOEt <SEP> Br <SEP> 94 <SEP> 146
<tb> 209 <SEP> Cycl <SEP> Cl <SEP> nonisolé
<tb> 210 <SEP> sec-Bu <SEP> I <SEP> 84 <SEP> 149
<tb>
*produit qui n'a pu être isolé à I'état cristallisé.

Note : le produit 209 a été obtenu par condensation du chlorhydrate de la cyclohexylhydrazine sur le phtadialdéhyde selon la méthode décrite dans l'exemple 4.

EXEMPLES 23-34
Les produits de formule générale (VII), mentionnés dans le tableau III, ont été préparés selon la méthode indiquée dans la colonne M, à partir des produits cités dans la colonne PD. Si la lettre H est placée dans la colonne F, le produit obtenu n'a pu être cristallisé.
Tableau III

<tb> <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> M <SEP> PD <SEP> Rdt <SEP> (%) <SEP> F( C)
<tb> 300 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 200 <SEP> 90 <SEP> H
<tb> 301 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 201 <SEP> 90 <SEP> H
<tb> 302 <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 202 <SEP> 99 <SEP> H
<tb> 303 <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 203 <SEP> 90 <SEP> H
<tb> 310 <SEP> sec <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 210 <SEP> 99 <SEP> H
<tb> 304 <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> Ex <SEP> 4 <SEP> 94 <SEP> H
<tb> 305 <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 205 <SEP> 88 <SEP> H
<tb> 306 <SEP> CH2-Am <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 206 <SEP> 85 <SEP> < 50
<tb> 307 <SEP> CH2-Ve <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 287 <SEP> 99 <SEP> H
<tb> 308 <SEP> CH2-COOEt <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 208 <SEP> 98 <SEP> 66
<tb> <SEP> 309 <SEP> Cycl <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 209 <SEP> 34 <SEP> 55
<tb> <SEP> 311 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Ex <SEP> 6 <SEP> 74 <SEP> H
<tb> <SEP> 313 <SEP> Bu <SEP> H <SEP> Me <SEP> (a) <SEP> 203 <SEP> 70 <SEP> H
<tb> <SEP> 315 <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Ex <SEP> 9 <SEP> 74 <SEP> 96
<tb> <SEP> 316 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Ph <SEP> (b) <SEP> 200 <SEP> 99 <SEP> H
<tb> <SEP> 311 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ex <SEP> 8 <SEP> 77 <SEP> H
<tb>
Notes
(a) - le produit 313 a été obtenu par action de l'iodure de méthyl magnésium sur le produit 203 comme décrit dans l'exemple 6.

(b) - le produit 316 a été obtenu par action du bromure de phénylmagnésium sur le produit 200 comme décrit dans l'exemple 6.

(c) - la méthode A est celle décrite par R.F.

SMITH et al, J. Org. Chem., 1962, 27, 879-882, pour effectuer la réduction des sels de phtalazinium en alcoyl-2 dihydrophtalizanes-1,2.

EXEMPLES 35-48
Les produits de formule générale VIII, mentionnés dans le tableau IV, ont été préparés à partir des produits mentionnés dans la colonne PD, selon l'une des méthodes données dans les exemples 1 (méthode A) et 3 (méthode B). Les analyses élémentaires ainsi que les spectres de RMN, 1H et 13C de tous les produits cristallisés cités dans ce tableau sont en accord avec la théorie.

Tableau IV

<SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> M <SEP> PD <SEP> Rdt <SEP> (%) <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 400 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Ex <SEP> 1 <SEP> 300 <SEP> 64 <SEP> 180
<tb> <SEP> 401 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 301 <SEP> 88 <SEP> H
<tb> <SEP> 402 <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 302 <SEP> 29 <SEP> 108
<tb> <SEP> 403 <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 303 <SEP> 37 <SEP> 92
<tb> <SEP> 404 <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> Ex <SEP> 4 <SEP> 304 <SEP> 10 <SEP> 105
<tb> <SEP> 405 <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 305 <SEP> 58 <SEP> 108
<tb> <SEP> 406 <SEP> CH2-An <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 306 <SEP> 43 <SEP> H
<tb> 407 <SEP> CH2-Ve <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 307 <SEP> 55 <SEP> H
<tb> <SEP> 408 <SEP> CH2-COOEt <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 308 <SEP> 52 <SEP> 154
<tb> <SEP> 409 <SEP> Cycl <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 309 <SEP> 25 <SEP> 222
<tb> 411 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> B <SEP> 311 <SEP> 96 <SEP> H
<tb> 421 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> B <SEP> 321 <SEP> 46 <SEP> 120
<tb> <SEP> 415 <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> Ph <SEP> B <SEP> 315 <SEP> 32 <SEP> 176
<tb> 416 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Ph <SEP> B <SEP> 316 <SEP> 99 <SEP> H
<tb> 413 <SEP> Bu <SEP> H <SEP> Me <SEP> B <SEP> 313 <SEP> 99 <SEP> H
<tb> <SEP> 410 <SEP> sec-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 310 <SEP> 34 <SEP> 137
<tb>
EXEMPLES 49-65
Les produits de formule générale (Ia) (produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène), mentionnés dans le tableau V, ont été préparés à partir des produits cités dans la colonne PD, selon la méthode décrite à l'exemple 2. Les analyses élémentaires ainsi que les spectres RMN,1H et 13C de tous les produits cristallisés sont conformes à la théorie.Le produit 7 a été obtenu avec un rendement de 61 % par transestérification du produit 8 avec une solution de chlorure d'hydrogène dans le méthanol.

Tableau V

<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> PD <SEP> <SEP> Rdt(%) <SEP> F( C) <SEP>
<tb> 1 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 400 <SEP> 27 <SEP> 240
<tb> 2 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> 401 <SEP> 10 <SEP> 216
<tb> 3 <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> 402 <SEP> 55 <SEP> 210
<tb> 4 <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 403 <SEP> 41 <SEP> 184
<tb> 5 <SEP> sec <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 410 <SEP> 28
<tb> 6 <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 404 <SEP> 23 <SEP> 240
<tb> 7 <SEP> 2-COOMe <SEP> H <SEP> H <SEP> 8 <SEP> 61 <SEP> 195
<tb> 9 <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> 405 <SEP> 21 <SEP> 150
<tb> 10 <SEP> CSzAn <SEP> H <SEP> H <SEP> 406 <SEP> 16 <SEP> 154
<tb> il <SEP> CH2-Ve <SEP> H <SEP> H <SEP> 407 <SEP> 7 <SEP> 186
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH2-COOEt <SEP> H <SEP> H <SEP> 408 <SEP> 32 <SEP> 192
<tb> 509 <SEP> Cycl <SEP> H <SEP> H <SEP> 409 <SEP> 43 <SEP> 220
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> 411 <SEP> 42 <SEP> 190
<tb> 13 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 421 <SEP> 39 <SEP> 205
<tb> 14 <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 415 <SEP> 34 <SEP> 200
<tb> 513 <SEP> Bu <SEP> H <SEP> Me <SEP> 413 <SEP> 10 <SEP> Huik
<tb> 516 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 416 <SEP> 25 <SEP> 190
<tb>
EXEMPLES 66-104
Les produits de formule générale (I), mentionnés dans le tableau VI, ont été préparés à partir des produits cités dans la colonne PD, et du produit de formule générale RY correspondant selon l'une des méthodes décrites dans les exemples 10 (méthode C), 11 (méthode D) et 12 (méthode E). Les analyses élémentaires ainsi que les spectres RMN, 1H et 13C, de tous ces produits sont conformes à la théorie. Lorsque le produit exemplifié a été utilisé sous forme de sel, la nature de l'acide est indiquée dans la colonne R.

Tableau VI

avec R4=R5=H

<tb> <SEP> N <SEP> R <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> PD <SEP> M <SEP> Rdt(%) <SEP> F( C)
<tb> 15 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> D <SEP> 30 <SEP> 146
<tb> 16 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> D <SEP> 74 <SEP> 138
<tb> 17 <SEP> COOEt <SEP> a <SEP> <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> D <SEP> 44 <SEP> 88
<tb> 18 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> D <SEP> 68 <SEP> 148 <SEP>
<tb> 19 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> CH2-COOMe <SEP> H <SEP> H <SEP> 7 <SEP> D <SEP> 67 <SEP> 121
<tb> 20 <SEP> COORt <SEP> Cl <SEP> CH2-COOEt <SEP> H <SEP> H <SEP> 8 <SEP> D <SEP> 47 <SEP> 114
<tb> 21 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> 9 <SEP> D <SEP> 70 <SEP> 160
<tb> 22 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> 12 <SEP> D <SEP> 67 <SEP> 97
<tb> 23 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 13 <SEP> D <SEP> 80 <SEP> 152
<tb> 24 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 516 <SEP> D <SEP> 76 <SEP> 124
<tb> 25 <SEP> COOEt <SEP> Cl <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 14 <SEP> D <SEP> 99 <SEP> 156
<tb> 26 <SEP> Ac, <SEP> HCl <SEP> AcO <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> E <SEP> 83 <SEP> 120
<tb> 27 <SEP> Ac, <SEP> HCl <SEP> AcO <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> E <SEP> 47 <SEP> 152
<tb> 28 <SEP> Ac <SEP> AcO <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> E <SEP> 76 <SEP> 118
<tb> 29 <SEP> Ac <SEP> AcO <SEP> CH2Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> 9 <SEP> E <SEP> 61 <SEP> 171
<tb> 30 <SEP> Ac,HCl <SEP> AcO <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> 12 <SEP> E <SEP> 24 <SEP> 190
<tb> 31 <SEP> Ac <SEP> AcO <SEP> Cyd <SEP> H <SEP> H <SEP> 509 <SEP> E <SEP> 90 <SEP> 147
<tb> 32 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> E <SEP> 60 <SEP> 174
<tb> 33 <SEP> anisoyle <SEP> Q <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> E <SEP> 56 <SEP> 181
<tb> 34 <SEP> anisolyse <SEP> Cl <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> E <SEP> 67 <SEP> 202
<tb> 35 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> E <SEP> 78 <SEP> 174
<tb> 36 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> sec <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 5 <SEP> E <SEP> 48 <SEP> 160
<tb> 37 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> E <SEP> 76 <SEP> 164
<tb> 38 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> 9 <SEP> E <SEP> 61 <SEP> 200
<tb> 39 <SEP> anisoyk <SEP> Cl <SEP> CH2-Ve <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 11 <SEP> E <SEP> 36 <SEP> 184
<tb> 40 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> Cycl <SEP> H <SEP> H <SEP> 309 <SEP> E <SEP> 67 <SEP> 190
<tb> 41 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> CH2-An <SEP> H <SEP> H <SEP> 10 <SEP> E <SEP> 63 <SEP> 170
<tb> 42 <SEP> anisoyle <SEP> a <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> 12 <SEP> E <SEP> 58 <SEP> 155
<tb> 43 <SEP> anisoyle <SEP> a <SEP> Me <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 516 <SEP> E <SEP> 72 <SEP> 170
<tb> 44 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 14 <SEP> E <SEP> 37 <SEP> <SEP> 172
<tb> 45 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> Bu <SEP> H <SEP> Me <SEP> 513 <SEP> E <SEP> 38 <SEP> 163
<tb> 46 <SEP> anisoyle <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 13 <SEP> E <SEP> 66 <SEP> 163
<tb> 47 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> F <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> C <SEP> 52 <SEP> 160
<tb> 48 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> F <SEP> iso <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> C <SEP> 70 <SEP> 157
<tb> 49 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> F <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> C <SEP> 75 <SEP> 94
<tb> 50 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> F <SEP> tert-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> C <SEP> 60 <SEP> 170
<tb> 51 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> p <SEP> CH2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> 9 <SEP> C <SEP> 68 <SEP> 167
<tb> 52 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> p <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> 12 <SEP> C <SEP> 47 <SEP> 135
<tb> 53 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> p <SEP> Me <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 516 <SEP> C <SEP> 76 <SEP> 196
<tb>
P représente le groupement pivaloyloxyle
EXEMPLES 105-110
On chauffe 3 heures à l'ébullition, un mélange de 110 mmoles de chloro-l phtalazine, 330 mmoles d'hydrogénocarbonate de sodium, 6 mmoles d'iodure de potassium, 165 mmoles de pyrrolidine dans 100 g de diméthylformamide, puis le milieu réactionnel refroidi est versé dans 400 g d'eau.On extrait le produit cherché avec du dichlorométhane et après évaporation du solvant d'extraction et recristallisation du produit cristallisé obtenu dans de l'hexane, on isole 11,5 g de (pyrrolidin-lyl) -1 phtalazine cristallisée présentant un point de fusion de 89 C. Ce produit est ensuite transformé selon la technique donnée à l'exemple 3 en cyano-l chloroformyl-2 (pyrrolidin-lyl) -4 dihydro-1,2 phtalazine cristallisée présentant un point de fusion de 164ex avec un rendement de 34%. La cyclisation de ce dernier produit selon l'exemple 1 conduit au chlorhydrate de la sydnonimine cyclique correspondante cristallisé, présentant un point de fusion de 220'C, avec un rendement de 30 %.Par traitement avec du chloroformiate d'éthyle comme décrit à l'exemple 11, on obtient le carbamate correspondant, sous forme cristallisée, présentant un point de fusion de 224 C avec un rendement de 72 % de la théorie.

Le tableau VII mentionne les divers dérivés obtenus dans cette famille.

Tableau VII

<tb> R <SEP> R <SEP> R3 <SEP> PD <SEP> M <SEP> Rdt(%) <SEP> F (C) <SEP>
<tb> 701 <SEP> 1 <SEP> H, <SEP> HCl <SEP> H <SEP> 3 <SEP> F <SEP> 12 <SEP> 200
<tb> 711 <SEP> COOEt <SEP> H <SEP> 701 <SEP> D <SEP> 58 <SEP> 215 <SEP>
<tb> 721 <SEP> Ac <SEP> H <SEP> 701 <SEP> E <SEP> 52 <SEP> 218
<tb> 731 <SEP> anisoyle <SEP> H <SEP> 701 <SEP> E <SEP> 61 <SEP> 242
<tb> 741 <SEP> BOC <SEP> Glyc <SEP> H <SEP> 701 <SEP> C <SEP> 61 <SEP> 216
<tb> 702 <SEP> H, <SEP> HCI <SEP> pyrrolidin-lyl <SEP> Ex <SEP> 105 <SEP> Ex <SEP> 105 <SEP>
<tb> 712 <SEP> COOEt <SEP> pyrrolidin <SEP> 702 <SEP> Ex <SEP> 105 <SEP> 72 <SEP> 224
<tb>
Notes : la méthode F correspond à la méthode décrite dans l'exemple 2.Les méthodes C, D, et E sont celles indiquées dans le tableau VI.

EXEMPLE 111
Dans une solution agitée de 100 mmoles de bromure de butyl-2 phtalazinium 203, dans 300 g d'eau, on introduit lentement en maintenant la température en dessous de 15"C, 300 mmoles de borohydrure de sodium, puis on abandonne la solution réactionnelle 30 minutes à la température ambiante, et enfin on extrait le produit cherché avec du dichlorométhane. Après évaporation du solvant d'extraction, on isole 90 mmoles de butyl-2 dihydro-1,2 phtalazine 303, sous forme d'huile.

Microanalvse :
Ci H% N%
C12H16N2 calculés 76,56 8,57 14,88
PM = 188,27 trouvés 76,5 8,5 15,1
EXEMPLE 112
Dans une solution agitée de 90 mmoles de butyl-2 dihydro-1,2 phtalazine 303, dans 300 g de dichlorométhane, on introduit en atmosphère inerte 0,5 g de complexe oxyde de diéthyle-trifluorure de bore puis 103 mmoles de cyanure de triméthylsilane.La solution obtenue est ensuite abandonnée 5 minutes sous agitation à la température ambiante puis on lui ajoute lentement 34 moles de triphosgène dissous dans 70 g de dichlorométhane. I1 se produit une réaction exothermique et la température du milieu réactionnel croît de 20 à 30'C, Après 60 minutes d'agitation à la température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide, puis le résidu huileux est purifié par chromatographie sur une colonne de silice. Après élution avec du dichlorométhane et évaporation des fractions de tête, on isole 33 mmoles de cyano-l chloro fomryl - 2 butyl-3 tétrahydro-1, 2,3,4 phtalazine, 403, présentant un point de fusion de 92 C après recristallisation dans de l'oxyde de diisopropyle.

EXEMPLE 113
Dans une solution agitée de 150 mmoles de cyano-l chloroformyl-2 butyle-3 tétrahydro-1,2,3,4 phtalazine 403, dans 450 g d'acétonitrile, on introduit à la température ambiante 450 mmoles de nitrite de sodium dans 10 g d'eau, puis le milieu réactionnel est chauffé à 30'C. A cette température, il se développe une réaction exothermique et la température atteint 35 C. On abandonne ensuite le milieu réactionnel 330 minutes sous agitation, puis on le filtre. Dans le filtrat de coloration rouge, on introduit, sous agitation, en maintenant la température vers +5 C, 450 mmoles de chlorure d'hydrogène en solution 3 M dans du méthanol puis le milieu réactionnel, partiellement décoloré, est concentré sous vide. Le chlorohydrate du produit attendu cristallise spontanément.On l'isole par filtration. On obtient ainsi 62 mmoles de produit 4 présentant un point de fusion de 184-C après recristallisation dans de l'éthanol. RMN 1H (DMSO) bppm/TMS : 0,92 (t,3H, J=7,3 Hz) 1,25-1,50 (m, 2H), 1,601,85 (m, 2H), 3,67(t,2H, J=7,3 Hz), 4,80 (s,2H), 7,457,55 (m,3H), 7,95-8,00(m,lH), 10,0(s, 2H).

Microanalyse
C% H% C1% N% O%
C13H17C1 N40 calculés 55,62 6,10 12,63 19,96 5,70
PM = 280,76 trouvés 55,2 6,1 12,9 19,8
EXEMPLE 114
On mélange sous agitation, 12,2 mmoles de 4 avec 40 g d'acétonitrile et 20 g de pyridine anhydre, puis dans la solution obtenue, refroidie à +5 C, on introduit lentement 36,7 mmoles de chloroformiate d'éthyle.

L'introduction terminée, on abandonne le milieu réactionnel 5 heures à la température ambiante, puis on le concentre sous vide. L'huile obtenue, dissoute dans du dichlorométhane, est lavée à l'eau, puis elle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et enfin concentrée à sec sous vide. Le résidu cristallisé obtenu est recristallisé dans de méthanol. On obtient ainsi 5,4 mmoles de 17, présentant un point de fusion de 88 C.

Microanalyse :
C% H% N% O%
C16H20 N403 calculés 60,75 6,37 17,71 15,17
PM = 316,36 trouvés 60,9 6,4 17,7
EXEMPLE 115
Dans un mélange agité de 17,7 mmoles de BOCglycine dans 80 g de tétrachlorure de carbone, on introduit en maintenant la température à -5'C, 15,3 mmoles de chlorure de pivaloyle puis 17,5 mmoles de triéthylamine.

Le milieu réactionnel est ensuite abandonné 2 heures à la température ambiante sous agitation.

Dans un mélange de 10,9 mmoles de 4, dans 50 g d'eau glacée, 40 g de tétrachlorure de carbone et 35 g de chloroforme, on introduit successivement 30 ml d'une solution aqueuse 1 M d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,5 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Le mélange obtenu est ensuite refroidi à 0 C et à cette température, sous agitation, on introduit lentement le milieu réactionnel préparé précédemment. Après 5 heures d'agita tion à 0 C, le milieu réactionnel est décanté, la phase aqueuse est lavée avec 70 g de dichlorométhane et l'ensemble des phases organiques réunies est lavé à l'eau, puis séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et enfin concentré sous vide. L'huile résiduelle cristallise spontanément.On obtient ainsi 8,2 mmoles de 49 présentant un point de fusion de 94 C après recristallisation dans un mélange éthanol-propanol-2 (3/1, V/V)
Microanalyse :
C% H% N% O%
C20H27N504 calculés 59,84 6,78 17,44 15,
PM = 401,47 trouvés 59,8 6,8 17,3
COMPTE RENDU PHARMACOLOGIOUE CONCERNANT LES COMPOSES
SELON L'INVENTION.

TESTS PHARMACOLOGIQUES :
Exemple A : Effet vasorelaxant des composés conformes à l'invention sur des vaisseaux isolés.

Des rats Wistar adultes, pesant entre 250 et 350 g, sont anesthésiés par injection intrapéritonéale de pentobarbital sodique (30 mg/kg). L'aorte thoracique est prélevée rapidement et placée dans une solution de tampon bicarbonate de type Krebs-Ringer réfrigérée et oxygénée (composition [mM] : NaCl, 118 ; KC1, 4,7 ; CaC12, 2,5 MgSO4, 1,2 ; KH2PO4, 1,2 ; NaHCO3, 25,0 ; EDTA calcium disodique, 0,026 ; glucose, 11,1). L'aorte est disséquée dans le but d'enlever le tissu conjonctif, puis sectionnée en 6 anneaux (longueur 5-10 mm). L'enthothélium est ôté par abrasion modérée de la surface intimale des segments aortiques à l'aide d'une paire de pinces.Ces segments sont ensuite placés entre deux crochets dans une cuve à organes isolés remplie de 25 ml de tampon bicarbonate (pH 7,4) thermostaté à 37 C et oxygénée à l'aide d'un mélange 95 % 02-5 % CO2 (pH 7,4). Un des crochets est fixé à un point fixe, tandis que le second est raccordé à un transduceur, dans le but de mesurer les variations de tension isométrique (exprimées en grammes).

Après une période d'équilibration de 30 min, les segments sont étirés progressivement de façon à atteindre le niveau de tension basale pour lequel la réponse contractile à la noradrénaline (10-7 M) est maximale (tension optimale ; moyenne 2 g). L'absence d'endothélium est vérifiée par addition d'une concentration unique d'acétylcholine (10-6 M), après pré-contraction des vaisseaux par la noradrénaline (10-7 M). L'intégrité du muscle lisse vasculaire est également vérifiée en ajoutant une concentration unique d'un vasodilatateur dont la réponse est indépendante de la présence de l'endothélium, le SIN-1 (10-5 M). Après cette procédure initiale, les aortes sont lavées, équilibrées pendant une période de 30 min, puis de nouveau contractées (noradrénaline 10-7 M). L'effet relaxant de la substance à tester est ensuite évalué en ajoutant des concentrations croissantes de cette substance (de 10-8 à 10-4 M). Le maximum d'inhibition de la contraction provoquée par la noradrénaline (exprimée en pourcentage) est ensuite calculé ("relaxation maximale").

Lorsque cette relaxation maximale est supérieure à 50 %, la concentration de substance testée produisant une inhibition de 50 % de la contraction maximale (IC50) est calculée. Le Tableau VIII suivant rassemble les IC50 et les pourcentages de relaxation maximale des différents composés testés.

Tableau VIII

<tb> N <SEP> du <SEP> Vaisseaux <SEP> isolés <SEP> in <SEP> vitro
<tb> composé <SEP> (relaxation)
<tb> <SEP> Ic50 <SEP> (M) <SEP> Effet <SEP> maximum <SEP> (8) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 0,25 <SEP> 100
<tb> <SEP> 2 <SEP> 0,27 <SEP> 100
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0,011 <SEP> 100
<tb> <SEP> 4 <SEP> 0,04 <SEP> 100
<tb> <SEP> 5 <SEP> 0,006 <SEP> 100
<tb> <SEP> 6 <SEP> 0,03 <SEP> 100
<tb> <SEP> 7 <SEP> 0,10 <SEP> 100
<tb> <SEP> 8 <SEP> 0,2 <SEP> 100
<tb> <SEP> 9 <SEP> 0,24 <SEP> 100
<tb> <SEP> 10 <SEP> 0,008 <SEP> 100
<tb> <SEP> 11 <SEP> 0,08 <SEP> 100
<tb> <SEP> 12 <SEP> 0,24 <SEP> 100
<tb> <SEP> 13 <SEP> 0,09 <SEP> 100
<tb> <SEP> 14 <SEP> 0,07 <SEP> 100
<tb> <SEP> 15 <SEP> 10 <SEP> 100
<tb> <SEP> 16 <SEP> 13 <SEP> 100
<tb> <SEP> 17 <SEP> 16 <SEP> 100
<tb> <SEP> 18 <SEP> 0,20 <SEP> 100
<tb> <SEP> 19 <SEP> 1,7 <SEP> 100
<tb> <SEP> 20 <SEP> 0,75 <SEP> 100
<tb> <SEP> 21 <SEP> 10 <SEP> 100
<tb> <SEP> 22 <SEP> 29 <SEP> 100
<tb> <SEP> 23 <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> <SEP> 24 <SEP> 22 <SEP> 100
<tb> <SEP> 25 <SEP> précipite <SEP>
<tb> <SEP> 26 <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> <SEP> 27 <SEP> 0,6 <SEP> 100
<tb> <SEP> 28 <SEP> 0,05 <SEP> 100
<tb> <SEP> 29 <SEP> 0,45 <SEP> 100
<tb> <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> 100
<tb> <SEP> 31 <SEP> 0,02 <SEP> 100
<tb> <SEP> 32 <SEP> 33 <SEP> 100
<tb> <SEP> 33 <SEP> 33 <SEP> 100 <SEP>
<tb> <SEP> 34 <SEP> 21 <SEP> 100
<tb> <SEP> 35 <SEP> 0,51 <SEP> 100
<tb> <SEP> 36 <SEP> 48 <SEP> 100
<tb> <SEP> 37 <SEP> 0,23 <SEP> 100
<tb> <SEP> 38 <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> <SEP> 39 <SEP> 1,1 <SEP> 100
<tb> <SEP> 40 <SEP> 77 <SEP> 100
<tb> <SEP> 41 <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> <SEP> 42 <SEP> 23 <SEP> 100
<tb> <SEP> 43 <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP>
<tb> <SEP> 44 <SEP> > <SEP> 100
<tb> <SEP> 45 <SEP> 90 <SEP> 56
<tb> <SEP> 46 <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> <SEP> 47 <SEP> 1 <SEP> 100
<tb> <SEP> 48 <SEP> 0,14 <SEP> 100
<tb> <SEP> 49 <SEP> 0,2 <SEP> 100
<tb> <SEP> 50 <SEP> 0,10 <SEP> 100
<tb> <SEP> 51 <SEP> 1,1 <SEP> 100
<tb> <SEP> 52 <SEP> 0,86 <SEP> 100
<tb> <SEP> 53 <SEP> 0,27 <SEP> 100
<tb> dans la cuve à organe isolé.

Exemole B : Effets hémodynamiques des composés conformes à l'invention chez le porc ou le chien anesthésié.

Les porcs sont de race "German land" (2026 kg) et sont utilisés après un jeûne d'une nuit.

Les chiens, pesant entre 16 et 26 kg, sont les descendants d'un croisement de Labrador et de Harrier.

Pour les porcs1 la sédation, l'analgésie et l'anesthésie sont induites par la kétamine HC1 (20 mg/kg i.m.), le méthonidate HCl (10 mg/kg i.m.), la xylacine HC1 (3 mg/kg i.m.) et du pentobarbital sodique (2530 mg/kg en bolus i.v. ou 0,16 mg/kg/min en perfusion i.v). Pour les chiens1 l'anesthésie est induite à l'aide de pentobarbital sodique (45 mg/kg i.v.) et maintenue avec une perfusion i.v. (débit : 8 mg/kg/h).

Les porcs ou les chiens sont mis sous respiration artificielle à l'air ambiant. L'analyse des gaz du sang (PO2, pCO2) est réalisée à intervalles de temps réguliers et de l'oxygène peut être délivré via le respirateur, si nécessaire.

Les paramètres hémodynamiques enregistrés incluent la pression ventriculaire gauche (PVG ; cathéter
Millar PC350 Tip inséré via l'artère carotidienne), la pression sanguine systémique (PAs, PAd ; cathéter plein dans une artère fémorale), la pression de fin de diastole ventriculaire gauche (PTDVG), la contractilité ventriculaire (PVGdp/dtmaX) et la fréquence cardiaque (FC).

Après une période d'équilibration de l'ordre de 45 minutes, les composés étudiés sont administrés par voie intraduodénale (i.d.) ou par voie intraveineuse (iv.) chez plusieurs animaux (1 à 4). Les variables hémodynamiques sont enregistrées de manière continue pendant 1 à 3 heures, en fonction de la durée d'action des composés.

Les effets des composés étudiés sont présentés comme la différence absolue par rapport à la valeur ba sale (vb) mesurée avant l'administration des composés et sont présentés sur le Tableau IX.

Une activité antiangineuse s'apprécie par une diminution des PAs et des PTDVG (baisse du retour veineux).

Tableau IX

<tb> N <SEP> du <SEP> Effet <SEP> hémodynamique <SEP> chez
<tb> composé <SEP> le <SEP> chien <SEP> ou <SEP> le <SEP> porc <SEP> anesthésié
<tb> <SEP> Variation <SEP> de <SEP> la <SEP> PAS <SEP> Durée <SEP> de <SEP> l'effet <SEP> Dose
<tb> <SEP> (effet <SEP> maximum) <SEP> (min) <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> (mmHg)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 45 <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 2 <SEP> 20 <SEP> 60 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> (iv) <SEP> 60 <SEP> 0,1
<tb> <SEP> 4 <SEP> 29 <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> s <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 60 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 7 <SEP> 25 <SEP> 121 <SEP> 0,1
<tb> <SEP> 8 <SEP> 43 <SEP> (iv) <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> (iv) <SEP> 30 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 12 <SEP> 10 <SEP> 60 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 13 <SEP> 20 <SEP> 121 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 14 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 60 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 16 <SEP> 25 <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 17 <SEP> 40 <SEP> 211 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> 120 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 19 <SEP> 10 <SEP> (iv) <SEP> 15 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> (iv) <SEP> 15 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 21 <SEP> 20 <SEP> 120 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 22 <SEP> 10 <SEP> 61 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 23 <SEP> 30 <SEP> 151 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 24 <SEP> 20 <SEP> (iv) <SEP> 61 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 91 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 26 <SEP> 15 <SEP> 81 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 27 <SEP> 50 <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 28 <SEP> 10 <SEP> 60 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 29 <SEP> 25 <SEP> 180 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 30 <SEP> 35 <SEP> 151 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 31 <SEP> 40 <SEP> 180 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 32 <SEP> 35 <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 33 <SEP> 20 <SEP> 121 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 34 <SEP> 15 <SEP> 121 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 35 <SEP> 0 <SEP> 60 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 36 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 37 <SEP> 35 <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 38 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 39 <SEP> 15 <SEP> 120 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 40 <SEP> 45 <SEP> (iv) <SEP> 60 <SEP> 0,1
<tb> <SEP> 41 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 42 <SEP> 50 <SEP> (iv) <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 43 <SEP> 50 <SEP> 181 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 44 <SEP> 20 <SEP> (iv) <SEP> 31 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 45 <SEP> 22 <SEP> (iv) <SEP> 30 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 46 <SEP> 10 <SEP> 60 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 47 <SEP> 20 <SEP> 180 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 48 <SEP> 25 <SEP> 61 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 49 <SEP> 30 <SEP> 151 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> (iv) <SEP> 30 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 51 <SEP> 15 <SEP> 61 <SEP> 1,0
<tb> <SEP> 52 <SEP> 15 <SEP> 181 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 53 <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 1,0
<tb> voie intraduodénale, sauf (i.v.) = voie intraveineuse
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.

Claims (21)

REVENDICATIONS R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle, aryle aralcoyle, cycloalcoyle ou un hétérocycle azoté en C4-C5, dans laquelle soit R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, soit R1 représente un groupement alcoyle, alcoxycarbonylalcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et dans laquelle R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome ou un groupement alcoyle, alcoxyle, aralcoxyle, soit forment ensemble un groupement méthylènedioxyle, sous leurs différentes formes tautomères possibles et stéréoisomères éventuelles ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, alcoxycarbonyle ou glycyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement acyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle,

1 ) Produits de formule générale (I)

2 ) Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R1 et R2 ne représentent pas une double liaison, sous leurs différentes formes tautomères possibles et stéréoisomères éventuelles, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle.

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et

CH2-COOEt, benzyle, p-anisyle, vératryle, cyclohexyle,

R1 représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tertiobutyle, CH2 -COOMe,

R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthoxycarbonyle, acétyle, p-anisoyle, N-tertiobutyloxycarbonyle glycyle,

3) Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils comprennent pour R, R1, R2 et R3, respectivement les radicaux suivants

4-) Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I), dans laquelle R1 est un butyle et R, R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

5 ) Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I), dans laquelle R est un groupe COOEt, R1 est un butyle et R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

6 ) Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I), dans laquelle R est un anysoyle, R1 est un butyle et R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

7 ) Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I), dans laquelle R est un anisoyle, R1 est un butyle, R3 est un méthyle et R2,

R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

N-tertiobutyloxycarbonyle glycyle, R1 est un butyle, R2,

8 ) Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I), dans laquelle R est

(3) ledit produit de formule (I) est salifié avec un acide minéral ou organique pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant sous forme salifiée.

RY, dans laquelle R a la signification donnée précédemment à l'exception d'un atome d'hydrogène, et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupement acyloxyle ou alcoxycarbonyle en C2 -C8, pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant, et si désiré,

(2) l'on fait réagir le produit de formule (Ia) obtenu en (1) avec un produit de formule générale

(1) l'on cyclise un produit de formule générale (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment avec un nitrite de métal alcalin, pour obtenir le produit correspondant de formule générale (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène (formule Ia), puis, si désiré,

9 ) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) caractérisé en ce que

10-) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit le produit de formule (Ia) obtenu en (1) est isolé sous forme de chlorhydrate, par action de chlorure d'hydrogène anhydre, en solution dans un alcanol C1-C2.

- l'isolement dudit produit de formule générale (I), sous forme de chlorhydrate, par action de chlorure d'hydrogène anhydre, en solution dans un alcanol C1 C2.

- la cyclisation du produit de formule générale (VIII) en produit correspondant de formule générale (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène (formule Ia), est effectuée dans de l'acétonitrile en présence d'eau, à une température inférieure ou égale à 50"C, par réaction avec un nitrite de métal alcalin, lequel procédé comprend, en outre, si désiré

11 ) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que

avec du cyanure de triméthylsilane, en présence du complexe oxyde de diéthyle - trifluorure de bore, et d'un composé choisi parmi le phosgène, le diphosgène ou le triphosgène.

R3 représente un hétérocycle azoté en C4-C5,

- les produits de formule générale (VII), dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment et

- les produits de formule générale (III), dans laquelle R1 et R2 ne représentent pas une double liaison et dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont la signification donnée ci-dessus, et

R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène et que ni R1 et R2 ne peuvent représenter ensemble une double liaison,

- les produits de formule générale (VI), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R3 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un hétérocycle azoté en C4-C5, que

- les produits de formule générale (IV) dans laquelle R1, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène,

R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3,4 ou 1,2 dihydro-phtalazine, choisie dans le groupe qui comprend

12-) Procédé de préparation d'un produit de formule (VIII), produit intermédiaire pour la préparation, selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, des produits de formule (I), dans laquelle R1, R2,

Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode avec un produit de formule générale (V) correspondant dans laquelle X' représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.

13-) Procédé de préparation d'un produit de formule (VI), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R3 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un hétérocycle azoté en C4-C5, que R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène et que ni R1 et R2 ne peuvent représenter ensemble une double liaison, produit intermédiaire pour la préparation, selon la revendication 12, des produits de formule (VIII), caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale R3MgZ dans laquelle R3 a la signification donnée précédemment, à l'exception d'un atome d'hydrogène, ou d'un hétérocycle azoté en C4-C5, et

14-) Procédé de préparation d'un produit de formule (VII), dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment et R3 représente un hétérocycle azoté en C4-C5, produit intermédiaire pour la préparation, selon la revendication 12, des produits de formule (VIII), lequel procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir la chloro-l phtalazine correspondante avec l'hétérocycle azoté en C4-C5 correspondant pour obtenir le produit de formule générale (VII) correspondant.

X'2 où X' à la signification donnée précédemment avec un produit de formule générale (III) correspondant.

15-) Procédé de préparation d'un produit de formule (V), dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment à l'exception que R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène, produit intermédiaire pour la préparation, selon la revendication 14, des produits de formule (VII), lequel procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale

16-) Produit de formule (III),

R2 ne peuvent représenter ensemble une double liaison, produit intermédiaire du procédé selon la revendication 15.

dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que ni R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène et que ni R1 et

17-) Produit de formule (V),

dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment à l'exception que R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène, produit intermédiaire du procédé selon la revendication 13.

18-) Produits de formule générale (VI),

dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, à l'exception que R3 ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un hétérocycle azoté en C4-C5, que R2 ne peut représenter un atome d'hydrogène et que ni R1 et R2 ne peuvent représenter ensemble une double liaison, produit intermédiaire du procédé selon la revendication 12.

19') Produits de formule générale (VII),

C5, produit intermédiaire du procédé selon la revendication 12.

dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble une double liaison, R4 et R5 ont la signification donnée précédemment et R3 représente un hétérocycle azoté en C4

20') Produit de formule (VIII),

dans laquelle R1, R2, R3 R4 et R5 ont la signification donnée précédemment, produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des reveneications 9 à 11.

21-) Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en association avec un ou plusieurs principes actifs et/ou adjuvants pharmaceutiques compatibles.