CH634318A5 - Quinazolines. - Google Patents
Quinazolines. Download PDFInfo
- Publication number
- CH634318A5 CH634318A5 CH193778A CH193778A CH634318A5 CH 634318 A5 CH634318 A5 CH 634318A5 CH 193778 A CH193778 A CH 193778A CH 193778 A CH193778 A CH 193778A CH 634318 A5 CH634318 A5 CH 634318A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- amino
- compound
- representing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
Description
La présente invention concerne des quinazolines et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui sont d'utiles antihypertenseurs. En particulier, elle se rapporte à de nouvelles 1,2,3-thiadiazolecarbonylpipêrazinylquinazolines qui sont des antihypertenseurs puissants exerçant un effet durable.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3511836, 3635979 et 3663706 décrivent différentes 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-(hétérocyclo-2-carbonyl)pipérazine-l-yl]quinazolines. L'une de celles-ci, à savoir la 2-[4-(2-furoyl)pipérazine-l-yl]-4-amino-6,7-
où R peut représenter différents radicaux, notamment furyle et 40 thiényle. Les composés trialcoxylés faisant l'objet de ces brevets semblent offrir certains avantages sur les composés 6,7-dialcoxylés des autres brevets précités. Ainsi, il est précisé que ces composés ont un profil pharmacologique plus favorable, par exemple ne sont pas adrénolytiques chez le chien et ont des propriétés de solubilité 45 beaucoup plus intéressantes, en particulier dans l'eau, que les composés 6,7-dialcoxylés correspondants déjà connus. L'un des composés cités dans ces brevets est appelé trimazosine et répond à la formule:
0
II
c - o - cfl cil
I '
-c -I
oh ch.
La trimazosine est reconnue comme étant un antihypertenseur en médecine humaine [voir DeGuia et al., «Current Therapeutic Research», 15, 339 (1973); Vlachakis et al., «Current Therapeutic Research», 17,564 (1975)]. Toutefois, ce composé est beaucoup moins puissant que la prazosine, puisque la dose quotidienne clinique est de 150 à 500 mg pour la trimazosine et de 1,5 à 15 mg pour la prazosine.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3517005, 3594480 et 3812127 décrivent certaines pipérazinylquinazolines qui sont efficaces tant comme bronchodilatateurs que comme antihypertenseurs, par exemple les composés de formule :
R
634 318
4
où A et B peuvent représenter chacun un radical alcoxy notamment, R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R2 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, benzoyle, etc.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3920636 décrit des homopipérazinoquinazolines comme étant des agents antihypertenseurs, par exemple celle de formule:
^ N y ^ 0 , ,
Cch2/3
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4001238 décrit des 1,2,4-oxadiazole-amides intéressants comme agents antihypertenseurs et répondant à la formule:
o JS[ N
—/ v - c —il JL s _ \ /
r où R représente un radical alkyle inférieur. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4001237 décrit des composés antihypertenseurs de formule:
où Z représente un radical d'oxazole, d'isoxazole, de thiazole ou Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3780040 décrit des d'isothiazole. • composés intéressants comme antihypertenseurs, par exemple celui : de formule:
O
a H
„ H-c —LI^ JJ \ /
La demande de brevet des Pays-Bas N° 72.06067 («CA», 78, que la prazosine, par réaction de l'o-aminobenzonitrile correspon-
72180s) décrit un procédé de préparation d'aminoquinazolines telles dant en présence de phényllithium comme illustré ci-après:
+ .r2ncn
FhLi où R2N peut représenter un radical 4-(2-furoyl)-l-pipérazinyle. 65 aspect, pour objet un traitement de l'hypertension appliqué au
La présente invention concerne de nouvelles quinazolines et des moyen de ces nouveaux composés. Plus particulièrement, elle con-procédés pour les préparer. Ces quinazolines ont d'intéressantes cerne spécialement les l,2,3-thiadiazolecarbonyl-2-pipérazinyl-6,7-
propriétés pharmacologiques et l'invention a, suivant un autre diméthoxyquinazolines de formule :
5
634 318
(I)
où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Q-Q, NH2 ou NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle Q-C4, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de la formule I se répartissent en un certain nombre de classes suivant que le radical de thiadiazole est défini comme:
R
~T~
r
1) fixé au radical carbonyle par la position 4 ou 5 du cycle, tandis que R1 représente un atome d'hydrogène,
2) fixé au radical carbonyle par la position 4 ou 5 du cycle, tandis que R1 représente un radical alkyle inférieur,
3) fixé au radical carbonyle par la position 4 ou 5 du cycle, tandis que R1 représente un radical méthyle,
4) fixé au radical carbonyle par la position 4 du cycle, tandis que R1 représente un radical amino,
5) fixé au radical carbonyle par la position 5 du cycle, tandis que R1 représente un radical amino,
6) fixé au radical carbonyle par la position 4 du cycle, tandis que R1 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle inférieur,
7) fixé au radical carbonyle par la position 5 du cycle, tandis que R1 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle inférieur,
8) fixé au radical carbonyle par la position 4 du cycle, tandis que R1 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical méthyle,
9) fixé au radical carbonyle par la position 5 du cycle, tandis que R1 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical méthyle,
10) fixé au radical carbonyle par la position 4 du cycle, tandis que R1 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical éthyle,
11) fixé au radical carbonyle par la position 5 du cycle, tandis que R1 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical éthyle.
Le composé préféré faisant l'objet de l'invention est la 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-(5-éthoxycarbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-
30
35
carbonyl)pipérazine-l-yl]quinazoline. Ce composé exerce un effet durable, comme le montre le fait qu'il réduit de 22%, chez le rat spontanément hypertendu, la pression systolique encore 24 h après administration d'une dose orale de 10 mg/kg de poids du corps.
Aux fins de l'invention, on qualifie de pharmaceutiquement acceptable un sel d'addition d'acide d'un composé de formule I dont l'anion est apporté par l'un ou l'autre acide organique ou inorganique relativement non toxique. L'anion ne contribue pas appréciable-ment à la toxicité du sel, ni à son activité pharmacologique. Des exemples de ces sels sont ceux formés avec l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide fumarique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfamique, les acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique et des acides apparentés. Les sels de monoaddition d'acides sont préparés de façon classique par réaction d'une suspension ou solution de la base libre dans un milieu de réaction organique inerte avec 1 équivalent chimique de l'acide et les sels de diaddition d'acides sont obtenus de manière analogue avec au moins 2 équivalents chimiques de l'acide. Les sels sont isolés suivant les techniques habituelles de concentration ou cristallisation.
Les radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, n-butyle, s-butyle, i-butyle et t-butyle.
Suivant l'invention, les composés de formule I sont obtenus par réaction d'une quinazoline de formule:
40
(II)
où A représente un radical amino ou un radical NR'2 où R2' représente un radical protecteur de la fonction amino et B représente un atome d'halogène (qui est de préférence un atome de chlore ou de brome), un radical pipérazino, un radical alkylthio de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical CH3S03, un radical CF3S03 ou un radical aryl—S03 tel que p-toluènesulfonate avec un réactif choisi parmi les composés de formules:
O
^ J!
hn n- c
W
r-
1
(m)
ou R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle inférieur et X représente un radical activateur de la fonction carbonyle de type courant pour les amidations, comme un atome d'halogène, qui est de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un radical azido, un et r-
k
(IV)
s
O
lx radical éthoxycarbonyloxy, un radical 1-imidazo, etc., dans un 65 solvant de réaction aqueux ou organique inerte et, si nécessaire, par élimination du radical R'2 protecteur de la fonction amino de façon classique, puis, si la chose est désirée, par hydrolyse du produit dans la formule duquel R3 représente un radical NHC02R2 pour la
634 318
6
formation de composés de formule I où R1 représente un radical amino et, si la chose est désirée, par conversion d'un tel produit en un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de façon classique.
Des quantités équimolaires des composés de formule II et de formule III ou IV sont généralement satisfaisantes, mais l'ammoniac est préféré en un excès sensible. Par solvants de réaction inertes, il convient d'entendre les solvants organiques qui ne participent pas à la réaction, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthyl-
acétamide, le diméthylformamide, etc. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est chassé par évaporation. Le résidu, consistant en un sel de formule I, est agité avec une base, comme l'hydroxyde d'ammonium, de sodium ou de potassium, ou le carbonate de sodium ou de potassium, puis purifié suivant les techniques habituelles pour donner la base libre de formule I qui peut être convertie en un sel pharmaceutiquement acceptable par réaction avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, etc.
Les équations de réaction 1 à 5 illustrent les différentes voies de synthèse permettant d'obtenir les composés de l'invention.
(V)
O
[ft-
(IV)
r-
■N
li
N
O
II
c r-
-C
(la)
Equation 1
L'équation 1 illustre le procédé préféré et décrit dans les exemples ci-après pour la préparation des composés de formule la où R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical NHC02R2 où R2 représente un radical alkyle inférieur. La * réaction du composé de formule V avec celui de formule IV est de préférence exécutée dans un solvant organique inerte à la température ambiante, avec un bref chauffage au reflux assurant l'achèvement de la réaction. Des exemples de solvants organiques inertes sont notamment l'éther, le dioxanne, le benzène, le toluène, l'acétonitrile, les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Le réactif carbonylé halogéné de formule IV est utilisé à raison d'au moins 1 équivalent molaire et le mélange de réaction est agité pendant 1 à 24 h au terme de l'addition. Le composé de formule la est recueilli par filtration du mélange de réaction ou isolé suivant les techniques habituelles, comme l'évaporation du solvant et la recristallisation du résidu dans un alkanol tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, le chloroforme, etc.
HN
\_/
O
J
r-
I r— r»
-Jk «
j- n II
(VI)
(ni)
CH^O
(la)
Y_/
O
II
c r3
€
-N
II
J*
7
634318
Equation 2
Comme il ressort de l'équation 2, la 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline de formule VI est mise à réagir avec une pipérazine intermédiaire de formule III où R3 a la signification qui
1)
Curd, JCS 1759(19^8)
lui a été donnée ci-dessus dans un solvant inerte à une température élevée. La réaction est généralement achevée en 16 h à une température de 150 à 180°C, la durée pouvant toutefois s'échelonner de 1 à 48 h.
5 Un autre procédé de préparation'des composés de l'invention est celui illustré par l'équation 3.
R'2NH
-N
II
Equation 3
où R'2 représente un radical classique protecteur de la fonction fonction amino peut être éliminé du composé C de façon classique amino, par exemple un radical t-butoxycarbonyle, et R3 a la 45 pour conduire au composé recherché de formule la.
signification qui lui a été donnée ci-dessus. Le radical protecteur de la Un autre procédé de synthèse des composés de l'invention est illustré par l'équation 4.
OR"
+ R"90 (ou R"C1)
Curd, loc. cit.
CH,0
HH3 3 ►
Composé III
634318
R-
ch30
\_v h i—r—
-°-Ks.
•TS
II
J
la
Equation 4
où R" représente un radical tel que CH3S02, F3CS02, aryl - S02, Un autre procédé encore de synthèse des composés de l'invention etc. est illustré par l'équation 5.
,CELO Compose ->
m—^
v_y
POCl
1
KH.
R-
0
II
C
-8-FS
N
II
N
Equation 5
où R3 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus.
Le procédé spécialement préféré faisant l'objet de l'invention comprend l'acylation du composé de formule V :
634318
au moyen du composé de formule :
Cl
C2H^02CNH
X
jr
II
dans le dioxanne conduisant au produit de formule:
L'efficacité des composés de l'invention comme agents antihypertenseurs se détermine suivant les procédés pharmacologiques normalisés. Le tableau I rassemble les résultats d'essais exécutés sur des composés représentatifs de formule I en comparaison avec la prazosine. Comme il ressort du tableau I, les produits des exemples 1-3 ont un pouvoir antihypertenseur sensible comparable à celui de la prazosine, mais avec beaucoup moins d'effet de blocage a-adrénergique périphérique. Ainsi, les composés faisant l'objet de l'invention permettent un progrès sensible et inattendu dans le domaine des médicaments antihypertenseurs exerçant moins d'effets : secondaires, par exemple moins de blocage a-adrénergique.
L'effet antihypertenseur qui est explicité au tableau I est déterminé par l'administration par voie orale à des rats normalement hypertendus, tandis que l'effet de blocage des récepteurs a-adrénergiques est déterminé in vitro comme décrit ci-dessous. <
Essai sur vésicule séminale isolée de rat
Dungan et collaborateurs, dans «Int. J. Neuropharmacol.», 4: 219 (1965), ont démontré que la vésicule séminale de rat est un tissu notablement sensible à des composés qui activent les récepteurs a-adrénergiques, mais relativement insensible à l'égard de composés qui activent les récepteurs p-adrénergiques. Lietch et al., «Brit. J. Pharmacol.», 9:236 (1954), ont utilisé la vésicule séminale isolée de rat pour des essais de comparaison entre médicaments de blocage des récepteurs a-adrénergiques et les études conduites aux fins de l'invention sont effectuées suivant une variante de ce mode opératoire.
Des rats mâles de souche Long Evans d'un poids d'environ 300 g sont sacrifiés d'un coup brutal appliqué sur la tête. Les vésicules séminales sont prélevées et transférées dans une coupelle peu profonde contenant de la solution de Tyrode modifiée. Les vésicules sont vidées de leur contenu par une légère pression avec des pincettes. Du fil de soie (N° 4-0) est attaché aux deux extrémités de la vésicule et celle-ci est suspendue dans une chambre de 20 ml pour expériences sur muscle contenant de la solution de Tyrode modifiée oxygénée (NaCl 8, KCl 0,2, CaCl2 0,26, NaHC031, Na2HP04 0,0575, glucose 0,5 et MgCl2 0,02, en grammes par litre). Ce liquide est maintenu à 37° C au moyen d'un bain à commande thermostatique pour tissu d'organe isolé. Les contractions sont enregistrées isométriquement à l'aide d'un transducteur force-déplacement et l'enregistrement est effectué à l'aide de l'appareil Beckman RP Dynograph. De la norépinéphrine est introduite dans la chambre en volumes de 0,1 à 0,4 ml au moyen d'une seringue de 1 ml munie d'une aiguille N° 20
d'une longueur de 76 mm. La norépinéphrine et les composés à essayer sont dissous dans de l'eau désionisée.
Les courbes de réponse sont relevées tant pour la norépinéphrine seule que pour la norépinéphrine en présence des composés à 5 examiner. La norépinéphrine reste au contact de la préparation jusqu'à contraction maximale. La préparation est alors lavée avec du liquide de perfusion pendant 15 à 30 s, puis mise à reposer jusqu'à ce qu'elle retourne à sa ligne de base, avant l'admission de la dose suivante de norépinéphrine. La norépinéphrine est injectée par io quantités croissantes dans le liquide de la même façon jusqu'à obtention d'une réponse complète.
Les vésicules séminales utilisées pour l'établissement de la réponse à la dose témoin de norépinéphrine sont rejetées et sont remplacées par d'autres pour l'évaluation du composé à examiner 15 dans le bain d'organe. Le composé à examiner est ajouté directement à raison de 10 ng/ml au liquide de perfusion et les préparations sont conservées au contact du bain pendant au moins 10 min avant la détermination de la réponse à la dose de norépinéphrine.
Par analyse de régression, on calcule la DE50 pour la norépinéph-20 rine de la façon décrite par Finney dans «Probit. Analysis», 2e éd., Cambridge (1964). Pour le calcul des courbes de régression, on utilise au moins quatre préparations et au moins quatre doses. La DE50 est définie comme étant la concentration en norépinéphrine qui induit une contraction égale à 50% de la contraction maximale. 25 Le rapport de l'activité de blocate des récepteurs a-adrénergiques des composés à examiner à celle de la prazosine est donné par la relation suivante:
Différence par rapport à la norépinéphrine en % =
30 [DES o avec le composé à examiner]—[DE50 de la norépinéphrine seule]
DE50 de la norépinéphrine seule
Le résultat obtenu avec le composé examiné est alors exprimé sous la forme du rapport avec la valeur relevée pour la prazosine.
Différence par rapport à la norépinéphrine (% pour le composé examiné)
Différence par rapport à la norépinéphrine (% pour la prazosine)
40 ( Tableau en tête de la page suivante )
Comme déjà indiqué, les composés de l'invention sont d'utiles agents antihypertenseurs qui ont un effet antihypertenseur semblable à celui de la prazosine, mais un effet de blocage a-adrénergique 45 périphérique beaucoup moins marqué. Ces composés peuvent être utilisés sous forme de bases libres ou de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables pour l'administration par voie orale ou parentérale, l'administration par voie orale étant préférée. En règle générale, les doses s'échelonnent de 0,1 à 10 mg trois à 50 quatre fois par jour pour l'homme adulte. Comme d'habitude pour un traitement contre l'hypertension, la dose la plus favorable dépend pour beaucoup de la sensibilité du patient au médicament et de la gravité de l'hypertension.
Le procédé de l'invention pour le traitement de l'hypertension est 55 exécuté par administration systémique à un mammifère requérant un tel traitement, par exemple souffrant d'hypertension ou prédisposé à en souffrir, d'une quantité efficace contre l'hypertension d'une 2-pipérazinyl-6,7-diméthoxyquinazoline de formule I, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta-60 ble. Par administration systémique, il convient d'entendre l'administration par voie tant orale que parentérale. Des exemples d'administration par voie parentérale sont l'administration intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéaler rectale et sous-cutanée. La dose administrée varie avec le mode-d'administration et la nature du 65 composé, mais une dose de 0,00-1'à 3 mg d'une 2-pipérazinyl-6,7-diméthoxcyquinazoline de formule I par kilo de poids du corps, administrée à l'aide d'une ou plusieurs unités dosées, est généralement satisfaisante. Suivant la pratique clinique courante, un agent
Rapport d'activité
634318
10 Tableau I
Effets antihypertenseurs comparés sur le rat normalement hypertendu et sur la vésicule séminale isolée de rat
R
Effet antihypertenseur
Effet de blocage a-adrénergique
Rapport (B)
Rapport A/B
DES0 mm Hg (mg/kg)
Rapport d'activité (A)
JO
(Prazosine)
2,1
1
1
1
KJ
C2H5°2CNH
(Exemple 1)
2,8
0,75
0,15
5,0
—i N
! 11
W
(Exemple 2)
4,0
0,53
0,27
2,0
, N
■U
(Exemple 3)
4,0
0,53
0,23
2,3
antihypertenseur de formule I est administré en une dose sensiblement inférieure à celle à laquelle il est présumé être actif. La dose est ensuite augmentée peu à peu jusqu'à exercice de l'effet anti-hypertensuer optimal. Aux doses efficaces contre l'hypertension, les composés de l'invention sont sensiblement exempts des effets secondaires gênants généralement associés au blocage des récepteurs a-adrénergiques.
Pour l'application du traitement contre l'hypertension, l'agent actif de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peut être administré par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de poudres à disperser, de granules, de capsules, de sirops ou d'élixirs, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions, de suspensions, de dispersions, d'émulsions etc. Les compositions à usage oral peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques, comme des édulcorants, des aromatisants, des colorants et des agents de conservation les rendant agréables. Les comprimés peuvent contenir l'agent actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables classiques, notamment des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc; des agents de granulation et de 55 désagrégation, comme l'amidon et l'acide alginique; des liants, comme l'amidon, la gélatine et la gomme adragante; des lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non enrobés ou au contraire enrobés de façon classique en vue d'un ralentissement de la désagrégation et de 60 l'absorption dans le tube digestif afin qu'ils exercent leur effet plus longtemps. De même, les suspensions, sirops et élixirs peuvent contenir l'agent actif en mélange avec les excipients habituels pour de telles compositions, par exemple des agents de mise en suspension, comme la méthylcellulose, la gomme adragante ou l'alginate de 65 sodium; des agents mouillants, comme la lécithine ou le stéarate de polyoxyéthylèneglycol; des agents de conservation comme le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir l'agent actif seul ou en mélange avec un diluant solide inerte, comme le carbonate
11
634 318
de calcium, le phosphate de calcium ou le kaolin. Les compositions à injecter sont préparées de manière classique et peuvent contenir des agents dispersants ou mouillants et de mise en suspension convenables qui sont les mêmes que ceux indiqués ci-dessus ou qui sont semblables.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1:
Chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-(5-éthoxycarbonyl-amino-1,2,3-thiadiazole-4-carbonyl)pipérazine-l-ylJ quinazoline
On ajoute une solution de 5,17 g, soit 0,022 mol, de chlorure de 5-éthoxycarbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-carbonyle dans 35 ml de dioxanne à une solution de 6,35 g, soit 0,022 mol, de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-(l-pipérazinyl)quinazoline dans 190 ml de dioxanne. On agite le mélange résultant au reflux pendant 1 h, puis à 23° C pendant 18 h. Par filtration, on recueille le composé recherché qui fond à 281-284°C après cristallisation dans le méthanol.
Analyse pour C2oH24N805S.HC1 :
Calculé: C 45,76 H 4,80 Cl 6,75 N 21,35%
Trouvé: C 45,49 H 4,65 Cl 7,10 N 21,06%
Le chlorure de 5-éthoxycarbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-carbonyle de départ s'obtient comme décrit ci-après.
A. Acide 5-éthoxycarbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-carboxylique
En 22 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 28,7 ml, soit 0,30 mol, de chloroformiate d'éthyle dans 25 ml d'acétonitrile à une suspension de 24,30 g, soit 0,30 mol, de thiocyanate de sodium dans 120 ml d'acétonitrile maintenue à 19° C. On agite le mélange résultant pendant 25 min à 20° C, puis on y ajoute 31,5 ml, soit 0,30 mol, de diazoacétate d'éthyle. Après 24 h d'agitation, on ajoute sous refroidissement 300 ml d'acide chlorhydrique 6,ON. On chasse l'acétonitrile sous vide et on extrait la suspension aqueuse résiduelle à plusieurs reprises à l'éther. On combine les extraits éthérés, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 51,0 g de 5-êthoxycarbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-carboxylate d'éthyle. On hydrolyse l'ester par 6 h de chauffage au reflux dans un mélange de 80 ml d'éthanol et de 400 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N pour obtenir l'acide recherché fondant à 179-180°C avec décomposition après cristallisation dans le nitrométhane.
B. Chlorure de 5-éthoxycarbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-carbonyle
On ajoute lentement 8,76 g, soit 0,069 mol, de chlorure d'oxalyle à une suspension agitée de 5,00 g, soit 0,023 mol, d'acide 5-éthoxy-carbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-carboxylique dans 65 ml d'éther sec contenant 3 gouttes de N,N-diméthylformamide. On ajoute du tétrahydrofuranne et on agite la solution limpide résultante pendant 2 h à 23° C. Par filtration, puis évaporation, on obtient un résidu qu'on triture dans l'éther de pétrole pour isoler, en quantité de 5,17 g,
soit avec un rendement de 96%, le chlorure d'acide recherché fondant à 129-133,5°C.
Exemple 2:
Chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-( 1,2,3-thiadiazole-4-carbonyl)pipérazine-l-yl] quinazoline
On prépare ce composé en faisant réagir du chlorure de 1,2,3-thiadiazole-4-carbonyle [D.L. Pain et R. Slack, «J. Chem. Soc.», 5166 (1965)] et de la 4-amino-6,7-diméthoxy-2-(l-pipérazinyl)-quinazoline en opérant comme dans l'exemple 1. Après cristallisation dans l'éthanol aqueux, le composé recherché fond à 270° C avec décomposition.
Analyse pour C17H19N703S.HC1:
Calculé: C 46,62 H 4,60 N 22,39 S 7,32%
Trouvé: C 46,43 H 4,39 N 22,58 S 7,14%
(correction pour 6,08% d'eau d'hydratation).
Exemple 3:
Chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-(1,2,3-thiadiazole-5-carbonyl)pipërazine-l-yl]quinazoline
On ajoute une solution de 3,30 g d'hydroxyde de potassium dans 7 ml d'eau à une solution de 8,00 g de l,2,3-thiadiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 25 ml d'éthanol. On agite le mélange à 23° C pendant 2 h, puis on poursuit les opérations pour isoler le l,2,3-thiadiazole-5-carboxylate de potassium. On fait réagir une suspension de 3,00 g de ce sel dans 25 ml de toluène à 0°C avec 1,6 ml de chlorure d'oxalyle par 1 h d'agitation à 0°C, après quoi on poursuit les opérations pour isoler le chlorure de l,2,3-thiadiazole-5-carbonyle.
Par réaction du chlorure de l,2,3-thiadiazole-5-carbonyle avec la 4-amino-6,7-diméthoxy-2-(l-pipérazinyl)quinazoline comme dans l'exemple 1, on obtient le composé recherché fondant à 295-297° C après cristallisation dans l'éthanol aqueux.
Analyse pour C17H19N703S.HC1:
Calculé: C 46,62 H 4,60 N 22,39 S 7,32%
Trouvé: C 46,91 H 4,51 N 21,91 S 7,39%
(corrigé pour 2,6% d'eau d'hydratation).
Exemple 4:
Chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy-2[4-(5-méthyl-l,2,3-thiadiazole-4-carbonyl) pipérazine-l-yl] quinazoline
Par hydrolyse de 5-méthyl-l,2,3-thiadiazole-4-carboxylate d'éthyle [D.L. Pain et R. Slack, «J. Chem. Soc.», 5166 (1965)], puis réaction de l'acide avec le chlorure d'oxalyle comme dans l'exemple 3, on obtient le chlorure de 5-méthyl-l,2,3-thiadiazole-4-carbonyle.
Par réaction de ce chlorure de carbonyle avec la 4-amino-6,7-diméthoxy-2-(l-pipérazinyl)quinazoline comme dans l'exemple 1, on obtient le composé recherché.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R
Claims (12)
- 634 318REVENDICATIONS1. Composé thérapeutiquement actif de formule:0IIcR-f(i)où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical amino, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, éventuellement à l'état de sel pharmaceuti-quement acceptable.
- 2. Composé suivant la revendication 1, qui est la 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-(l,2,3-thiadiazole-4-carbonyl)pipérazine-l-yl]quina-zoline.
- 3. Composé suivant la revendication 1, qui est la 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-( 1,2,3-thiadiazole-5-carbonyl)pipérazine-1 -yl]-is quinazoline.
- 4. Composé suivant la revendication 1, dont le radical de thiadiazole est fixé au radical carbonyle par la position 4 du cycle et dans la formule duquel R1 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle inférieur.20 5. Composé suivant la revendication 4, qui est la 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-(5-éthoxycarbonylamino-l,2,3-thiadiazole-4-carbonyl)pipérazine-l-yl]quinazoline ou son chlorhydrate.
- 6. Procédé de préparation de composés de formule:R0IIc—P~ Il(I)où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-C4, un radical amino ou un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique, caractérisé en ce qu'on fait réagir une quinazoline de formule: ,a(II)carbone inclusivement, un radical CH3S03, un radical CF3S03 ou 35 un radical aryl—S03 avec un réactif de formule:(III)ch3o où A représente un radical amino ou un radical NR'2, R' représentant un radical protecteur de la fonction amino et B représente un atome d'halogène, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de45 où R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-C4 ou un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle Q-Q dans un solvant aqueux ou organique inerte et on élimine le radical R' protecteur de la fonction amino au cas où il est présent puis, si on le désire, on convertit un tel produit en sel d'addition d'acide pharma-50 ceutiquement acceptable non toxique.
- 7. Procédé de préparation de composés de formule:RwC©où R1 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle Cj-C^ un radical amino ou un radical NHC02R2, R2 représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, éventuellement à 65 l'état de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique, caractérisé en ce qu'on fait réagir une quinazoline de formule:(II)CH^O3634 318où A représente un radical amino ou un radical NR'2, R'2 représentant un radical protecteur de la fonction amino et B représente un radical pipérazino avec un composé de formule:r-N —01-ex(IV)où R3 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et X représente un radical activateur de la fonction carbonyle, dans un solvant aqueux ou organique inerte et, si nécessaire, on élimine le radical R' protecteur de la fonction amino au cas où il est présent puis, si on le désire, on convertit un tel produit en sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique.
- 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, dans la formule II, A représente un radical amino.
- 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, dans la formule II, B représente un atome de chlore.
- 10. Procédé pour la préparation de composés de formule I, dans laquelle R1 représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on prépare selon le procédé de la revendication 7 un produit de formule I dans lequel R3 représente un radical NHC02R2 et qu'on hydrolyse ce produit pour obtenir le produit final.
- 11. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que,dans la formule II, A représente un radical amino.
- 12. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir une quinazoline de formule II avec un composé de formule IV où R3 représente un radical NHC02R2, R2 représentant un radical méthyle ou éthyle et X représente un atome de chlore.
- 13. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir une quinazoline de formule II avec un composé de formule IV où R3 représente un atome d'hydrogène.diméthoxyquinazoline, décrite dans l'exemple 72 de l'un de Ges brevets, est un antihypertenseur cliniquement utile qui est vendu à cette fin dans de nombreux pays sous le nom de prazosine. Il est admis que l'effet antihypertenseur de la prazosine résulte d'un double 5 mécanisme d'action : i) un effet vasodilatateur périphérique direct sur les muscles lisses vasculaires, ii) un blocage fonctionnel des récepteurs a-adrénergiques périphériques [voir H. Adriaensen, «The Practitioner», 214,268 (1975); Mroczek et al., «Current Therapeutic Research», 16, 769 (1974); Scriabine et al., «Experimentia», 24, 1150 io (1968); Constatine et al., «Hypertension: Mechanisms and Management», édité par Onesti, Kim et Moyer; Grune and Stratton, pp. 429-444,1973 et R. Zacest, «Med. J. of Austral.», supplément spécial, 1,4 (1975)]. Bien que les premières évaluations cliniques de la prazosine aient fait observer peu de réactions secondaires, des 15 travaux récents ont révélé des réactions défavorables graves d'hypotension posturale chez certains patients [voir Bendall et al., «Brit. Med. J.», 727 (29juin 1975); Rees, «Brit. Med. J.», 593 (6 septembre 1975); Gabriel et al., «The Lancet», 1095 (10 mai 1975); et Bloom et al., «Current Therapeutic Research», 18,144 (1975)]. Il semble que 20 cet effet secondaire soit une conséquence du blocage a-adrénergique par la prazosine. En effet, R. Zacest précise, dans «Med. J. of Austral.», supplément spécial, 1,4 (1975) que, «si le blocage a-adrénergique n'est pas appréciable aux doses élevées, il peut conduire à de l'hypotension posturale».25 Les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3669968 et 3769286 concernent des trialcoxyquinazolines telles que celles de formule:celo 35 3T v_yRch-,0 5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/770,966 US4101548A (en) | 1977-02-22 | 1977-02-22 | 1,2,3-Thiadiazole amides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH634318A5 true CH634318A5 (fr) | 1983-01-31 |
Family
ID=25090261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH193778A CH634318A5 (fr) | 1977-02-22 | 1978-02-22 | Quinazolines. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4101548A (fr) |
JP (1) | JPS53103485A (fr) |
AU (1) | AU518108B2 (fr) |
BE (1) | BE864095A (fr) |
CA (1) | CA1121820A (fr) |
CH (1) | CH634318A5 (fr) |
DE (1) | DE2807392A1 (fr) |
DK (1) | DK75178A (fr) |
FI (1) | FI780566A (fr) |
FR (1) | FR2381046A1 (fr) |
GB (1) | GB1586556A (fr) |
GR (1) | GR67024B (fr) |
IE (1) | IE46652B1 (fr) |
IT (1) | IT1105287B (fr) |
LU (1) | LU79087A1 (fr) |
NL (1) | NL7801996A (fr) |
SE (1) | SE7802022L (fr) |
YU (4) | YU32178A (fr) |
ZA (1) | ZA78992B (fr) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2728523C2 (de) * | 1977-06-23 | 1986-02-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-carbonsäure-(cyclohexylmethyl)-amid, Mittel mit herbizider und wachstumsregulatorischer Wirkung enthaltend diese Verbindung sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
US4309541A (en) * | 1978-09-20 | 1982-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Piperidinyl-lactams |
US4287341A (en) * | 1979-11-01 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones |
US4377581A (en) * | 1980-03-03 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines |
US4351940A (en) * | 1980-03-03 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines |
JPS5791987A (en) * | 1980-11-26 | 1982-06-08 | Sankyo Co Ltd | Aminoquinazoline derivative and its preparation |
FI70411C (fi) * | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
GB8320958D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Pfizer Ltd | Quinazoline cardiac stimulants |
US5776962A (en) * | 1994-08-03 | 1998-07-07 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions |
US5696159A (en) * | 1994-08-03 | 1997-12-09 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions |
US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
US6200980B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
US6046216A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
JPH11512710A (ja) * | 1995-09-29 | 1999-11-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アルファ1bアドレナリンレセプターアンタゴニスト |
CA2238283C (fr) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Methode d'identification de composes visant a inhiber les lesions neoplasiques, compositions pharmaceutiques a prtir de ces composes et compositions pour traiter les lesions neoplasiques |
US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
US6410584B1 (en) * | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
US6180629B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
US6420400B1 (en) | 2000-04-07 | 2002-07-16 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds |
US7022702B2 (en) * | 2000-04-07 | 2006-04-04 | Qlt Inc. | Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds |
US7276529B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
US6962940B2 (en) * | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
US7208516B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
JP2005536189A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-12-02 | セルジーン・コーポレーション | 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法 |
US20050118715A1 (en) * | 2002-04-12 | 2005-06-02 | Hariri Robert J. | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
WO2009120296A1 (fr) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Celgene Corporation | Traitement du psoriasis ou du rhumatisme psoriasique par le cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-éthoxy-4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfonyl)éthyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
ES2749433T3 (es) | 2014-06-23 | 2020-03-20 | Celgene Corp | Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE942029C (de) * | 1951-06-22 | 1956-04-26 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinderivaten |
US3812127A (en) * | 1966-10-31 | 1974-05-21 | Pfizer | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters |
US3517005A (en) * | 1967-10-26 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | Certain 2- and 4-substituted quinazolines |
US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
US3594980A (en) * | 1969-10-03 | 1971-07-27 | Charles C Diehl | Treating polluted gases in baffle chamber |
US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
US3780040A (en) * | 1972-06-02 | 1973-12-18 | R Schnettler | 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines |
JPS536156B2 (fr) * | 1972-10-30 | 1978-03-04 | ||
US4001238A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole amides |
US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
-
1977
- 1977-02-22 US US05/770,966 patent/US4101548A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-02-06 CA CA000296307A patent/CA1121820A/fr not_active Expired
- 1978-02-08 GR GR55385A patent/GR67024B/el unknown
- 1978-02-13 AU AU33224/78A patent/AU518108B2/en not_active Expired
- 1978-02-13 YU YU00321/78A patent/YU32178A/xx unknown
- 1978-02-17 BE BE185288A patent/BE864095A/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-17 JP JP1669078A patent/JPS53103485A/ja active Pending
- 1978-02-20 LU LU79087A patent/LU79087A1/fr unknown
- 1978-02-20 ZA ZA00780992A patent/ZA78992B/xx unknown
- 1978-02-20 DK DK75178A patent/DK75178A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 SE SE7802022A patent/SE7802022L/xx unknown
- 1978-02-21 FR FR7804955A patent/FR2381046A1/fr active Granted
- 1978-02-21 GB GB6846/78A patent/GB1586556A/en not_active Expired
- 1978-02-21 IT IT48131/78A patent/IT1105287B/it active
- 1978-02-21 FI FI780566A patent/FI780566A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 IE IE369/78A patent/IE46652B1/en unknown
- 1978-02-21 DE DE19782807392 patent/DE2807392A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-22 CH CH193778A patent/CH634318A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 NL NL7801996A patent/NL7801996A/xx not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-09-02 YU YU01982/82A patent/YU198282A/xx unknown
- 1982-09-02 YU YU01983/82A patent/YU198382A/xx unknown
- 1982-09-02 YU YU01984/82A patent/YU198482A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR67024B (fr) | 1981-05-20 |
SE7802022L (sv) | 1978-08-23 |
JPS53103485A (en) | 1978-09-08 |
IE780369L (en) | 1978-08-22 |
YU198382A (en) | 1983-01-21 |
YU198282A (en) | 1983-01-21 |
IE46652B1 (en) | 1983-08-10 |
IT7848131A0 (it) | 1978-02-21 |
FI780566A (fi) | 1978-08-23 |
LU79087A1 (fr) | 1978-09-28 |
AU518108B2 (en) | 1981-09-17 |
CA1121820A (fr) | 1982-04-13 |
AU3322478A (en) | 1979-08-23 |
IT1105287B (it) | 1985-10-28 |
GB1586556A (en) | 1981-03-18 |
YU198482A (en) | 1983-01-21 |
DE2807392A1 (de) | 1978-08-24 |
DK75178A (da) | 1978-08-23 |
YU32178A (en) | 1983-01-21 |
FR2381046B1 (fr) | 1982-11-12 |
BE864095A (fr) | 1978-08-17 |
NL7801996A (nl) | 1978-08-24 |
US4101548A (en) | 1978-07-18 |
FR2381046A1 (fr) | 1978-09-15 |
ZA78992B (en) | 1979-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH634318A5 (fr) | Quinazolines. | |
FR2569404A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation | |
EP0110781B1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
EP0202164A1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
BE1003571A5 (fr) | Benzamides substitues pharmacologiquement actifs. | |
WO2004031160A2 (fr) | Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete | |
BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
LU85978A1 (fr) | Benzamides substitues pharmacologiquement actifs | |
CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
KR880001428B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
LU85999A1 (fr) | Nouvelles isoindolinylalcoylpiperazines | |
EP0375510B1 (fr) | Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
EP0841330B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0385848A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2563519A1 (fr) | Derives d'iminothiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
LU81554A1 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
LU86405A1 (fr) | Derive antipsychotique du benzisothiazole s-oxyde | |
BE897580A (fr) | Nouveaux derives de la benzamide leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0210893B1 (fr) | Benzamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique | |
EP0220104B1 (fr) | Dérivés d'amino-5 pentanenitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CH671396A5 (fr) | ||
US7084301B2 (en) | Tamsulosin derivative | |
EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
EP0294292B1 (fr) | Dérivé de l'acide benzo [B] thiophène - 7 carboxylique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
EP0430800B1 (fr) | Nouvelles benzothiazolinones substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |