-
Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten
4-Aminopiperazinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen,
in z-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinderivaten der allgemeinen Formel
in welcher R einen Alkyl-, Aralkyl-, monocyclischen Aryl-, Carbalkoxy-, Dialkylcarbaminyl-
oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei die Bindung von dem Piperazinstickstoffatom
zum heterocyclischen Ring eine
ist, Y, und Y2 Wasser-Stoff oder in einem oder in beiden Fällen ein Methylrest,
R, Wasserstoff oder ein Alkylrest und R2 ein Alkyl- oder ein monocyclischer Arylrest
sein kann.
-
Die Erfindung sieht als Ausgangsstoffe z-substituierte 4-Amino-2-
bzw. 5-mono- und -2, 5-dimethylpiperazine vor.
-
Die Verfahrensprodukte sind im allgemeinen niedrig schmelzende feste
Stoffe, leicht löslich in Wasser, aber noch leichter löslich in niedrigmolekularen
aliphatischen Alkoholen und in Chloroform.
-
Erfindungsgemäß werden diese neuen Verbindungen durch Umsetzen eines
z-substituierten 4-Aminopiperazins
mit einem Aldehyd oder einem Keton von der Formel
hergestellt.
-
Die Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren des Patents
920 249 erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgendes
Reaktionsschema darstellen:
Hierbei haben R, Y1, Y2, R1 und R2 die obigen Bedeutungen.
-
Bei der Ausführung der erfindungsgemäßen Umsetzung werden die Reaktionsteilnehmer
vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niedrigmolekularen aliphatischen
Alkohol aufgelöst und die Lösung auf einem Wasserbad in einem Temperaturbereich
von ungefähr 6o bis ioo° 15 Minuten bis i Stunde lang erhitzt. Im allgemeinen kristallisieren
die Produkte beim Abkühlen aus der Lösung aus und können aus einem Lösungsmittel,
wie Diäthyläther, Aceton, n-Hexan oder Chloroform umkristallisiert werden.
-
Die Verfahrensprodukte sind physiologisch wirksam. Insbesondere besitzen
sie eine krampflösende Wirkung, die es ermöglicht, krampfartige Anfälle zu beherrschen,
und zwar mit Dosen, die auf den Patienten nicht toxisch wirken. Einige der Verfahrensprodukte
sind auch wegen ihrer adrenalinartigen Wirkung wertvoll.
-
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des beanspruchten Verfahrens.
Alle Teile sind, wenn nichts anderes angegeben, Gewichtsteile. Beispiel i i-Carbäthoxy-4-benzalaminopiperazin
Eine Lösung von 17,5 Teilen i-Carbäthoxy-4-amiriopiperazin und 10,5 Teilen Benzaldehyd
in 125 Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt. Beim
Abkühlen scheidet die Lösung weiße Kristalle von i-Carbäthoxy-4-benzalaminopiperazin
aus, welches bei 72,5 bis 73,5° schmilzt. Beispiel 2 i-Carbäthoxy-4-(p-methoxybenzala:mino)-piperazin
Eine Lösung von 26 Teilen i-Carbäthoxy-4-aminopiperazin und 20,4 Teilen Anisaldehyd
in 8o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt. Beim Abkühlen
scheidet sich aus der Lösung das i-Carbäthoxy-4-(p-methoxybenzalamino)-piperazin
in weißen. Kristallen ab. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung
von Aceton und Diäthyläther bei 1o9,5 bis 110,5°.* Beispiel 3 i-Carbäthoxy-4-(p-dimethylaminobenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 26 Teilen i-Carbäthoxy-4-a.minopiperazin und 22,3 Teilen p-Dimethylaminobenzaldehyd
in 8o Teilen absolutem .Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt. Das i-Carbäthoxy-4-(p-dimethylanünobenzalamino)-piperazin
scheidet sich in weißen Kristallen beim Abkühlen aus der Lösung ab und schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan bei 104 bis 1o4,5°. Beispiel 4-i-Diäthylcarbaminyl-4-(p-methoxybenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 3o Teilen i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazn und 20,4 Teilen Anisaldehyd
in 8o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad ?/2 Stunde erwärmt. Aus der
Lösung scheiden sich
beim Abkühlen weiße Kristalle von i-Diäthylcarbaminyl-4-(p-methoxybenzalamino)-piperazin
ab, welche bei 96,5 bis g7,5° schmelzen.
-
Beispiel 5 i-Diäthylcarbaminyl-4-(3', 4'-methylendioxybenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 5o Teilen i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperaziri- und 37,5 Teilen
Piperonal in 15o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 1/2 Stunde erwärmt.
Das gelbe Öl, welches sich beim Verdünnen der alkoholischen Lösung mit 5oo Teilen
kaltem Wasser abscheidet, wird gewonnen und mehrere Male mit kaltem Wasser gewaschen,
worauf es zu einer gelben festen Substanz durchkristallisiert. Dieses Produkt, das
i-Diäthylcarbaminyl - 4 - (3 ', 4'- rnethylendioxybenzalamino) -piperazin, schmilzt
nach dem Kristallisieren aus n-Hexan bei 74 bis 75,5°. Beispiel 6 i-Diäthylcarbaminyl-4-(p-chlorbenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 6o Teilen i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin und 42,2 Teilen p-Chlorbenzaldehyd
in Zoo Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 1/2 Stunde erhitzt. Beim
Abkühlen scheiden sich aus der Lösung gelbe Kristalle des i-Diäthylcarbaminyl-4-
(p-chlorbenzalamino) -piperazins ab, welche bei 88,5 bis 9o° schmelzen. Beispiel
7 i-Diäthylcaibaminyl-4-(o-chlorbenzalamino)-piperazin Eine Lösung von 5o Teilen
i-Diäthylcarbanunyl-4-aminopiperazin und 35,1 Teilen o-Chlorbenzaldehyd in 15o Teilen
absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 1/2 Stunde erwärmt. Beim Abkühlen scheidet
sich das i-Diäthylcarbaminyl-4-(o-chlorbenzalarnino)-piperazin in hellgelben Kristallen
ab. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan bei 81,5 bis 82,5°.
-
Beispiel 8 i-Diäthylcarbaminyl-4-(p-dimethylaminobenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 4o Teilen i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin und 3o Teilen p-Dimethylaminobenzaldehyd
in 125 Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt. Beim
Abkühlen scheiden sich aus der Lösung weiße Kristalle des i-Diäthylcarbaminyl-4-(p-dimethylaminobenzalamino)-piperazins
ab, welche bei io7 bis io8° schmelzen. ' Beispiel 9 i-Diäthylcarbaminyl-4-(p-acetamidobenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 6o Teilen i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin und 49 Teilen p-Formylacetanilid
in 35o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 1/2 Stunde erwärmt. Das gelbe
Öl, welches sich beim Verdünnen der alkoholischen Lösung mit 75o Teilen kaltem Wasser
abscheidet, wird mehrere Male mit kaltem Wasser gewaschen, wobei es zu einer gelben,
festen Substanz durchkristallisiert. Dieses Produkt, das i-Diäthylcarbaminyl-4-(p-acetamidobenzalanüno)-piperazin,
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan bei
140 bis i41°.
-
Beispiel io i-Methyl-4-(p-dimethylaminobenzalamino)-piperazin Eine
Lösung von 23 Teilen i-Methyl-4-aminopiperazin und 3o Teilen p-Dimethylaminobenzaldehyd
in 125 Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt. Aus der
Lösung scheiden sich beim Abkühlen weiße Kristalle von i-Methyl-4-(p-dimethylaminobenzalamino)-piperazin
ab, welche bei 128 bis i29° schmelzen. Beispiel ii i-Methyl-4-(p-acetamidobenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 23 Teilen i-Methyl-4-aminopiperazin und 32,6 Teilen p-Formylacetanilid
in 25o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 1/2 Stunde erwärmt. Aus der
Lösung scheiden sich beim Abkühlen hellgelbe Kristalle von 1-Methyl-4-(p-acetamidobenzalamino)-piperazin
ab, welche bei 2o6,5 bis 2o8° schmelzen. Beispiel 12 i-Benzyl-4-(3', 4'-methylendioxybenzalamino)-piperazin
Eine Lösung von 28,5 Teilen i-Benzyl-4-aminopiperazin und 22,5 Teilen Piperonal
in i25 Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt. Aus der
Lösung scheiden sich beim Abkühlen weiße Kristalle von i-Benzyl-4-(3', 4'-methylendioxybenzalamino)-piperazin
ab, welche bei 99,5 bis 100,5° schmelzen.
-
Beispiel 13 i-Benzyl-4-(p-dimethylaminobenzalamino)-piperazin Eine
Lösung von 28,5 Teilen i-Benzyl-4-aminopiperazin und 22,5 Teilen p-Dimethylaminobenzaldehyd
in 125 Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt. Aus der
Lösung scheiden sich beim Abkühlen weiße Kristalle von i-Benzyl-4-(p-dimethylaminobenzalamino)
-piperazin ab, welche bei 126 bis 127° schmelzen. Beispiel 14 i-Benzyl-4-(a-methyl-p-methoxybenzalanüno)-piperazin
Eine Lösung von 38,2 Teilen i-Benzyl-4-arninopiperazin und 3o Teilen p-Methoxyacetophenon
in 15o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad i Stunde erwärmt. Der Alkohol
wird aus der Lösung durch Destillation entfernt und das zurückbleibende Produkt
aus niedrigsiedendem Petroläther umkristallisiert. Das Produkt, das i-Benzyl-4 -
(a - methyl - p - methoxybenzalamino) - piperazin, schmilzt bei 85,5 bis 86°.
| Beispiel 15 |
| i-(4"-Chlorphenyl)-4-(3', 4'-methylendioxybenzal- |
| amino)-piperazin |
| Eine Lösung von 21,2 Teilen i-(4'-Chlorphenyl)- |
| 4-anlinopiperazin und 15 Teilen Piperonal in Zoo Tei- |
| len absolutem Äthanol wird auf- dem Wasserbad |
| 15 Minuten erwärmt. Aus der Lösung scheiden sich |
| beim Allkühlen weiße Kristalle von i-(4"-Chlorphenyl)- |
| 4 - (3', 4' - methylendioxybenzalamino) - piperazin ab, |
| welche bei 151,5 bis 152° schmelzen. |
| Beispiel 16 |
| 1-(4'-Chlorphenyl)-4-(a-methylpropylidenimino)- |
| piperazin |
Eine Lösung von 42,3 Teilen i-(4'-Chlorphenyl)-4-aminopiperazin und 14,5 Teilen
Methyläthylketon in Zoo Teilen absolutem Äthanol wird i Stunde unter Rückfluß erwärmt.
Aus der Lösung scheiden sich beim Abkühlen hellgelbe Kristalle von i-(4'-Chlo@-phenyl)-4-(a-methyl-propylidenimino)-piperazin
ab, welche bei 75 bis 76° schmelzen.
| Beispiel 17 |
| i-(4'-Chlorphenyl)-4-(a-äthylbenzalamino)-piperazin |
Eine Lösung von 42,3 Teilen 1-(4'-Chlorp4enyl)-4-aminopiperazin und 26,8 Teilen
Propiophenon in Zoo Teilen absolutem Äthanol wird unter Rückfluß i Stunde erwärmt.
Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung hellgelbe Kristalle von i-(4'-Chlorphenyl)-4-(a-äthylbenzalamino)-piperazin
ab, welche bei 137,5 bis 138,5° schmelzen.
| Beispiel 18 |
| 1=(2'-Pyridyl)-4-benzalaminopiperazin |
| Eine Lösung von 35 Teilen i-(2'-Pyridyl)-4-amino- |
| piperazin und 21 Teilen Benzaldehyd in Zoo Teilen |
| absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minu- |
| ten erwärmt. Beim Abkühlen scheiden sich aus der |
| Lösung hellgelbe Kristalle des i-(2'-Pyridyl)-4-benzal- |
| aminopiperazins ab, welche bei 114 bis 115° schmelzen. |
| Beispiel i9 |
| 1-(2"-Pyridyl)-4-(3', 4'-methylendioxybenzalamino)- |
| piperazin |
| Eine Lösung von 35 Teilen i-(2'-Pyridyl)-4-amino- |
| piperazin und 3o Teilen Piperonal in Zoo Teilen ab- |
| solutem Äthanol wird auf dem Wasserbad"15 Minuten |
| erwärrr±. Beim Abkühlen scheiden sich aus- der Lö- |
| sung weiße Kristalle des i-(2"-Pyridyl)-4-(3', 4'-me- |
| thylendioxybenzalamino)-piperazins ab, welche bei |
| 113 bis z14° schmelzen. |
| Beispiel 2o |
| i-(2'-Pyridyl)-4-(p-isopropylbenzalamino)-piperazin |
| Eine Lösung von 35 Teilen i-(2'-Pyridyl)--4-amino- |
| piperazin und 29,6 Teilen Cuminaldehyd in 25o Teilen |
| absolutem .Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minu- |
ten erwärmt. Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung hellgelbe Kristalle des
i-(2'-Pyridyl)-4-(p-isopropyl-benzalamino);piperazins ab, welche -bei 124 bis =25°
schmelzen.
-
Beispiel 21 i-(2'-Pyridyl)-4-(p-acetamidobenzalamino)-piperazin Eine
Lösung von 35,6 Teilen i-(2'-Pyridyl)-4-anninopiperazin und 32,6 Teilen p-Formylacetanilid
in 25o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15- Minuten erwärmt. Beim
Kühlen der Lösung scheidet sich das i-(2'-Pyridyl)-4-(p-acetamidobenzala.mino)-piperazin
in gelben Kristallen ab. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei
224,5 bis 225,5o.
| Beispiel 22 |
| i-(2'-Pyrimidyl)-4-(p-methoxybenzalamino)-piperäzin |
Eine Lösung von
26,9 Teilen i-(2'-Pyrimidyl)-4-aminopiperazin und 70,4 Teilen
Anisaldehyd in 25o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasserbad 15 Minuten erwärmt.
Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung weiße Kristalle des ' i-(2'-Pyrimidyl)-4-(p-methoxybenzalamino)-piperazins
ab, welche- bei 137,5 bis i38,5° schmelzen.
| Beispiel 23 . |
| i-(2'-Pyrimidyl)-4-(p-chlorbenzälamino)-piperazin |
| Eine Lösung von 35,8 Teilen i-(2'-Pyrimi4yl)- |
| 4-aminopiperazin und 28;1 Teilen p-Chlorbenzaldehyd |
| in 30o Teilen absolutem Äthanol wird auf dem Wasser- |
| bad 1/Z Stunde erwärmt. Aus der Lösung scheiden |
| sich beim -Abkühlen gelbe Kristalle des i-(2'-Pyri- |
| midyl)-4-(p-chlorbenzalamino).-piperazins ab, welche |
| bei 138,5 bis Z39,5° schmelzen. |