DE2543031A1

DE2543031A1 - 2(1h)-pyridinyliden-guanidin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel

Info

Publication number: DE2543031A1
Application number: DE19752543031
Authority: DE
Inventors: James A Bristol; Harry L Yale
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1974-09-26
Filing date: 1975-09-26
Publication date: 1976-04-15
Also published as: CA1054603A; FR2285879A1; US3933836A; FR2285879B1; JPS5159870A; GB1525744A

Description

u.Z.: L 440 (Vo/nk/kä)
Case: A-509 513-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.

" 2(1H)-Pyridinyliden~guanidin-derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und Arzneimittel"

Priorität; 26. September 1974, V.St.A., Nr. 509 513

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Alkyl- und Alkoxyreste enthalten vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff a tome. Spezielle Beispiele für die Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Als Halogenamine kommen Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Bromatome, in Frage.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Umsetzen der Pyridin imine der allgemeinen Formel ΙΪ mit den Carbodiimiden der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einem organischen Lösungs mittel, beispielsweise einem Alkanol, wie tert.-Butanol, bei Temperaturen von 20 bis 100⁰C, vorzugsweise bei der Rückfluß-

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r - .. 2 - 254303

temperatur des Lösungsmittels, während eines Zeitraums von etwa 3 Stunden bis etwa 4 Tagen durchgeführt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 hat, sind beispielsweise in der UStPS 3 825 549 und in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 11 (1974), S. 331, beschrieben.

Die Pyridinimine der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 hat, sind neu. Für diese Zwischenprodukte wird ebenfalls Schutz beansprucht. Diese Verbindungen können durch Behandeln eines Pyridiniumderivats der allgemeinen Formel IV

in der X ein Anion, beispielsweise ein Halogenatom, ist, mit einer Base, beispielsweise einem Natriumalkoholat, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol oder einem Gemisch aus einem Alkanol und Wasser, hergestellt werden.

Die Pyridiniumderivate der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzen eines Or-Aminopyridins der allgemeinen Formel V

(V)

mit einem Benzylhalogenid der allgemeinen Formel VI

L -I

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CH₂X

(VI)

In der X die angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, während eines Zeitraums von etwa 4 Stunden bis etwa 2 Tagen unter Rückfluß erfolgen.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwas s er stoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, V/einsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ verschieden sind, können als tautomeres Gemisch der allgemeinen Formeln Ia und Ib

Γ ■ 2 η

(Ia)

vorliegen.

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(Ib)

-, «4 —

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-stiraulierender Wirkung. Sie können daher zur Behandlung von Depressionen, insbesondere endogenen Depressionen, eingesetzt und parenteral oder oral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

N- fi»/2-(2-Bromphenvl)-äthvl7-2(1H)»pvridlnvlldenl-N^t,N^-bis (1-methyläthyl)-guanidin

Eine Lösung von 2,77 g (0,01 Mol) 1-/2-(Bromphenyl)-äthyl/- 2-iminopyridin und 0,05 g (0,012 Mol) Diisopropylcarbodiimid in 30 ml tert.-Butanol wird 24 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann bis auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus 50 ml Hexan umkristallisiert und dann auf -30⁰C abgehühlt. Der erhaltene halbfeste Stoff wird nochmals aus 70 ml Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,&3ε der Titelverbindung mit einem Erweichungspunkt von 119⁰C und einem Schmelzpunkt von 125 bis 128°C.

Beispiel 2

N, N"-Dicyclohexyl-N' -fi -(2-phenyläthyl)-2(1H)-pyridinyliden?* guanidin

Eine Lösung von 5,9 g (0,030 Mol) 1-(2-Phenyläthyl)-2-iminopyridin und 7,26 g (0,036 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml tert.-Butanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. L J

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Die Lösung wird dann abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus 200 ml Hexan umkristallisiert. Man erhält 5,48 g der Titelverbindung mit einem Erweichungspunkt von 132 C und einem Schmelzpunkt von 142,5 bis 145⁰C.

Beispiel 3

N-f1-/2-(2-Bromphenvl)-äthvl7-2(1H)-pvridinylideni-NSN^H-dicyclohexyl-fluanidin

Eine Lösung von 2,77 g (0,01 Mol) 1-/2-(2-Bronphenyl)-äthyl7-2-iminopyridin und 2,06 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml tert.-Butanol wird 21 1/2 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 60 ml Hexan verdünnt und in einem Trockeneisbad zur Kristallisation digeriert. Sodann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und abfiltriert. Man erhält 0,58 g eines Produkts mit einem Erweichungspunkt von 121⁰C und einem Schmelzpunkt von 125 bis 129°C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand in einem Eisbad gekühlt und unter 40 ml Hexan digeriert. Man erhält 1,32 g eines Produkts mit einem Erweichungspunkt von 100⁰C und einem Schmelzpunkt von 108 bis 110⁰C. Die beiden Produkte werden vereinigt, in einem siedenden Gemisch von 60 ml Cyclohexan und 60 ml Hexan gelöst und abfiltriert. Das Filtrat wird sodann mehrere Stunden auf -30⁰C abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Hexan gewaschen. Man erhält 1,33 g der Titelverbindung vom F. 127 bis 129,5°C.

L -1

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Beispiele 4 bis 6

Gemäß Beispiel 1, 3©doch unter Verwendung der in Spalte 1 ange gebenen Verbindungen anstelle von1-/2~(2-Bromphenyl)-äthyl/- 2-iminopyridin und der in Spalte 2 angegebenen Verbindungen anstelle von Diisopropylcarbodiimid erhält man die in Spalte 3 angegebenen Verbindungen.

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Beispiel

cn ο co co

Spalte

Spalte 2

(CH₃J₃C

// V-N=C=N-C (CH₃) ₃

Spalte 5

N-(CH₂ )₂

C=N

NH

C (CH₃)

Ί W

N-(CH₂J₂ NH

[(CH₂CH₃),

S^ N- (CH₂) 2~\_V^₂ ^15(CH2^CH3⁾ 2

C=N-CH

NH

co ι

2b4 3 0 31

•Ρ H

CM

ω •ρ

H CO

φ •μ

CU

•η

CQ •Η

Φ PQ

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_Γ 2Β43031-,

Beispiel 7

N,N»-Dicvclohexvl-N'-/ϊ-(phenylmethyl)-2(1H)-pyridinyliden/-guanidin

A. 2-Amino-1-(phonylmethyl)-pyridiniumbrcm1d

Eine Lösung von 100,0 g a-Bromtoluol, 82,2 g 2-Aminopyridin und 100 ml Xylol wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 99,1 g der Titelverbindung vom F. 187 bis 190⁰C.

B. 1 τ (Phenylmethvl)-2(1H)-pvridinimin

Eine Lösung von 94,5 g 2-Amino-1-(phenylmethyl)-pyridiniumbromid in 700 ml Methanol wird portionsweise mit insgesamt 38,5 g Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird gerührt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 63,4 g der Titelverbindung vom F. 52 bis 54°C.

C. N.N"-Dicvclohexvl-N^>-Zi-(phenvlmethyl)-2(iH)-pvridinvliden7-guanidin

Eine Lösung von 5,51 g 1-(Phenylmethyl)-2(1H)-pyridinimin und 7,26 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml tert.-Butanol wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 6,3 g der Titelverbindung vom F. 111 bis 115⁰C

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r . ■ ■ ■ 2 5 4 30 3!

- -jo -

Beispiel 8

1 - {ß\- (N, N-Dimethylamidosulfonvl) -phenylmethvl7-2 (1H)-6-roethoxypyridinyliden} -N'-cyclohexyl-N^H-phenvlguanidin

A. 4-(N,N-Dirnethylamidosulfonvl)-benzoesäuremethylester

Eine Lösung von 151»0 g 4-Aminobenzoesäuremethylester in 400 ml 2,5n Salzsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 79»0 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei O⁰C gerührt und dann 2 Stunden mit Schwefeldioxidgas behandelt. Das sich von der wäßrigen Phase abscheidende Öl wird in 350 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu 500 ml einer auf O⁰C abgekühlten 2,5n Lösung von Dimethylamin in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird zunächst auf 2Ö°C und dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Gemisches erhält man die Titelverbindung.

B. 4-(N,N~Dirnethvlamidosulfonvl)-benzylalkohol

Eine Suspension von 19,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 121,5 g 4-(N, N-Dimethylamidosulfonyl)-benzoesäuremethylester in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man die Titelverbindung.

C. 4-(N,N-Dimethylamidosulfonvl)-benzylchlorid

Ein Gemisch von 54,0 g 4-(N/N-Dimethylamidosulfonyl^benzylalkohol, 250 ml wasserfreiem Benzol und 40,0 g Phosphortrichlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann abkühlen ge-

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lassen und auf zerstoßenes Eis gegossen. Nach dem Extrahieren mit Diäthyläther erhält man die Titel verbindung in Form eines Öls, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird.

D. 2-Amino-1-/4-(N,N-dlmethvlamidosulfonvl)-phenvlmethvl7-6-inethoxvpvridiniumchlorid

Ein Gemisch von 23,4 g 4-(N,N-Dimethylamidosulfonyl)-benzylchlorid, 12,4 g 2-Amino-6-methoxypyridin und 100 ml wasserfreiem Xylol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man die Titelverbindung.

E. 1 -/4-(N, N-Dimethvlamidosulf onvl )-phenylmethvl7-6-methoxv-2 (iH)-pvridinimin

Eine Lösung von 13,8 g 2-Amino-1-/4-(N,N-dimethylamidosulfonyl)-phenylmethyl7-6-methoxypyridiniumchlorid und 100 ml Methanol wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 3,3 g Natriummethylat in 50 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 100 ml Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, gewaschen,

getrocknet
/ und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

F. 1 -. /A-(N, N-Dimethvlamidosulf onvl) -phenvlmethvl/-2 (1H)-6-methoxypyridinvlidenT -N' -cyclohexyl-N^M-phenylguanidin

Eine Lösung von 3,1 g 1-/4-(N,N-Dimethylamidosulfonyl)-phenylmethyl/-6-methoxy-2(1H)-pyridinimin und 2,0 g Phenylcyclohexyl-

L -J

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carbodiimid in 50 ml tert.-Butanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiele 9 bis 13

Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung der in Spalte 1 angegebenen Verbindungen anstelle von 2-Arainopyridin, der in Spalte 2 angegebenen Verbindungen anstelle von oc-Bromtoluol und der in Spalte 3 angegebenen Verbindungen anstelle von Dicyclohexylcarbodiimid erhält man die in Spalte 4 angegebenen Verbindungen.

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2 b 4 3 ΰ 3 1

OJ P CO

P₁

CJ

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ω ■ρ H Kt

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co K O

U O

H Φ Ti P CQ •Η

ΓΜ

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C=) CD

Beispiel

13

Spalte

Spalte 2

CH₀Br

Br

Spalte 3

N=C=N-

CH₃CH₂O

Spalte 4

Claims

Patentansprüche

\4 2(1H)-Pyridinyliden-guanidin-derivate der allgemeinen Formel I

N-(CH₂)-

(D

C=N-R₁

NH

Ro

in der R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und Alkylreste, Cycloalkylreste mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenyl- oder Phenylalkylreste darstellen, R-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Trifluormethylgruppe, einen Alkoxyrest, einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenoxy- oder einen Dialkylamidosulfonylrest bedeutet, R^ ein Y^rasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest bedeutet und sämtliche genannten Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten und η den Viert 1 oder 2 hat, sowie ihre Salze mit Säuren.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-z ein Wasserstoff a torn ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Halogenatom ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß R-z ein Bromatom ist.
5· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R-j und R₂ Alkylreste sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Cycloalkylreste sind.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R₂ gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylreste sind.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Phenylalkylreste sind.
9· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatorn ist.
10. N-fi-/2-(2-Bromphenyl)'äthyl/-2(iH)-pyridinyliden}-N^l,N«- bis-(1-methyläthyl)-guanidin.

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254303I_n
11. Ν· ,N«-Dicyclohexyl-N-/i-(2-phenyläthyl)-2(1H)-pyridinyliden/-guanidin.
12. N-{i-/2-(Bromphenyl)-äthyl/-2(1H)-pyridinylidenj-N» ,N"-dicyclohexylguanidin.
13. N, Nⁿ-Dicyclohexyl-N · -/Ϊ - (phenylmethyl) -2 (1H) -pyridinyliden/-guanidin.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R₁-N=C=N-R₂ (III)

in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegeben©"! Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Behandeln mit einer Säure in ein Salz überführt.

15· Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 13 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
L

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