DE1965888A1

DE1965888A1 - Anilinderivate

Info

Publication number: DE1965888A1
Application number: DE19691965888
Authority: DE
Inventors: Leo Berger; Corraz Alfred John
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-09-10
Filing date: 1969-09-10
Publication date: 1970-09-03
Also published as: NL6913590A; GB1253915A; FR2017713A1; DE1945896A1; GB1253916A; BR6912234D0; US3522262A; IL32885A0; BE738581A; AT286289B

Description

1-9-6 5-8 80

Dr. Ing. A. sander Werft Dr. Franz Lederer

PATENiANWALTE

10. MRL1970..

. RAN 4016/14-OCl

F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Anilinderivate

Die Erfindung betrifft neue Anilinderivate. Die erfindungsgemässen neuen Anilinderivate sind durch die folgende Formel "charakterisiert; ■ -

00983 6/2216

ORIGINAL INSPECTED

196588G

in der X Wasserstoff", nitroso oder Amino, R₉,. .R,, R. und R~, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl ,/niederes Alkoxy oder Trifluormethyl darstellen, wobei mindestens einer der Reste Rp, R^, R, und R^- eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat; und worin ferner R,- Wasserstoff

oder niederes Alkyl und A eine der Gruppen

oder R

worin R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, darstellen.

Der Begriff "niederes Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, etc., insbesondere Methyl. Der Begriff "Halogen" bezeichnet alle vier Halogenatomen d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jodj Brom und Chlor sind bevorzugt. Der Begriff "niederes Alkoxy* bedeutet eine niedere Alkyloxygruppe, in der der niedere Alkylrest die oben gegebene Bedeutung hat, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy u.dgl., Insbesondere Methoxy.

Z⁷ niederes Alkoxycarbonyl, .

009836/2216

BAD OftlGiNAL

- 196 588G

Die Verb indungen de"r Formel I (im nachstehenden Schema V, VI und Vj[I genannt), können gemäss folgendem Reaktiohsschema hergestellt werden: '

A VI

009836/2216

ORIGINAL INSPECTED

Γ" G O

Die substituierten Aniline der ^s

Formel II, sowie die Pyridinaldehyde bzw, Pyridylalkylketone der Formel III,sind bekannte Verbindungen oder Analoge zu bekannten Verbindungen und sind naoh an sich bekannten Methoden

obigem/ -

zugänglich. Gemäss/Reaktionsschema wird ein substituiertes Anilin der Formel II mit einem Pyridinaldehyd oder Pyridylalkylketon der Formel III kondensiert, wobei man eine Schiff'sehe Base der Formel IV erhält. Die Kondensation kann bei Rückflusstemperatur, bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,wie z.B. Benzol, Toluol,etc.,durchgeführt werden. Die Kondensation wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt j die bevorzugte Temperatur ist die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Zweckmässig kann ein saurer Katalysator, wie p-Toluolsulfosäure und dgl. zur Beschleunigung der Reaktion eingesetzt werden. -

Die Schiff'sehe Base der Formel IV wird durch Verwendung eines Reduktionsmittels in ein Arylaminoalkylpyridin der Formel V übergeführt. Als Reduktionsmittel kommen z.B. Natriumborhydrid, oder Wasserstoff und ein Katalysator^ wie Palladiumkohle, in Betracht. Zweckmässigerweise verwendet man ein

009836/2216

. Original inspected

1965 88G

inertes organisches Lösungsmittel,wie z.B. ein Alkanol. Die Reduktion wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa .25 und.100⁰C. durchgeführt. :'"..

Das Arylaminoalkylpyridin der Pormel V wird mit Hilfe eines Nitrosierungsmittels,wie z.B. salpetrige Säure,in ein N-Nitrosamin der Pormel VI übergeführt. Die verwendete salpetrige Säure kann zweckmässig in situ aus Salzsäure und Natriumnitrit" hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol, Propanol,etc.,durchgeführt, vorzugswelsebei niederer Temperatur, d.h. bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und etwa 25°C.

Das N-Nitrosamin der Pormel VI wird anschliessend in ein N-Amino-N-arylaminoalkylpyridin der Pormel VII Übergeführt. Dabei verwendet man ein Reduktionsmittel, vorzugsweise ein mildes Reduktionsmittel,wie z.B. Zink. Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von wässriger Säure bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur,vorzugsweise zwischen etwa 0° und geführt. ■'.-■'

009836/2216

INSPECTED

■-, 6 -

Die erfindungsgemässen. Anilinderivate der Formel I sind wertvoJLle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen. Beispielswelse können die Verbindungen der Formel I, worin X Amino bedeutet (d.h. die Verbindungen der Formel VII) mit einem l-R--Pipem.cl.on-4, worin R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzoyl oder Benzyl bedeuten, kondensiert werden, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel

VIII

in der R,- - R,- die obige Bedeutung haben,

gebildet werden.. Die Verbindungen der Formel VIII zeichnen sich durch antiallergische Eigenschaften, insbesondere durch Antihistaminwirkung, aus.

Die folgenden Beispiele illsutrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

0 0 9 8 3 6/2216

•V ORIGINAL IWSPECTED

• .; ■ ^:--; · 1965880

-J-

Betspiel 1

Ein Gemisch von 102 g p-ehloranilin, 100 g J-Acetylpyridin, 100 mg p-Toluolsulfosäure und 600 ml Benzol wird 48 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die theoretische Menge Wasser wird vom Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Dean-Stark Wasserabscheiders entfernt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, zu einem Sirup konzentriert. Die erhaltene Schiff'sehe Base wird in 400 ml Aethanol gelöst und im Laufe von 2 Stunden mit einer Suspension von 60 g Natriumborhydrid in 400 ml Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wir 2 1/2 ■ Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

Die Lösung wird anschliessend der Dampfdestillation unterworfen (um überschüssige Ausgangsmaterialien zu entfernen) und der Rückstand wird viermal mit 250 ml Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aethylaeetat und Hexan kristallisiert. Man erhält 70'g 5-[l-(4-Chloranilino)äthyl]pyridin, das bei 121-122° schmilzt. ;

10,0 g dieser Verbindung wird in Aethanol gelöst, und mit einem leichten Ueberschuss (.2,2- Mole)äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 10,0 g 3-[l-(4-Chlor-

009836/2216

Original

1Qh^R

I vJUuO

γ 8. ·"

anilino)äthylJpyridin-dihydrochlorid, das bei l82-l84° schmilzt.

Durch Verwendung derselben Methodik wie oben beschrieben können folgende Verbindungen hergestellt werden:

3-[l-(p-Toluidino)äthyl]pyridin, Schmelzpunkt Schmelzpunkt des Dihydrochlorides 187° [aus p-Toluidin und 5-AcetylpyridinJj ' - '.

3-[l-(p-Bromanilino)äthyl]pyridin, Schmelzpunkt 131°, Schmelzpunkt des Dihydrochlorides 193-194° [aus p-Bromanilin und 3-Acetylpyridin]j

3-[l-(p-Methoxyanilino)äthyl]pyridin, Schmelzpunkt 70-71»5° [aus p-Anisidin und 3-Acetylpyrldin]f

3-11-(3,4-Dimethylanilino)äthyl]pyridin, Schmelzpunkt 91*5-92,5° [aus 3,4-Dimethylanilin und 3-Acetylpyridin]j

2-[l-(4-ChlGranilino)äthyl]pyridin, Schmelzpunkt 93-™ 94,5°, Schmelzpunkt des Dihydrochlorides 139-142° [aus 2-Acetylpyridin und p-Chlqranilin];

2-[l-(4-Chloranilino)äthyl]-6-methylpyridin, Schmelzpunkt 95-96°, Schmelzpunkt des Dihydrochlorides 219-220° [aus 2-Acetyl-6-methylpyridin und p-Chloranilin]}

5-ll-(4-Chl.oranilino)äthyl]-2-methylpyridin_i Schmelzpunkt 114-115° laus 2-Methyl-5-acetylpyridin und p-Chloranllln]$

3-ll-(4-Chloranilino)äthyl]-4-methylpyrldin_i Schmelzpunkt

137-138° [aus J-Acetyl^-methylpyridin und p-Chloranilin]ι

0.09 8 3 67 2 2 1:6

- '2^ > ORIGINAL INSPECTED

196588G

-if-il-C^-ChloranilinoJäthyllpyridin/ Schmelzpunkt 107-108°, Schmelzpunkt des Dihydrochlorides 196-198° (aus 4-Acetylpyridin und p-Chloranilin]«

73 S 3-[l-(4-CTiloranilino)äthyl]pyridin werden in einer Mischung von 333 ml Aethanol und 333 ml l-n Salzsäure gelöst und auf 5° abgekühlt. Diese Lösung wird im Laufe einer Stunde mit einer Lösung von 24 g Natriumnitrit in 166 ml Wasser versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen 5-10° gehalten. Nach beendigter Zugabe lässt man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen und das Reaktionsgemisch wird l8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es scheidet sich ein OeI ab, das in Aether gelöst wird. Das Reaktionsgemisch wird viermal mit 250 ml Aether gewaschen. Nach 12-stündigem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Aetherlösunfe zur Trockene eingedampft. Man erhält 58 g 3-tl-(4~Chlor,-N-nitrosoanilino)äthyljpyridin als einen dicken Sirup.

In derselben Weise wie oben beschrieben können folgende Verbindungen hergestellt werden;

3-|l-(p-Methyl-N-nifcrosoanilino)äthyl]pyridin aus 3-[l-(p-toluidino)äthyl]pyridinr

3-(l-(p-Brom-N-nitrosoanilino)äthyl|pyridin aus 3-[l-(p-Dromanilino)äthylipyridinj

3*-[l-(p-Methoxy-N»nitrosoanilino)äthyl]pyridiri aus 009836/2216

I _{? ;}. ORfGINAUINSPECTEÖ

" 3~[l-(p-niethoxyanilino)äthyl]pyrldlnj ■

3_ll-(3,4-Dimethyl-N-nitrospanilino)äthyl]pyridln aus 3-ί1-(3,4-Dimethylanilino)äthy1]pyridin ?

' I

2-fl-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)äthyl]pyridin aus 2-U-(4-chloranilino)äthyl]pyridinj ·

2-[l-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)äthyl]-6-methylpyridin aus 2-[l-(-4-chloranilino)äthyl]-6-methylpyridlnj

5-[1-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)äthyl]-2-methylpyridin aus 5-[1-(4-chloranilino)äthyl]-2-methylpyridinj „

3-[l-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)äthyl]-4-raethylpyridin aus 3-[l-(4-Chloranilino)äthyl]-4-methylpyridin;

4-il-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)äthyl]pyridin aus 4-[l-(4-ehloranilino)äthy1]pyridin.

Eine Lösung von 58 g 3-[l-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)-äthyl]pyridin in 250 ml Eisessig und 75 ml Wasser wird,unter Rühren,im Laufe von 2 Stunden mit 133 g Zinkstaub portionenweise versetzt. Während der Zugabe von Zink: wird die Temperatur bei 0-5° mit Hilfe eines Eis-Salz-Bades gehalt an. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 5° und ansohllessend 1 Stunde bei 35° gerührt. Nach Zugabe von 350 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen und die Filtrate und Waschflüssigkeiten werden vereinigt.Nach Zugabe von 400 g Eis wird das Gemisch mit 6-n Natriumhydroxyd stark alkalisch gestellt.

009836/221S

- ' ORlGlNALiNSPECTED

-11 _Λ ' · 1965880 ■' :

Das alkalische Gemisch wird viermal mit 250 ml Aether extrahiert und der Aetherextrakt viermal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die AetherlÖsung wird 12 Stunden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man ' erhält j59 g rohes 3-11- (4-Chlor-N-aminoanilino)äthyljpyridin als dicken Sirup, / _ . ....

In derselben Weise wie oben beschrieben können folgende Verbindungen hergestellt werden: |

3-[l-(p-Methyl-N-aminoanilino)'äthyljpyridin aus 5-[l-(p-Methyl-N-nitrosoanilino)äthyljpyridinj

3-[l-(Brom-N-aminoanilino)äthyl]pyridin aus 3-ll-(p-Brom-N-nitrosoanilino)äthyljpyridln{

3-[l-(p-Methoxy-N-aminoanilino)äthyljpyridin aus 3-11-(p-Methoxy-N-nitrosoanilino)äthy1Jpyridinj

3-[1-(3,4-Dimethyl-N-aminoanilino)äthyljpyridin aus |

^-[!-(^,if-Dimethyl-N-nitrosoanilinoiäthylJpyridini

_ _v. ^-ll-C^-Chlor-N-.aminoanilinoläthylJpyridin aus 2-tl-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)äthyljpyridinj . ,

2-Il-{^-Chlor-N-aminoanilino)äthy1]-6-methylpyridin aus 2-[l-(4-Chlor-N-nitrosoanilinO)äthylJ-6-methylpyridinj

^-[!-(if-Chlor-N-amlnoanilinoyathylJ-a-methylpyridin aus 5-[l-(4-Chlor-N-nitrosoanilino)äthyl]-2-methylpyridinj

3-[1-(4-Chlor-N-aminoanilino)äthylj-4-methylpyridin

009 836/2216

*:■:■..·::. -UW- ORIGINAL

196588G

aus 3-[l-(4-Ghlor-li-nitrosoanilino)äthyl]-4-methylpyriaiii;

4-[l-(4-Ch;lor-lI-aίninoanilino)ätl·lyl]pyridin aus 4-[l-(4-Chlor-lir-ni"brosoanilino)äthyl]pyridin.

.Beispiel 2

Ein Gemisch von 60 g p-Chloranllin, 50 g 3-Pyridylaldehyd, 100mg p-Toluolsulfosäure und JOO ml»Benzol wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. 7 ml Wasser werden mit Hilfe eines Dean-Stark Wasserabscheiders im Laufe dieser Zeit vom Reaktionsgemisch entfernt und letztere! wird anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Aethanol gelöst und innerhalb 2 Stunden mit einer Suspension von 55 g Natriumbor- ₌ hydrid in 400 ml Aethanol versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch J5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend 8 Stunden dampfdestilliert, um überschüssiges Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Lösung wird auf ' Zimmertemperatur· abgekühlt und in den Kühlschrank zur ' Kristallisation gesetzt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird filtriert. Man erhält 85,2 g kristallines 3-(4-Chloranilinomethyl)pyridin, das bei 95-96° schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat und Hexan schmiIzt die Verbindung bei 98-99°.

5*0 g dieser Verbindung wird In warmem Aethanol und mit einem Ueberschuss an 8-näthanolisoher Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird in den Kühlschrank zur Kristallisation gesetzt. Der erhaltene Niederschlagwird filtriert und getrocknet* Man erhält 4,5 g' ^-(^-Chloraniliiiomethyljpyridin-.dihydro-,,_:^ J .009836/2216

" "^:'''"> INSPECTED

-25 - 1.965880

t, dass &ei

In derse-Lben. Weise wie? oben beschrieben kSrinen. die folgenden. Verbindungen hergestellt; werden t "■».-.'

S-^-Chioranilinomethyiypyridin, Sclimelzpunlct Ö7°> Schmelzpunkt des Hydro chlorides 170° taus p-Ghloranilin und 2-Pyridylaldehyd}ι

Schmelzpunkit des Dihydrochlorldes 191-192^ iaus p-Ghlor-

anilin und 4-Pyridylaldehydli _;

^-(p-Toluidinomethyl)pyridin, Schmelzpunkt Ψ3~ Schmelzpunkt des Dihydrochlorides 19]5-'Ι94^Ο taus 4-Pyridyl

aldehyd und p-ToluidinJ*

In der selben Weise wie in Beispiel 1 besohrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt v;erden: Ϊ

J-CA-CJhlor-N-nitrosoanillnomethylJpyridin, aus 5-(4-Chloranilinömethyl)pyridinj

2-(^-Chlor-N-nitrosbanilinomethyl)pyridin»- aus 2- (4-Chloranilinomethyl)pyridin?

4-(^-Chlor-K-nitrosoanilinomethyl}pyridip, .aus. Jf-(Ij.-^ Ghloranilinomethyl)pyridinj ...,.·_{: :i}; - .

^-(p-Methyl-N-nitrosoanillnomethylJpyridin/ aus 4-(p-

BAD ORIOlNAL

-ι* - 1 965S80

fcoluidinomethylJpyridin*

In derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben können die folgenden Verbindungen hergestellt werdent _; .

3-(4-Chlor-N-amlnoanilinomethy1)pyridin aus J5- (4-Chlor-N-nitrosoaniiinomethyl)pyridini

2-(4-Chlor-ii-aminQanilinomethyl)pyridin aus 2-(4-Chlor-N-nitrosoanilinomethyl)pyridini

4-(4-Chlor-N-arainoanilinomethyl)pyridin aus 4-(4-Chlor-N-nltrosoanillnomethyl)pyridinj

4-(p-Methyl-N-aminoanillnomethyl)pjcridin aus 4-(p-Methyl-N-nitrosoanilinomethyljpyridin. " ·

INSPECTED

Claims

Patent ansprüche

in der X Wasserstoff,Nitroso oder Amino, R₂, und Rc Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl darstellen, wobei mindestena^einer der Reste R₂, R,, Rj, und Rj- eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat ι und worin ferner Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl und A eine der Gruppen

Oder

worin R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, darstellen*

009836/2216

ORIGINAL

1965880

2 · Verbindungen gemlass Anspruch 1, der allgeme inen;

Formel

Λ-R

in der R₀ , R-i^'Rh und R_ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkpxyöarbonyl, niederes Alkoxy oder Trifluorinethyl darstellen, wobei mindestens einer der Reste R-,"R-, R,, und R_ eine andere Bedeutung als Wasser-

C J *r ρ

,StOf f hat ι und worin ferner Rg Wasserstoff; oder niederes Alkyl und A eine 4er Gruppen :

oder

worin R- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, darstellen*

..."" 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R« und R,-Wasserstoff darstellen.

4. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R₂, und Wasserstoff darstellen.

'0098 36/2216,

ORIGINAL INSPECTED

1-965.S8Ö

5 * Verbindungen gemäss Anspruch 4, worin R,- Methyl darstellt.

6 * Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R, Halogen oder Methyl darstellt. *

Y^ Verbindungen gemäss Anspruch 1.,' der allgemeinen Formel R;_f

VI- ·

in der R₂, R,, Ru und R Wasserstoff', Halogen* niederes Alkyl, niederes Alkoxycärbönyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyljdarstellen, wobei mindestens einer der Reste R₂, R^, R^ und-R- eine andere Bedeutung als

Wasserstoff hat; und worin ferner Rg Wasserstoff oder ■ niederes Alkyl und A eine der Gruppen

worin R₇ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, darstellen. ■

8· Verbindungen gemüse Anspruoh 7 , worin R₂»undR_ 009836/^2216

Wasserstoff darstellen.

9-· Verbindungen gemäss Anspruch 8, worin R₂, und R„ Wasserstoff darstellen.

10 .· Verbindungen gemäss Anspruch 9,, worin Rg Methyl darstellt.

11 · Verbindungen gemäss Anspruch lö, worin R^ Halogen oder Methyl darstellt.

12 · Verbindungen gemäss Anspruch. 1, der allgemeinen

Formel

VII

in der R₂, R^, R₁^. und R,- Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxyοarbony1, niederes Alkpxy oder Trifluormethyl darstellen, wobei mindestens einer der

Reste Rg* R**

und R₅ eine andere Bedeutung als

Wasserstoff hatj und worin ferner Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl und A eine der Gruppen

009836/2216

196 5880

B₇

oder

V- :" ■ - 5

worin R₇ Wasserstoff oder niederes Alkyl Bedeutet,

darstellen.

13 «Verbindungen gemäs s Anspruch 12, worin Rg und R₅ Wasserstoff darstellen. -

14. Verbindungen gemäss Anspruch i> worin Rj^ und R-Wasserstoff darstellen. ν , ^

15.. Verbindungen gemäss Anspruch 14 , worin Rg Methyl darstellt.

16 . Verbindungen gemäss Anspruch · 15, worin R^ Halogen öder Methyl darstellt.

00 9 8 3 6 /2 2 16

ORIGINAL