DE2814798C2

DE2814798C2 -

Info

Publication number: DE2814798C2
Application number: DE2814798A
Authority: DE
Inventors: Eugene Ross Carmel Ind. Us Wagner; Donald Paul Indianapolis Ind. Us Matthews
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1977-04-07
Filing date: 1978-04-05
Publication date: 1988-05-26
Also published as: GB1565936A; IE780678L; DE2814798A1; JPS53149968A; DK153403B; NO781214L; CH629796A5; NZ186886A; BE865809A; SE446734B; IT1094318B; DK153178A; CA1108159A; NO149241C; JPS6126790B2; SE7803910L; IE46713B1; FR2386542A1; FR2386542B1; DK153403C

Description

In der Zeitschrift Izo. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1967 (9), S. 2049 bis 2055 (C. A. 68; 104 869 K) ist die 4-(2-Thienyl methylamino)-benzoesäure und der entsprechende Äthylester ohne weitere Angabe von biologischen Eigenschaften beschrieben. Aus der DE-OS 26 09 962 sind 4-[Aryl-(alkyl- oder alkenyl)-amino]- benzoesäure-Verbindungen mit den Serumlipidspiegel senkender Wirkung bekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 4-(2-Thienylmethylamino)-benzoesäure-Verbindungen sowie diese Verbindungen ent haltende Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die sowohl den Serumcholesterinspiegel als auch den Serumlipid spiegel senken. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit die in den Patentansprüchen 1 und 2 ge kennzeichneten Gegenstände.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird eine 4-Aminobenzoe säure-Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem 2-Thiophencarboxaldehyd der allgemeinen Formel III

in der X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und die erhaltene Schiff-Base reduziert und gegebenen falls die erhaltene freie Säure mit einer anorganischen oder organische Base in ein Salz überführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Zur Reduktion der Schiff-Base wird diese vorzugsweise mit einem Überschuß von Äthanol und Wasser vermischt. Gegebenenfalls kann das Gemisch mit verdünnter Natronlauge versetzt werden. Sodann wird bei Raumtemperatur Natriumborhydrid als Reduktionsmittel eingetragen. Das Gemisch wird gerührt, bis das Natriumborhydrid in Lösung gegangen ist. Sodann wird das Gemisch erwärmt, an schließend auf Eis gegossen und angesäuert. Die ausgefällte Ver bindung der allgemeinen Formel I wird abfiltriert und nach üb lichen Methoden weiter gereinigt. Ein weiteres Verfahren besteht in der Alkylierung einer p-Aminobenzoesäure-Verbindung mit ei nem entsprechend substituierten 2-Halogenmethylthiophen, wie es in Beispiel 1 erläutert ist.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, können sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten. Bevorzugt sind zur Salzbildung solche Basen, deren Kation pharmakologisch verträglich ist. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Basen sind Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -bi carbonate, wie Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, Kalium- und Magnesiumcarbonat sowie Natrimbicarbonat, ferner Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine. Durch Umsetzung der ent sprechenden Natriumsalze mit einem entsprechenden Aluminium komplex, wie Aluminiumchlorid-hexahydrat, können auch die ent sprechenden Aluminiumsalze erhalten werden.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 2-Thiophencarboxaldehyde der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird 4-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd durch Chlorierung von 2-Thiophen carboxaldehyd in Gegenwart eines großen Überschusses von Alu miniumchlorid als Katalysator hergestellt; vergleiche J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), S. 381 und J. Heter. Chem., 1976, S. 393. Auf die gleiche Weise wird aus 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd der 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxaldehyd erhalten; vergleiche C. A. 57; 16 526i.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arznei stoffe, die den Serumcholesterin- und -lipidspiegel senken. Sie können zur Behandlung von erhöhtem Lipid-, Cholesterin- oder Triglyceridspiegel im Serum eingesetzt werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise subcutan, intra venös oder intraperitoneal oder durch Implantation, gegeben werden. Die orale Gabe ist bevorzugt. Vergleichsversuche mit der bekannten 4-(2-Thienylmethylamino)-benzoesäure und zwei Verbindungen der Erfindung, näm lich 4-(5-Chlor- bzw. 4-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure an Ratten haben eine weitere Senkung des Serumcholesterinspiegels um etwa 50% und eine weitere Senkung der Serumtriglyceride um etwa 100% ergeben; vgl. Tabelle I.

Arzneimittel zur oralen Gabe können nach üblichen Methoden unter Zusatz üblicher Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe herge stellt werden. Beispiele für Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Ta bletten, Lindualtabletten, Pulver, Kapseln oder Pastillen. Die Tabletten kön nen dragiert und moussierend sein.

Da die meisten Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kohlenwasserstoffen ausreichend löslich sind, können pharmazeutisch verträgliche Öle als Träger stoffe verwendet werden. Beispiele hierfür sind pflanzliche oder tierische Öle, wie Sonnenblumenöl, Safloröl, Maisöl oder Lebertran. Ferner kann Glycerin ver wendet werden. In diesem Fall können 2 bis 20% Wasser zugegeben werden. Bei alleiniger Verwendung von Wasser oder bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in dem Öl eine geringe Löslichkeit aufweist, können die Arzneiprä parate in Form einer Aufschlämmung konfektioniert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch Lebens mitteln, wie Butter, Margarine, genießbaren Ölen, Kasein oder Kohlenhydraten, einverleibt werden. Diese Zubereitungen können als Teildiät oder Totaldiät oder als Ergänzung zur Diät gege ben werden. Derartige Zubereitungen enthalten vorzugsweise etwa 0,02 bis 2,0 Gewichtsprozent einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wenn sie als Totaldiät gegeben werden. Bei Verwendung als Ergänzung zur Nahrung können die Zubereitungen höhere Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Zur Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Gabe können die üblichen Lösungsmittel verwendet werden, wie mehrwertige aliphatische Alkohole und deren Gemische. Besonders geeignet sind die pharmazeutisch verträglichen Glykole, wie Propylenglykol, und deren Gemische. Glycerin ist besonders bevorzugt. Dem Träger können 25 bis 30 Volumprozent Wasser einverleibt werden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist eine 80prozentige wäßrige Propylenglykollösung. Das Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung weist vorzugsweise einen pH-Wert von etwa 7,4 auf, und es ist isotonisch. Der pH-Wert kann durch Zusatz einer Base, vorzugsweise Monoäthanolamin, eingestellt werden. Häufig ist es zweckmäßig, dem Arzneimittel noch ein übliches Lokalanästhetikum einzuverleiben.

Die Beispiele erläutern die Erfindung

Beispiel 1 4-(3,5-Dichlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure

Eine 50prozentige Dispersion von 5,8 g (0,12 Mol) Natrium hydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff mit Hexan gewaschen. Sodann werden 200 ml wasserfreies Dimethylformamid und 29,5 g (0,113 Mol) fester N-Trifluoracetyl-4-aminobenzoesäureäthyl ester eingetragen. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion. Das Gemisch wird auf 20°C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Sodann werden 27,7 g 3,5-Dichlor-2-brommethylthiophen eingetragen. Das Gemisch wird 18 Stunden auf 85°C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter kaltes Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein braunes Öl, das 2 Stunden mit 50 ml Äthanol und 200 ml 5N Natronlauge unter Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird die braune Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure ange säuert. Hierbei wird die rohe 4-(3,5-Dichlor-2-thienylmethyl amino)-benzoesäure als braune Schmiere erhalten. Das Rohprodukt wird aus Propylenglykolmonomethyläther umkristallisiert. Es werden 17 g der Titelverbindung in Form von braunen Kristallen erhalten, die bei 169 bis 170,5°C schmelzen.

Beispiel 2 4-(5-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure

Ein Gemisch von 46,6 g (0,34 Mol) p-Aminobenzoesäure, 50 g (0,34 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd und 400 ml Toluol wird 3½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während der Um sezung wird das entstandene Reaktionswasser in einer Dean- Stark-Falle abgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reak tionsgemisch abgekühlt und die entstandene Schiff-Base als gelblicher Feststoff abfiltriert

Die entstandene Schiff-Base wird mit 1,2 Liter Eisessig sowie 21,2 g (0,35 Mol) Dimethylaminoboran versetzt, etwa 30 Minuten auf 40°C erwärmt und sodann in 2 Liter Eiswasser gegossen. Die entstandene weiße Fällung der Titelverbindung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Es werden 60 g (70% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 177 bis 178°C erhalten.

Beispiel 3 4-(4,5-Dichlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure Stufe 1 Herstellung von 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxaldehyd

Eine Lösung von 31,8 g (0,217 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarbox aldehyd in 150 ml Methylenchlorid wird unter Rühren in kleinen Anteilen mit insgesamt 65 g (0,487 Mol) wasserfreiem Alumi niumtrichlorid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und die Farbe des Gemisches schlägt nach purpur um. Sodann wird in das Gemisch eine Lösung von 20,6 g (0,29 Mol) Chlor in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Gemisch wird hierauf etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann noch mals mit einer Lösung von 15 g (0,21 Mol) Chlor in 200 ml Tetra chlorkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird weitere 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser eingegossen. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt der rohe 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxaldehyd als hellbraunes Öl, der beim Stehen kristallisiert. Die Ver bindung wird aus Hexan umkristallisiert.

Stufe 2

Gemäß Beispiel 2 wird aus dem 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxalde hyd die Titelverbindung vom F. 225 bis 227°C hergestellt. Das Produkt wird in 88prozentiger Ausbeute erhalten.

Außer den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verbin dungen werden andere Verbindungen in analoger Weise hergestellt. Diese Verbindungen sind in den Beispielen 4 bis 6 aufgeführt.

Beispiel 4

Aus p-Aminobenzoesäureäthylester und 5-Chlor-2-thiophencarbox aldehyd wird in 87prozentiger Ausbeute der 4-(5-Chlor-2- thienylmethylamino)-benzoesäureäthylester vom F. 108 bis 109°C erhalten.

Beispiel 5

Die 4-(5-Brom-2-thienylmethylamino)-benzoesäure wird in 61prozentiger Ausbeute erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 188 bis 190°C.

Beispiel 6

Die 4-(4-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure wird in 96prozentiger Ausbeute hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 165 bis 168°C.

Beispiel 7

Die den Lipidspiegel senkende Wirkung der Verbindungen der Er findung wurde an Ratten untersucht. Zu diesem Zweck wird die zu untersuchende Verbindung in Azeton gelöst, an Kieselgel adsorbiert und mit normalem zerkleinertem Futter in einer Wirk stoffkonzentration von 0,125% vermischt. Das erhaltene Futter wird männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 160 g während 14 Tagen gegeben. Nach dieser Zeit werden die Ratten getötet, und Blut wird gesammelt. Die Leber wird ent nommen, gewogen und für die spätere Analyse eingefroren. Die relativen Serumcholesterinspiegel in den Blutproben werden nach der Methode von A. A. Henly, Analyst. Bd. 82 (1957), S. 286 bestimmt. Das Lebercholesterin wird nach der Methode von Sperry-Webb, Journal of Biological Chemistry, Bd. 187 (1950), S. 97, bestimmt. Die relativen Blut- und Lebertriglycerid spiegel werden nach der Methode von Von Handel und Zilversmit, J. Lab. Clin. Med., Bd. 50 (1957), S. 152, und Clin. Chem., Bd. 7 (1961), S. 249, bestimmt. Als Standard werden die Durchschnittsspiegel von Kontrolltieren verwendet. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle I

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindungen der allge meinen Formel I den Serumcholesterinspiegel und Serumtriglyce ridspiegel stark senken, jedoch nur eine minimale Änderung des Lebergewichts und Körpergewichts hervorrufen. Die Verbindungen von Beispiel 3 und Beispiel 4 sind besonders wirksame Chole sterinspiegelsenker. Die Verbindungen des Beispiels 4 und Beispiels 6 sind besonders wirksame Triglyceridspiegelsenker.

Claims

1. 4-(2-Thienylmethylamino)-benzoesäure-Verbindungen der all gemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder einen C_1-3-Alkylrest und X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste X, Y und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und ihre Salze mit Basen.

2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Behand lung von erhöhtem Serumcholesterin- und -lipidspiegel.