AT394553B - Neue chinolinthioaether - Google Patents

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AT394553B
AT394553B AT0103088A AT103088A AT394553B AT 394553 B AT394553 B AT 394553B AT 0103088 A AT0103088 A AT 0103088A AT 103088 A AT103088 A AT 103088A AT 394553 B AT394553 B AT 394553B
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Edit Chem Ing Dr Berenyi
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Marton Dr Fekete
Gabriella Dr Zsilla
Berta Dr Knoll
Attila Chem Ing Dr Mandi
Lujza Dr Petoecz
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

AT 394 553 B
Die Erfindung betrifft neue Chinolinthioäther, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese V erbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate. Das 3-Amino-4-äthylthio-chinolin wurde in der Literatur beschrieben [Hiroyuki Sawanishi und Mitarbeiter: ..Heterocvcles“ 22/7.1501-1504 (1984)]. Nach diesem Artikel wird die obige Verbindung durch in Gegenwart von Äthanthiol durchgeführte Photolyse oder Thermolyse des 3-Azidochinolins hergestellt. In dieser Literaturstelle wurde keine biologische Wirksamkeit des 3-Amino-4-äthylthio-chinolins erwähnt. Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Chinolinthioäther der allgemeinen Formel
(worin
Ri Ci «-Alkyl, C7 «-Alkenyl, C7 «-Alkinyl, Co 7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C^-alkyl) bedeutet;
Rj Wasserstoff oder C j.^-Alkanoyl ist; X, und Xo gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oderCi ^-Alkoxy stehen; mit der Bedingung, daß falls Rj Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole R2, Xj und X2 von Wasserstoff verschieden ist) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften undzeichnen sich in erster Reihe durch ihre potente und selektive anxioly tische Wirkung aus. Der besonders hervorragende Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen liegt darin, daß sie eine selektive anxiolytische Wirkung ausüben, jedoch von einer sedativen und antikonvulsiven Wirkung frei sind.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck „Cj.j Alkyl“ bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.). Unter dem Ausdruck „C2.5 Alkenyl“ sind geradkettige oder verzweigte, mindestens eine Doppelbindung enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z. B. Vinyl, Allyl, 2-Propenyl, Methallyl usw.). Der Ausdruck „C2.5 Alkinyl“ betrifft geradkettige oder verzweigte, eine Dreifachbindung enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Propargyl usw.). Vorteilhafte Vertreter der ,£3.7 Cycloalkylgruppen“ sind z. B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyigruppen usw. Als vorteilhafte Vertreter der „Phenyl-(C1 _4 Alkyl)“-Gruppen können z. B. die Benzyl- und ß-Phenyläthyl-Gruppe genannt werden, welche gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten (z. B. Halogen, Alkoxy, Alkyl, Amino, Nitro, Hydroxy usw.) tragen können.
Unter dem Ausdruck „Cj 5 Alkanoyl“ sind die Säurereste der entsprechenden Alkancarbonsäuren zu verstehen (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.).
Der Ausdruck „Halogen“ umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder starken organischen Säuren gebildete Salze sein (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Perchlorate bzw. Äthansulfonate usw.).
Ein besonders vorteilhafter Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist das 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, nach dem man -2-
AT 394 553 B a) ein 3-Amino4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel
(Π)
(worin Xj und X2 die obige Bedeutung haben) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III r^ — x m umsetzt (worin Rj die obige Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe darstellt); oder b) ein 3-Nitro-4-halogen-chinolin der allgemeinen Formel
(worin Hlg Halogen ist und X j und X2 die obige Bedeutung haben) mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel V
Rx - SH (V) (worin Rj die obige Bedeutung hat) oder einem Salz davon umsetzt und das erhaltene Produkt reduziert; oder c) ein 3-Nitro-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel
SH
(VI) (worin Xj und X2 die obige Bedeutung haben) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt (worin Rj und X die obige Bedeutung haben) und das erhaltene Produkt reduziert; und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, durch Acylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Alkanoyl bedeutet, überführt; oder erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Alkanoyl bedeutet, zu der entspre chenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, hydrolysiert; und/oder erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Nach der Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Π oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III umgesetzt Die austretende Gruppe X in den Verbindungen der allgemeinen Formel ΠΙ kann vorzugsweise Halogen (z. B. Chlor, Brom oder Jod), Alkylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy)oderArylsulfonyloxy(z.B.Phenylsulfonyloxy,p-Brom-phenylsulfonyloxy,p-Tolylsulfonyloxy usw.) sein. -3-
AT 394 553 B
In der Reaktion kann das Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel ΠΙ in einem Überschuß eingesetzt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 20-160 °C, vorteilhaft unter Erwärmen, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z. B. Abkühlen und Filtrieren, oder Extraktion) isoliert werden.
Nach der Verfahrens variante b) wird ein 4-Halogen-3-nitro-chinolin der allgemeinen Formel IV mit einem Thiol der allgemeinen Formel V oder einem Salz davon umgesetzt, worauf das erhaltene Produkt reduziert wird. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V kann bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 160 °C durchgeführt werden. Die Thiolverbindung der allgemeinen Formel V kann gegebenenfalls in Form eines Salzes (z. B. als Alkalimetallsalz) Verwendung finden.
Die Reaktion kann in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich die Alkanoie (vorzugsweise Methanol oder Äthanol) oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd usw. Das erhaltene Produkt kann zu der entsprechenden Aminoverbindung in an sich bekannter Weise reduziert werden. Die Reduktion kann zweckmäßig mit Natriumsulfid, vorteilhaft in einem wäßrigen-alkoholischen Medium, durchgeführt werden.
Nach der Verfahrensvariante c) wird ein 3-Nitro-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel VI oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel ΙΠ umgesetzt, worauf das erhaltene Produkt reduziert wird. Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formeln VI und ΙΠ kann bei einer Temperatur von 20-160 °C, vorteilhaft unter Erwärmen, durchgeführt werden. Die Reduktion des erhaltenen Produktes erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Nitrogruppe kann vorteilhaft - in Analogie zu der Verfahrensvariante b) - mit Natriumsulfid, zweckmäßig im alkoholischen Medium, zur Aminogruppe reduziert werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, kann erwünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Cj$ Alkanoyl ist, acyliert werden. Die Acylierung kann in an sich bekannter Weise, unter Anwendung der entsprechenden Alkancarbonsäure oder eines reaktionsfähigen Säurederivates davon durchgeführt werden. Als reaktionsfähiges Säurederivat eignen sich z. B. die Säurehalogenide, Anhydride, Ester usw. Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit dem entsprechenden Anhydrid acyliert. Das Anhydrid kann auch in einem Überschuß eingesetzt werden, wobei es auch die Rolle des Reaktionsmediums spielt. Als Medium kann jedoch auch ein inertes organisches Lösungsmittel (z. B. Pyridin) dienen. Wird die Acylierung mit Hilfe eines Säurehalogenids durchgeführt, wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Zu diesem Zweckkönnen organische oder anorganische Basen (z. B. Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Triäthylamin usw.) eingesetzt werden. Die mit den freien Carbonsäuren durchgeführte Acylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierunysmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) vollzogen werden. Die Acylierung kann vorzugsweise bei einer Temperatur von 0-40 °C durchgeführt werden.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Alkanoyl bedeutet, kann erwünschtenfalls zu der entsprechenden freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert werden. Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durch saure (z. B. Salzsäure) oder basische (z. B. Alkalihydroxyd) Hydrolyse durchgeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann erwünschtenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt werden. Die Salzbildung erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln Π und IV sind teilweise bekannt [Bachmann und Mitarbeiten J. Am. Chem. Soc. 365-71 (1947)] oder können in Analogie zu bekannten Derivaten hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III und V sind bekannte Handelspiodukte.
Das pharmakologische Wiricungsspektrum der erfmdungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an Hand eines typischen Vertreters davon nach den folgenden Testversuchen nachgewiesen. Als Testverbindung wird das 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin-hydrochlorid (weiterhin „Verbindung A“ genannt) verwendet 1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wird an CFY Ratten mit einem Körpergewicht von 100-160 g bestimmt. Es werden je 10 Ratten für jede Versuchsgruppe verwendet. Die Verbindung A wird in einem Volumen von 10 ml/kg oral verabreicht Die Tiere werden vor dem Versuchsbeginn 16 Stunden lang gehungert Jede Dosis wird einer, aus 50 % männlichen und 50 % weiblichen Tieren bestehenden Rattengruppe verabreicht. Die binnen 48 Stunden erfolgte Vetendung wird registriert Die LD^q Werte werden mit Hilfe der Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelt; LDgo = 465 mg/kg p. o. -4-
AT 394 553 B 2. Bestimmung der Zusammenhänge zwischen der anxiolitischen und sedativen Wirkung
Die Messung der anxiolitischen Wirkung der Testverbindung beruht auf dem Prinzip, daß die in Konfliktsituationen gezeigte Aktivität der Testverbindung beobachtet wird. Es wird eine belohnte Reaktion zustande gebracht, wonach diese aufgetretene Reaktion durch eine Strafe zurückgedrängt wird. Die anxiolitische Wirkung wird auf Grund der Bestimmung der durch die Testverbindung hervorgerufenen Erhöhung der bestraften Reaktion gemessen. Als Maß der sedativen Wirkung dient die durch die Testverbindung verursachte Herabsetzung der unbestraften Reaktion.
Den Versuchsratten wird das Futter 96 Stunden lang entzogen; während dieser Zeitdauer enthalten jedoch die Tiere ad libitum Trink wasser. Während der viertägigen Futterentziehungsperiode trinken die Tiere etwa 7 ml Wasser, wobei die Wasseraufhahme von Ratten, v/elche trockenes Futter erhalten, auf 35 ml/Tag steigt [s. J. Knoll: J. Neural. Trans. 52.163-194 (1984)]. Dies bedeutet, daß falls man das Tränkrohr mit dem den Käfigboden bildenden Gitter elektrisch verbindet und dem Tier, welches zu trinken versucht, systematisch einen Schlag durch elektrischen S trom versetzt, die Ratte - welche zur Futtereinnahme ohne zu trinken unfähig ist - auf eine maximale Weise gezwungen wird, das Hindernis aus dem Wege zu räumen. Der obige Test ist eine sehr empfindliche Methode zur Bestimmung der anxiolytischen Wirkung. Männliche CFY Ratten (Körpergewicht 230-250 g) werden ständig an standarden Futterpelleten gehalten; die Tiere erhalten Leitungswasser ad libitum. Die Tiere werden in aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen zwei Wochen lang unter standarden Umgebungsverhältnissen (bei 22-24 °C) bis zum Versuchsbeginn gehalten. Den in Käfigen einzeln gehaltenen Ratten wird das Futter während der Verhungerung 96 Stunden lang entzogen; vor dem Versuchsbeginn erhalten die Tiere Leitungswasser ad libitum.
Nach den Versuchen werden jene Tiere ausgewählt, welche in der Verhungerungsperiode eine Körpergewichtsabnahme von nicht mehr als 80 g zeigen. Die Körpergewichtsabnahme der im obigen Test eingesetzten 550 CFY männlichen Ratten beträgt durchschnittlich 66 g.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Tierauswahl liegt darin, daß die Tiere nach der Verhungerungsperiode sichtbar einen guten physikalischen Zustand aufweisen und eine normale Aktivität zeigen sollen. Wegen eines ungenügenden physikalischen Zustandes mußten weniger als 10 % der Tiere ausgeschlossen werden.
Zum Versuch wird eine Schachtel (39 x 27 x 12 cm) verwendet, welche aus durchsichtigem Plexiglas hergestellt und durch einen Gitterboden (für die Futterpellet) und ein Tränkrohr versehen ist. Der Gitterboden, das Tränkrohr und der elektrische Stimulator (Grass S48) werden elektrisch verbunden und im Stromkreis werden in Zeitintervallen von 20 Sekunden 10 Sekunden lang anhaltende elektrische Stromschläge zustande gebracht. Die Stromparameter (100 V; 25 Ohm, 7,5 Sek.; 5 Hz) werden empirisch so ausgewählt, daß die elektrischen Stromschläge bei den sehr hungrigen Ratten die Wasseraufnahme auf ein Drittel im Verhältnis zum Kontrollwert (unbestraften Wert) vermindern.
Nach der 96-stündigen Futterentziehungsperiode verbringen die Tiere eine Stunde in der Vorrichtung. Die sehr hungrigen Ratten verzehren nach der langen Verhungerungsperiode in der ersten Stunde 5-6 g Futterpellet Die Wasseraufnahme der sehr hungrigen Ratten wird in der ersten Stunde der Fütterungsperiode gemessen; in der unbestraften Rattengruppe beträgt die Wasseraufhahme 6-7 ml. Unter Einwirkung der Strafe wird die Wasseraufnahme unter 3 ml herabgesetzt
Die Testverbindung wird parenteral in einer Dosis von 0,5 ml/100 g Körpergewicht verabreicht. Wegen der langen Futterentziehungsperiode haben wir uns der oralen Wirkstoffverabreichung enthalten.
Zur statistischen Analyse dient der Student „t“ Test Die anxiolytische Wirkung wird auf die bestraften und die sedative Wirksamkeit auf die unbestraften Tiere bestimmt. Die Zusammenhänge zwischen der anxiolytischen und sedativen Wirkungen des Chlordiazepoxids werden in der Tabelle I gezeigt
Chlordiazepoxid übt eine charakteristische anxiolytische Wirkung in einer Dosis von 0,1 mg/kg s. c. aus, wobei die sedative Dosis 10 mg/kg beträgt
Da das Chlordiazepoxid seine Wirkung als ein auf die Benzodiazepinrezeptoren wirkendes Agonist ausübt, wird die anxiolytische Wirkung dieses Wirkstoffes durch den als „RO-15-1788“ bezeichneten selektiven Benzodiazepinrezeptorantagonisten antagonisiert Diese Wirkung wird in der Tabelle II veranschaulicht
Die anxiolytische Wirksamkeit der Verbindung A ist der Tabelle ΙΠ zu entnehmen. In diesem Test zeigt die Verbindung A eine etwa 20-mal stärkere anxiolytische Wirkung als das Chlordiazepoxid. Die Antagonisierung der anxiolytischen Aktivität der Verbindung A durch den Antagonisten „RO-15-1788“ wird in der Tabelle IV gezeigt.
Es wurde gefunden, daß das Verhältnis der sedativen und anxiolytischen Dosen für Chlordiazepoxid 10:0,1 = 100 ist (s. Tabelle I), wobei im Falle der Verbindung A dieses Verhältnis 2,5:0,005 = 500beträgt (siehe Tabelle III). 3. Bestimmung der Bindung der Verbindung A an den Benzodiazepinrezeptoren
Die in vitroBindungder Verbindung A.mitChlordiazepoxid verglichen, wird an Rattengehimmembranpräparaten bestimmt Männlicher CFY Kortex wird in 0,32 molarer Saccharose unter Anwendung eines mit Teflonmörser -5-
AT 394 553 B versehenen Glashomogenisators homogenisiert. Der Kern (Nukleus) wird 15 Minuten lang unter 1000 g verdichtet. Die supematante Flüssigkeit wird bei40000g 15 Minuten lang zentrifugiert. Das Pellet wird in einem 5 millimolaren tris-Citrat-Puffer (pH 7,1) mit Hilfe von Polytron P 10 homogenisiert und bei 0 °C 15 Minuten lang lysiert. Die Mischung wird bei40000g 15 Minuten lang zentrifugiert, das Pellet wird in einem 50 millimolaren tris-Citrat-Puffer (pH 7,1) aufgenommen und eine Nacht bei -20 °C stehengelassen. Nach Auftauen und Zentrifugieren (bei 40 000 g, 15 Minuten lang) wird das Pellet durch Zentrifugieren mit 50 Millimol tris-Citrat-Puffer (pH 7,1) dreimal gewaschen. Das so erhaltene Pellet wird in einem Volumenverhältnis von 1:30 im obigen Puffer aufgenommen.
Ligand: 2 nM H-Diazepam (spezifische Aktivität 86 Ci/Millimol);
Inkubierung: bei 0-4 °C, eine Stunde lang, in 50 Millimol tris-Citrat-Puffer (pH 7,1);
Endvolumen: 0,25 ml; letzte Eiweißkonzentration: etwa 0,5 mg/ml.
Die Bindung wird durch Verdünnen mit einem kalten Puffer unterbrochen und die Mischung wird durch GF/B Whatman Filtrierpapier rasch filtriert. Zur Hinausdrängung wird der Wirkstoff in sechs verschiedenen Konzentrationen eingesetzt, wobei drei Parallelen laufen gelassen werden. Die Versuche werden zweimal wiederholt. Die Verbindung A wird in konzentrierter Essigsäure und in destilliertem Wasser gelöst und die 10 molare Lösung mit einem Inkubationspuffer weiterverdünnt. Die Blindprobelösung wird auf die obige Weise, jedoch durch Weglassen des Wirkstoffes hergestellt.
Chlordiazepoxyd und Verbindung A drängen das ^H-Diazepam aus den Rezeptoren in einer konzentrationsab-hängenden Weise hinaus. Die IC^q Werte fallen für beide Wirkstoffe in das gleiche Konzentrationsintervall. Mit Rücksicht darauf, daß die Blindprobe in Konzentrationen unter 10"^ Mol das mit Isotop markierte Diazepam nicht hinausdrängt, kann die auf die Verbindung A ausgeübte Wirkung der Essigsäure ausgeschlossen werden. 4, Wirkung der Verbindung A auf elektrogene und durch Arzneimittel hervorgerufene Krämnfe
Die Verbindung A wehrt in einer oralen Dosis bis zu 200 mg/kg den durch Pentamethazol, Strychnin und Picrotoxin hervorgerufenen Krampf nicht ab und zeigt an Ratten gegen durch Elektroschock hervorgerufenen Krampf nur eine schwache Schutzwirkung.
Eine 120 mg/kg s. c. injizierte Dosis von Pentamethazol ruft an den Vor- und Hinterextremitäten der Ratten krampfartige Verrenkungen hervor, und 100 % der Tiere verenden. Falls man den Tieren vor der Injizierung der 120 mg/kg s. c. Dosis von Pentamethazol in einer Dosis von 10 mg/kg Diazepam oder Phenobarbitalnatrium verabreicht, lindem sich die Krämpfe, die Tiere bleiben am Leben und keine der so vorbehandelten Ratten stirbt. Dagegen lindert eine mit 200 mg/kg der Verbindung A durchgeführte Vorbehandlung die Stärke der durch Pentamethazol hervorgerufenen Krämpfe nicht, und keine einzige Ratte überlebt den Versuch.
Die Verbindung A übt in einer Dosis von 200 mg/kg keinen Einfluß auf die antikonvulsive Wirkung des Diazepams (10 mg/kg) aus.
Die durch Strychnin (2,5 mg/kg s. c.) hervorgerufenen tödlichen Krämpfe werden durch eine 50 mg/kg Dosis von Phenobarbitalnatrium und eine 10 mg/kg Dosis von Diazepam teilweise antagonisiert (das Verendungsverhältnis beträgt 40 % bzw. 80 %); dagegen hat sich die Verbindung A auch in einer Dosis von 200 mg/kg als vollständig unwirksam erwiesen.
Die durch Picrotoxin (10 mg/kg s. c.) hervorgerufenen tödlichen Krämpfe werden durch eine Phenobarbitalnatriumdosis von 50 mg/kg leicht antagonisiert (Verendungsverhältnis 80 %). Dagegen bleibt an mit Diazepam oder Verbindung A vorbehandelten Ratten die Wirkung der Krämpfe unverändert
Die durchElektroschock hervorgerufenen tödlichen Krämpfe werden durch eine 200 mg/kg Dosis der Verbindung A leicht beeinflußt (70 % der Tiere sterben), wobei eine mit einer Dosis von 30-50 mg/kg Phenobarbitalnatrium durchgeführte Vorbehandlung die Ratten vor den elektrogenen Krämpfen vollständig schützt und Diazepam das Leben von 80 % der Tiere rettet
Es geht aus den Obenangeführten hervor, daß nach den Tierversuchen die Verbindung A sich als einen potenten und selektiven anxiolytischen Wirkstoff erwiesen hat. Die anxiolytische Wirkung ist vermutlich an den Benzodiazepinrezeptoren verknüpft Im Laufe der klinischen Anwendung ist jedoch die Verbindung A - in Gegensatz zu den Benzodiazepinen - von sedativen und antikonvulsiven Wirkungen praktisch frei. -6-
AT 394 553 B
Tabelle I
Wirkung von Chlordiazepoxvd auf das unbestrafte und bestrafte Verhalten im ..Konflikt-Test“
Versuch Dosis Wasseraufnahme (ml) Nr. mg/kg unbestraft bestraft 1. 0 5,8 + 0,32 (10) 2,8 ±0,44 (10) 2. 0,05 5,1+0,56 (10) 3,5 ±0,47 (15) 3. 0,1 5,8 ±0,42 (10) 4,1 ± 0,31x (30) 4. 0,25 ea ±037 (10) 3,5 ±0,62 (10) 5. 0,5 7,4 ±0,77 (10) 3,1 + 0,54 (10) 6. 1 5,4 ±0,68 (10) 2,7 ±0,58 (10) 7. 2,5 5,2 ±0,72 (10) 4,1 ± 0,39x (10) 8. 5 5,4 ±0,62 (15) 2,4 ±0,31 (10) 9. 10 l,8±0,30xx (10) 1,6 ± 0,26x (10)
Chlordiazepoxyd wird 30 Minuten vor dem Versuchsbeginn s. c. verabreicht. Die Zahl der Tiere wird in Klammem angegeben.
Signifikanz: x p<0,05; xx p< 0,001
Tabelle!!
Antaeonisierung der anxiolvtischen Wirkung von Chlordiazepoxvd durch „RO 15-1788“ im ..Konflikt-Test“
Versuchs- Dosis Wasseraufnahme im
Nr. Chlordiazepoxyd RO 15-1788 bestraften Zustand Signifikanz mg/kg mg/kg (ml) 1. 0 0 2,8 ±0,44 (10) 2. 0,1 0 4,1 ±0,31 (30) 1:2 p < 0,05 3. 0,1 5 4,1 ±0,59 (10) 2:3 n. s. 4. 0,1 10 3,9 ±0,43 (15) 2:4 n. s. 5. 0,1 20 2,8 ±0,49 (15) 2:5 p < 0,05
Chlordiazepoxyd wird s. c. und die Substanz RO 15-1788 i. p. 30 Tage vor dem Versuchsbeginn verabreicht. Die Zahl der Tiere wird in Klammem angegeben.
Tabelle III
Wirkung der Verbindung A auf das unbestrafte und bestrafte Verhalten im „Konflikt-Test“
Versuchs- Dosis Wasseraufnahme (ml) Nr. unbestraft bestraft 1. 0 7,2 ± 0,84 (10) 2,7 ±0,35 (21) 2. 2,5 pg/kg 6,3 ±0,46 (10) 2,2 ± 0,32 (20) 3. 5 pg/kg 6,4 ±0,33 (30) 3,8 ± 0,19x (80) -7-
AT 394 553 B
Tabelle III (Fortsetzung)
Versuchs- Dosis Wasseraufnahme (ml) Nr. unbestraft bestraft 4. 25 μg/kg 7,9 ±0,58 (10) 3,7 ±0,44 (15) 5. 0,25 mg/kg 7,7 ±0,45 (10) 3,0 ± 0,27 (30) 6. 2,5 mg/kg 4,9 ±0,91x (15) 1,9 ±0,35 (10)
Die Verbindung A wird 30 Minuten vor Versuchsbeginn s. c. verabreicht. Die Zahl der Tiere wird in Klammem angegeben.
Signifikanz: x p< 0,001.
Tabelle IV
Antagonisierung der anxiolvtischen Wirkung der Verbindung A durch„RO 15-1788“ im „Konflikt-Test“
Versuchs- Nr. Dosis Verbindung A μβ/kg RO 15-1788 mg/kg Wasseraufnahme (ml) in bestraftem Zustand Signifikanz 1. 0 0 2,7 ±0,35 (21) 2. 5 0 4,2 ± 0,37 (19) 1:2 p < 0,01 3. 5 10 3,1 ±0,69 (8) 2:3 p < 0,05 4. 5 20 2,4 ±0,39 (9) 2:4 p < 0,01
Die Verbindung A wird s. c. und die Substanz RO15-1788 i. p. 30 Minuten vor dem Versuchsbeginn verabreicht Die Zahl der Tiere wird in Klammem angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Der Wirkstoff kann in einer zu oraler (z. B. Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, Weich- und Hartgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), parenteraler (z. B. injizierbare Lösungen) oder rektaler (z. B. Suppositorien) Verabreichung geeigneten Form fertiggestellt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägem hergestellt werden.
Bei der Herstellung der Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können als Träger z. B. Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Kalciumcarbonat, Stearinsäure und Salze davon usw. verwendet werden. Die Weichgelatinekapseln können als Träger z. B. pflanzliche Öle, Fette, Wachse oder Polyole geeigneter Konsistenz enthalten. Bei der Herstellung der Lösungen und Sirupe können als Träger z. B. Wasser, Polyole, Polyäthylenglykol, Saccharose oder Glucose Verwendung finden. Die injizierbaren Lösungen können als Träger z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle enthalten. Bei der Herstellung von Suppositorien können als Träger z. B. Öle, Wachse, Fette oder Polyole geeigneter Konsistenz eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können weiterhin übliche Hilfsstoffe (z. B. Netz-, Dispergierungs-, Konservierungs-, Emulgierungsmittel, Farbstoffe, Süßmittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer usw.) und/oder weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten. -8-
AT 394 553 B
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oral verabreicht werden. Tabletten und Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 2,5-50 mg haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden und hängt von mehreren Faktoren ab (z. B. Aktivität des Wirkstoffes, Zustand und Alter der Patienten, Schwere der Krankheit usw.). Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 1-300 mg, wobei die tägliche parenterale Dosis im allgemeinen im Bereich von etwa 0,5-150 mg liegt. Die obigen Intervalle sind bloß informativen Charakters und die tatsächliche Dosis kann auch oberhalb und unterhalb der angegebenen Grenzen liegen und wird immer vom Arzt bestimmt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit anxiolytischer Wirkung.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-chinolin-thiol werden in 50 ml einer 2 molaren Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf bei einer unter 40 °C liegenden Temperatur 21,29 g (0,15 Mol) Methyljodid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei 40 °C eine Stunde lang gerührt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und eingeengt. Es werden 18,6 g des 3-Amino-4-methylthio-chinolins erhalten, Ausbeute 94,6 %, F.: 96-98 °C (aus Methanol). 19 g (0,1 Mol) der obigen Base werden in 150 ml Äthylacetat gelöst, worauf salzsaures Äthanol zugefügt wird. Es werden 21 g des 3-Amino-4-methylthio-chinolin-hydrochlorids erhalten, Ausbeute 95 %, F.: 228-229 °C (Zersetzung)
Beisniele2-ll
In Analogie zum Beispiel 1 werden die folgenden, in der Tabelle V aufgezählten Verbindungen hergestellt:
Tabelle V
Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute % o o 2. 3-Amino-4-(n-propylthio)-chinolin.HCl 80 168-170 3. 3-Amino-4-benzylthio-chinolin.HCl 85 214-215 4. 3-Amino-7-chlor-4-methylthio-chinolin.HCl 84 235-237 5. 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin.HCl 80 214-216 (Zersetzung) 6. 3-Amino-7-chlor-4-isopropylthio-chinolin.HCl 78 232-233 (Zersetzung) 7. 3-Amino-7-chlor-4-(n-propylthio)-chinolin.HCl 86 209-210 (Zersetzung) 8. 3-Amino-4-allylthio-7-chlor-chinolin.HCl 82 210-212 9. 3-Amino-7-chlor-4-propargylthio-chinolin.HCl 84 222-223 10. 3-Amino-4-benzylthio-7-chlor-chinolin.HCl 80 228-230 11. 3-Amino-7-chlor-4-(4-chlor-benzylthio)-chinolin.HCl 85 215 (Zersetzung)
Beispiel 12 21,06 g (0,1 Mol) 3-Amino-7-chlor-4-chinolin-thiol werden in 100 ml einer 2 molaren Natriumhydroxydlösung gelöst. Nach Zugabe von 23,30 g (0,125 Mol) Benzolsulfonsäureäthylester wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Aktivkohle geklärt, getrocknet und mit salzsaurem Alkohol angesäuert. Es werden 24,0 g des 3-Amino4-äthylthio-7-chlor-chinolin-hydrochlorids erhalten. Ausbeute 85 %. Nach Kristallisierung aus Methanol schmilzt das Produkt bei 212-216 °C (Zersetzung). Das Produkt ist mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch. -9-
AT 394 553 B
Beispiel 13 22,67 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-methylthio-chinolin-hydrochlorid [oder 19,02 g (0,1 Mol) der entsprechenden Base] werden in 125 ml Pyridin gelöst, wonach bei 10-15 °C 10,7 g (0,105 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben werden. Wenn die gelbe Farbe der Lösung verschwindet, wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden filtriert. Es werden 20,9 g des 3-Acetylamino-4-methylthio-chinolins erhalten, Ausbeute 90 %. F.: 137-138 (aus Äthylacetat).
Beisniele 14-19
In Analogie zum Beispiel 13 werden die in der Tabelle VI angegebenen Verbindungen hergestellt:
Tabelle VI
Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute % F. °C 14. 3-Acetylamino-7-chlor-4-methylthio-chinolin 88 168-170 15. 3-Acetylamino-4-äthylthio-chinolin 91 141-143 16. 3-Acetylamino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin 90 163-165 17. 3-Acetylamino-4-(n-propylthio)-chinolin 92 103-105 18. 3-Acetylamino-7-chlor-4-isopropylthio-chinolin 89 144-147 19. 3-Acetylamino-7-chlor-4-propargylthio-chinolin. 92 175-176
Beispiel 20 21,06 g (0,1 Mol) 3-Amino-7-chlor-4-chinolin-thiol werden in 100 ml einer 2 molaren Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf 19,27 g (0,125 Mol) Diäthy lsulfat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 S tunden lang zum Sieden erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthanlösung wird getrocknet, geklärt und eingedampft Es werden 20,2 g des 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolins erhalten, Ausbeute 85 %. Nach Kristallisierung aus Methanol schmilzt das Produkt bei 105-106 °C. 11,9 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 150 ml Äthylacetat aufgenommen. Nach Zugabe von salzsaurem Äthanol werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert. Es werden 13,0 g des 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin-hydrochlorids erhalten, Ausbeute 95 %, F.: 212-216 °C. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 21
In Analogie zum Beispiel 20 wird das 3-Amino-7-chlor-4-methylthio-chinolin-hydrochlorid hergestellt. Ausbeute 80 %, F.: 235-237 °C.
Beispiel 22
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-Amino-4-äthylthio-6-chlor-chinolin-hydrochlorid, Ausbeute: 85 %, Fp.: 250 bis 252 °C, 3-Amino-4-äthylthio-6,7-dimethoxy-chinolin- hydrochlorid, Ausbeute: 80 %, Fp.: 210 bis 212 °C. -10-

Claims (18)

  1. AT 394 553 B PATENTANSPRÜCHE 1. Chinolinthioäther der allgemeinen Formel
    (worin Rj C^-Alkyl, Cj.j-Alkenyl, C2_5-Alkinyl, C^y-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy, Alkyl, Amino, Nitro oder Hydroxy substituiertes Phenyl-(Cj ^-alkyl) bedeutet; R2 Wasserstoff oder C ^5-Alkanoy 1 ist; Xi und Xo gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Ci ^-Alkoxy stehen; mit der Bedingung, daß falls R j Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole R2, Xj und X2 von Wasserstoff verschieden ist) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
  2. 2. 3-Amino4-äthylthio-7-chlor-chinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (worin Ri Ci c-Alkyl, Co «-Alkenyl, Co «-Alkinyl, Co 7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C^-alkyl) bedeutet; R2 Wasserstoff oder Cj.5-Alkanoy 1 ist; Xi und Xo gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Ci ^-Alkoxy stehen; mit der Bedingung, daß falls Rj Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole R2, Xj und X2 von Wasserstoff verschieden ist) und pharmazeutisch geeigneten Sa ireadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 3-Amino-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel
    (Π) -11- AT 394 553 B (worin Xj und X2 die obige Bedeutung haben) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (III) umsetzt (worin Rj die obige Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe darstellt); oder b) ein 3-Nitro-4-halogen-chinolin der allgemeinen Formel
    (IV)
    Formel (V) Rx - SH (worin Rj die obige Bedeutung hat) oder einem Salz davon umsetzt und das erhaltene Produkt reduziert; oder c) ein 3-Nitro-4-chinolin-thiol der aügemeinen Formel SH
    (VI) (worin Xj und X2 die obige Bedeutung haben) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) umsetzt (worin Rj und X die obige Bedeutung haben) und das erhaltene Produkt reduziert; und erwünschtenfallseine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 Wasserstoffbedeutet, durch Acylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 Cj.^ Alkanoyl bedeutet, überführt; oder erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 C|_j Alkanoyl bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist, hydrolysiert; und/oder erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in welcher X Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3a) oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 160 °C durchführt
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 3a) oder 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel - vorteilhaft in wäßrigem Medium - durchführt
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 3b), dad urch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) bei 20 bis 160 °C durchführt
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadur ch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel -vorzugsweise in einem Alkanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd - durchführt. - 12- AT 394 553 B
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 3b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumsulfid durchfahrt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 3c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (ΠΙ) bei 20 bis 160 °C durchführt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 3c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumsulfid durchführt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einer C j .5 Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Säurederivat ein Säureanhydrid, Säurehalogenid oder einen Ester verwendet
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit einem Säureanhydrid, in Gegenwart eines Säurebindemittels und/oder im Überschuß des Säureanhydrids als Medium durchführt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 ^1-5 Älkanoyl bedeutet, mit Hilfe einer Säure oder Base hydrolysiert
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung des 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolins und pharmazeutisch geeigneter Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formeln (II bis VI) verwendet, in welchen Rj Äthyl bedeutet; R2 und X2 für Wasserstoff stehen; Xj ein Chloratom in der 7-Stellung darstellt und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  17. 17. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger enthalten.
  18. 18. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit anxiolytischer Wirkung. -13-
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