DE3638573A1 - Arzneimittel, verwendung bei der zentralen daempfung sowie 2-(methyl)-thiazolo(4,5-c)chinolin-aethansulfonat und seine hydrate - Google Patents

Arzneimittel, verwendung bei der zentralen daempfung sowie 2-(methyl)-thiazolo(4,5-c)chinolin-aethansulfonat und seine hydrate

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DE3638573A1 DE19863638573 DE3638573A DE3638573A1 DE 3638573 A1 DE3638573 A1 DE 3638573A1 DE 19863638573 DE19863638573 DE 19863638573 DE 3638573 A DE3638573 A DE 3638573A DE 3638573 A1 DE3638573 A1 DE 3638573A1
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Geb Simonyi Budai
Berta Dr Knoll
Zsuzsa Dr Fuerts
Julia Dr Timar
Gabriella Dr Zsila
Ildiko Niklya
Lujza Dr Petoecz
Attila Dr Mandi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, insbesondere solche mit einer zentralen depressiven Wirkung, eine Verwendung bei der zentralen Dämpfung sowie 2-(Methyl)- thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat und seine Hydrate.
Das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin und dessen Hydrochlorid wurden von Bachmann und Mitarbeitern beschrieben (J. Am. Chem. Soc. 69 [1947], 365 bis 371). Von den Verfassern wurde die genannte Verbindung durch Umsetzen von 3-(Amino)-4-(mercapto)-chinolin und Essigsäureanhydrid hergestellt und das so erhaltene 2-(Methyl)- thiazolo[4,5-c]chinolin wurde durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. In diesem Artikel wurde jedoch überhaupt keine biologische Wirksamkeit dieser Verbindung angegeben und es wurde nur erwähnt, daß die Verbindung gegen Malaria völlig unwirksam ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere zentralen depressiven, Wirkungen, die Verwendung der Wirkstoffe derselben bei der zentralen Dämpfung sowie einen neuen Wirkstoff mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere zentralen depressiven, Wirkungen zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist einerseits ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff in einer wirksamen Menge das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat der Base der Formel I oder eines Säureaaditionssalzes davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthält.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin und Säureadditionssalze desselben ein wertvolles, sehr spezielles Wirkungsspektrum aufweisen. Sie haben insbesondere eine zentrale depressive Wirkung, welche von derselben der bekannten zentral wirksamen Mittel verschieden ist. Im Gegensatz zu den Majortranquillantia hemmen das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin und Säureadditionssalze desselben die nicht spezifischen Aktivierungsvorgänge nicht, so daß diese Verbindungen die Flucht der Tiere im unbedingten Reflexionstest auch in hohen Dosen ermöglichen. Die bekannten Tranquillantia rufen bereits bei ihrer Verabreichung in minimalen Dosen eine vollständige Hemmung dieser Reaktion hervor.
Der Unterschied des Wirkungsmechanismus zwischen dem 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin beziehungsweise den Säureadditionssalzen desselben einerseits und den Benzodiazepinen andererseits besteht darin, daß die ersteren keine spasmolytische Wirkung zeigen, jedoch eine wesentliche stärkere zentral depressive Wirkung als die Benzodiazepine ausüben und sich an die Benzodiazepinrezeptoren nicht binden.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel mit einem Gehalt an 1 oder mehr inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en), welche durch einen Gehalt an 2-(Methyl)-thiazolo [4,5-c]chinolin der Formel und/oder 1 oder mehr pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz(en) und/oder Hydrat(en) des ersteren und/oder Säureadditionssalz(en) des beziehungsweise der letzteren gekennzeichnet sind.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung von 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin bei der zentralen Dämpfung.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung das neue 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat und seine Hydrate. Es hat besonders wertvolle pharmazeutische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch Vermischen von 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin mit 1 oder mehr inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und/oder sonstigen Hilfstoff(en) erhalten werden.
Die pharmazeutische Wirksamkeit des 2-(Methyl)-thiazolo [4,5-c)chinolines der Formel I und der Säureadditionssalze desselben wird an Hand der folgenden Prüfversuche nachgewiesen.
1.) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an CFY-Ratten bestimmt (Körpergewicht: 100 bis 160 g). Es wurden Gruppen, bestehend aus je 10 Tieren verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden peroral (10 ml/kg) und subkutan (5 ml/kg) verabreicht. Im Falle der peroralen Verabreichung wurden die Ratten vor der Behandlung 16 Stunden lang hungern gelassen. Bei jeder Dosis bestanden die Tiergruppen jeweils aus 50% männlichen und 50% weiblichen Ratten. Die innerhalb 48 Stunden aufgetretenen Fälle des Verendens wurden registriert. Die LD50-Werte wurden auf Grund der graphischen Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon berechnet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid:
LD50-Wert = 160 mg/kg intravenös
900 mg/kg peroral
750 mg/kg subkutan
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat:
LD50-Wert = 950 mg/kg peroral
810 mg/kg subkutan
2.) Verfahrenweise der heißen Platte ["Hot plate"-Verfahrensweise]
Es wurde die von Pórszász und Herr (1950) modifizierte Verfahrensweise von Woolfe und McDonald (1944) verwendet. Die Wirkung von jeder Dosis der zu untersuchenden Verbindungen wurde an aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen ermittelt. Die Versuche wurden an auf 56°C erwärmten Metallplatten durchgeführt. Die Latenzzeit der Schmerzreaktionen wurde vor und 1 Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung bestimmt. Eine 2,5-fache Verlängerung des Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollwertes wurde als 100%-ige Wirkung angesehen.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
ED50-Wert =  30 mg/kg intravenös
 21 mg/kg subkutan
120 mg/kg peroral
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat
ED50-Wert = 22 mg/kg subkutan
80 mg/kg peroral
3.) Algolytische Wirkung
Die Versuche wurden nach der Verfahrensweise von Knoll (1967) durchgeführt. Das Wesen des Prüfversuches besteht darin, daß eine intravenöse oder subkutane Dosis von 10 mg/kg Morphin an Ratten eine vollständige Analgesie hervorruft, so daß eine Laparatomie so durchgeführt werdenkann, daß die Tiere nicht einmal die geringsten Zeichen von Schmerz oder Spannung zeigen und keine postoperative Erschöpfung auftritt. Das Schmerzgefühl der unbehandelten Tiere wurde als "100" und die vollständige Analgesie (Schmerzlosigkeit) als "0" bewertet. Die ED100- und ED50-Werte der zu untersuchenden Verbindungen sind diejenigen Dosen, welche das Schmerzgefühl vollständig beseitigen beziehungsweise die Bewertungszahl auf 50 vermindern. In diesem Prüfversuch zeigten sich ausschließlich die narkotischen Analgetica als wirksam. Das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel I und seine Säureadditionssalze übten überhaupt keinen Einfluß auf das chirugische Schmerzgefühl aus.
4.) Schmerzkrümmungsversuch ("Writhing"-Test)
Diese Verfahrensweise wurde ursprünglich von van der Wende beschrieben (1956) und von Witkin und Mitarbeitern (1961) für Ratten und von Koster und Anderson (1959) für Mäuse modifiziert. Jede Dosis wurde aus 10 Mäusen bestehenden Gruppen verabreicht und 20 Minuten nach der Verabreichung wurde eine 0,6 gew.-%-ige Essigsäurelösung in einer Dosis von 60 mg/kg intraperitoneal injiziert. Unter der Einwirkung der chemischen Reizung des Bauchfells (Peritoneum) wurde eine charakteristische Schmerzkrümmung ("Writhing") an 90% der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere beobachtet. 10 behandelte Tiere wurden nach der intraperitonealen Verabreichung der Essigsäure 20 Minuten lang einer Beobachtung unterzogen. Die analgetische Wirkung der einzelnen Dosen wurde in % nach der folgenden Gleichung ausgedrückt:
Auf Grund von Blind- beziehungsweise Kontrollversuchen und einschlägigen Schrifttumsstellen wurde der Nenner als 90% definiert.
Ein Vergleich mit den nach der Verfahrensweise der heißen Platte ("Hot plate") ermittelten Ergebnissen zeigt, daß die zu prüfenden Verbindungen bei dem Schmerzkrümmungsversuch ("Writhing Test") eine geringere Wirksamkeit zeigen. Daraus kann gefolgert werden, daß bei dem Versuch mit der heißen Platte, welcher für die analgetische Wirkung nicht so selektiv ist, andere nicht spezifische zentrale Wirkungen gemessen wurden, welche ebenfalls zu einer Verlängerung der Reaktionszeit führten. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
ED50-Wert = 120 mg/kg subkutan
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat
ED50-Wert =  48 mg/kg subkutan
145 mg/kg peroral
5. Narkosepotenzierende Wirkung
Die Schlafzeit wurde an männlichen CFY-Ratten (Körpergewicht: 150 bis 200 g) bestimmt. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. In die Schwanzvene der Tiere wurde das Natriumsalz von Äthyl-[1-(methyl)-propyl]-thiobarbitursäure {Inactin} in einer Dosis von 35 mg/kg injiziert. Die Zeitpunkte, zu welchen die Tiere den Aufrichtungsreflex verlieren beziehungsweise wiedererhalten, wurden registriert. Die Schlafzeit der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere betrug 425,49±34,2 sek (n = 12).
Beide zu untersuchenden Verbindungen verlängerten die Narkosezeit des Natriumsalzes von Äthyl-[1-(methyl)- propyl]-thiobarbitursäure wesentlich.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend angegeben:
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
ED500-Wert = 100 mg/kg subkutan
400 mg/kg peroral
2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat
ED500-Wert =  50 mg/kg subkutan
170 mg/kg peroral
6.) Modifizierter Sprungprüfversuch
Dieser Prüfversuch dient dem Sieben ("Screening") der psychoaktiven Wirkung. Der Apparat besteht aus einer auf 45°C erwärmten Metallplatte und einem oben und unten offenen Glaszylinder. Die Tiere wurden unter dem Glaszylinder auf die Platte gestellt und einmal aufspringen gelassen. die Latenzzeit zwischen der Einstellung der Tiere und dem Aufsprung wurde registriert. Die zur Flucht (Sprung) notwendige Zeit wurde als Index der Reizbarkeit des Zentralnervensystemes (ZNS) angesehen und in Einheiten zwischen 0 und 10 ausgedrückt. Beide untersuchten Verbindungen haben sich im modifizierten Sprungprüfversuch als unwirksam erwiesen.
7.) Siebprüfversuch I ["Screening Test"]
Dieser Prüfversuch dient der Untersuchung des Lernvermögens und des Zurückhaltevermögens (Retention) der Ratten während der Einrichtungskonditionierung.
Während der Konditionierung lernten die Ratten unter Einwirkung von auf den Fuß gerichteten elektrischen Stromschlägen (110 V), auf das Dach des Glaszylinders emporzuspringen. Die Fluchtreaktion (unbedingter Reflex, UR) wurde mit einer Glocke als bedingter Reiz beziehungsweise Stimulus gepaart (Paarung). Als Kriterium des Lernens wurde die Aufgabe gestellt, daß die Tiere den bedingten Reflex (konditionierter Reflex = CR) 10-mal mit Pausen von 10 Sekunden ohne Verstärkung zeigten. Das Zurückhaltevermögen (Retention) den konditionierten Reflex (CR) betreffend wurde dann als positiv angesehen, wenn 24 Stunden nach dem Versuch der konditionierte Reflex (CR) aufrechterhalten blieb. In diesen Versuchen wurden die Tiere auf Grund des Lernvermögens in 4 Gruppen eingeordnet:
a) Kein Lernvermögen, wenn innerhalb 20 nacheinanderfolgender Versuche kein unbedingter Reflex (unconditioned Reflex = UR) auftrat.
b) Schwaches Lernvermögen, wenn der unbedingte Reflex (UR) zwar auftrat, der bedingte Reflex (CR) jedoch nicht.
c) Mittelmäßiges Lernvermögen, wenn der bedingte Reflex (CR) nach einigen zusätzlichen Paarungen auftrat.
d) Ausgezeichnetes Lernvermögen, wenn der bedingte Reflex (CR) sofort nach der Paarung 10-mal auftrat.
Beide untersuchten Verbindungen hemmten in diesem Prüfversuch die Bildung des bedingten Reflexes (CR). In einer Dosis von 25 mg/kg verursachten die untersuchten Verbindungen eine vollständige und in einer Dosis von 10 mg/kg eine starke Hemmung.
8.) Schlüttelkasten ("Shuttle-Box")
Das Annehmen eines bedingten Zweirichtungsausweichreflexes (CAR) wurde in einem Schüttelkasten ("Shuttle-Box") während 5 nacheinanderfolgender Tage analysiert.
Der Apparat wurde im Forschungsinstitut für elektrische Industrie (Ungarn) konstruiert. Der Apparat bestand aus 6 Räumen, welche voneinander durch Trennwände mit je 1 kleinen Tor in der Mitte getrennt waren. Die Tiere wurden gelehrt, das Tor während des bedingten Reizes beziehungsweise Stimulus (Lichtsignal) durchzuqueren. Wenn die Tiere diese Aufgabe verfehlten, wurden sie mit einem auf den Fuß gerichteten elektrischen Schock (1,3 mA, unbedingter Reiz {Stimulus} [US] bestraft. Mit den Tieren wurde dieser Versuch täglich 100-mal durchgeführt. Jeder Versuch bestand aus einer Pause von 15 Sekunden, gefolgt von 15 Sekunden des bedingten Reizes (Stimulus) [CS]. Die letzten 5 Sekunden des bedingten Reizes (Stimulus) [CS] überlappten die erste Sekunde des unbedingten Reizes (Stimulus) [US]. Während jeder Lernperiode wurde die Zahl der Zweirichtungsausweichreflexe (CAR) und der intersignalen Reaktionen (IR) automatisch gezählt und mit Hilfe der mehrseitigen Variantenanalyse (ANOVA) ausgewertet.
Die beiden untersuchten Verbindungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel hemmen in einer Dosis von 10 und 25 mg/kg das Annehmen des bedingten Reflexes (CR) im Schüttelkasten (Shuttle-Box) stark. Die Zahl der positiven Reaktionen (F) schien signifikant geringer als beim Blind- beziehungsweise Kontrollversuch - vom ersten Versuchstag gerechnet - zu sein.
Bei einer Dosis von 25 mg/kg der beiden untersuchten Verbindungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel war die Zahl der negativen Reaktionen (-F) hoch; dieser Wert war sogar auch bei der Verabreichung einer täglichen Dosis von 5 mg/kg ziemlich groß.
Die Zahl der intersignalen Reaktionen (IR) bei den untersuchten Verbindungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel zeigte eine leichte Verminderung.
7-(Chlor)-2-(methylamino)-5-(phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin- 4-oxyd {Chlordiazepoxid} beeinflußte das Annehmen des bedingten Reflexes (CR) in einer Dosis von 5, 10 und 25 mg/kg nicht, wobei diese Vergleichssubstanz in Dosen von 10 und 25 mg/kg die Zahl der negativen Reaktionen (-F) weniger erhöhte als die untersuchten Verbindungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel; die Zahl der intersignalen Reaktionen (IR) zeigte eine leichte Verminderung.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Wirkung von 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid und 2-(Methyl) thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat auf das Annehmen des bedingten Reflexes im Schüttelkasten (Shuttle-Box)
Behandlung: subkutan
Vergleichsverbindung: 7-(Chlor)-2-(methylamino)-5-(phenyl)-3H-1,4benzodiazepin- 4-oxyd {Chlordiazepoxyd}
9.) Bestimmung der Motilität im Schüttelkasten (Shuttle-Box)
Zur Bestimmung der Motilität der Tiere wurde der im Schüttelkasten-Prüfversuch ("Shuttle-Box-Test") beschriebene Apparat verwendet. Bei dem Motilitätsversuch wurden alle Reize beziehungsweise Stimuli ausgeschaltet und die Tiere durften sich frei von einem Raum in einen anderen bewegen. Die durchschnittliche Zahl der Durchquerungen wurde innerhalb einer Beobachtungsperiode von 30 Minuten bestimmt. Die Signifikanz wurde mit Hilfe des Student- "t"-Versuches für 2 Durchschnittswerte berechnet.
In diesem Prüfversuch zeigten die beiden untersuchten Verbindungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel eine ähnliche geringe die Motilität herabsetzende Wirkung.
10.) Wirkung auf den Stoffwechselgrundumsatz (Metabolismus)
Der Sauerstoffverbrauch der Ratten wurde nach der Verfahrensweise von Issekutz und Issekutz (1952) bei konstanter Temperatur (30°C) bestimmt. Zur Beseitigung der Förderung des Sauerstoffstoffwechsels durch eine etwaige erhöhte spontane Motilität wurde den Tieren Urethan in einer Dosis von 0,6 g/kg injiziert. So niedrige Konzentrationen wie diese Dosis üben keinen Einfluß auf den Stoffwechsel (Metabolismus) aus.
Der Sauerstoffverbrauch der Tiere wurde als ml/h ausgedrückt, auf die Körperoberfläche bezogen und schließlich als ml/h/dm2 angegeben. Nach der Injizierung des Urethanes wurde der Sauerstoffgrundverbrauch (basaler Sauerstoffverbrauch) 30 Minuten lang gemessen. Danach wurde die zu untersuchende Verbindung den Tieren mit Hilfe einer Injektion verabreicht und der Sauerstoffverbrauch sofort danach gemessen. Der Unterschied zwischen dem höchsten Sauerstoffverbrauch und dem Grundwert (basalen Wert) wurde als % ausgedrückt.
Der Sauerstoffverbrauch der Tiere wurde nach der folgenden Gleichung berechnet: worin
V = 2 000 ml,
P = Druckfall (mm Hg),
t = Temperatur (30°C) und
T = Zeitdauer der Messung (h).
Der Sauerstoffverbrauch wurde auf die Körperoberfläche bezogen und als ml/dm2/h ausgedrückt. Die Körperoberfläche wurde auf Grund der "Diack"-Formel berechnet:
s = 7,473·w 2,
worin
s = Körperoberfläche (cm2) und
w = Körpergewicht (g).
Das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid erhöhte den Stoffwechsel leicht und das 2-(Methyl)- thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat übte eine starke und andauernde erhöhende Wirkung auf das Maß des Stoffwechsels aus. Die Vergleichsverbindung 4-[4″- (4‴-⟨Chlor⟩-phenyl)-4″-(hydroxy)-piperidino]-4″- [fluor]-butyrophenon {Haloperidol} verminderte den Sauerstoffstoffwechsel leicht und 1-(Phenyl)-2-(amino)- propan {Amphetamin} erhöhte den Sauerstoffverbrauch in dosisabhängiger Weise.
11.) Biochemische Versuche
Die auf den Stoffwechsel von 4-[2′-(Amino)-äthyl]- brenzcatechin {Dopamin} (TR DA), (R)-2-[Amino]-1-(3′, 4′- -di-(hydroxy)-phenyl]-äthanol {Noradrenalin} (TR NA) und 5-(Oxy)-indol-3-yläthylamin {Serotonin} (TR 5HT) ausgeübte Wirkung wurde 1 Stunde nach der Injizierung von 30 mg/kg 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat gemessen.
Im Hirnstamm, in welchem sich die serotonergen Zellkörper befinden, wurde der Gehalt an 5-(Oxy)-indol- 3-yläthylamin {Serotoningehalt} (5HT) im Vergleich zum Blind- beziehungsweise Kontrollversuch stark erhöht, das Maß des Stoffwechsels (Turnover, TR) blieb jedoch unverändert; dies wies darauf hin, daß in diesem Gehirngebiet die Transmission von 5-(Oxy)-indol-3-yläthylamin {Serotonintransmission } sich nicht änderte. Im Teldiencephalon, in welchem sich die serotonergen Nervenenden befinden, blieb jedoch der Gehalt an 5-(Oxy)-indol-3-yläthylamin {Serotoningehalt} unverändert und der Stoffwechsel von 5-(Oxy)-indol-3-yläthylamin (Serotoninstoffwechsel) (TF 5HT) wurde stark herabgesetzt; dies kann einer Verminderung der Geschwindigkeitskonstante (k b ) zugeschrieben werden. Die Herabsetzung der Geschwindigkeitskonstante weist wahrscheinlich auf eine verminderte Verwertung des 5-(Oxy)-indol-3-äthylamingehaltes (5HT) hin.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Änderung des Gehaltes an 5-(Oxy)-indol-3-yläthylamin {Serotoningehaltes } (5HT) und des Stoffwechsels von 5-(Oxy)-indol-3-yläthylamin {Serotoninstoffwechsels} (Turnover, TR 5HT) in Rattengehirnteilen
Unter der Einwirkung der Verbindung 2-(Methyl)- thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat {erfindungsgemäßes Arzneimittel} wurde der Gehalt an 4-[2′-(Amino)- äthyl]-brenzcatechin {Dopamingehalt} (DA) im Striatum erhöht und die fraktionierte DA-Konstante herabgesetzt. Da die Änderungen der obigen beiden Werte sich kompensieren, blieb der Stoffwechsel von 4-[2′-(Amino)-äthyl]- brenzcatechin {Dopaminstoffwechsel} (TR DA) unverändert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Änderungen des Gehaltes an 4-[2′-(Amino)-äthyl]-brenzcatechin {Dopamingehaltes} (DA) und Stoffwechsels von 4-[2′-(Amino)-äthyl]-brenzcatechin {Dopaminstoffwechsels} (TR DA) im Rattenstriatum
Die hohe Affinitätsaufnahme von (R)-2-[Amino]-1- [3′, 4′-di-(hydroxy)-phenyl]-äthanol {Noradrenalin} (NA) und 5-(Oxy)-indol-3-yläthylamin {Serotonin} (5HT) blieb in der Rattengehirnrinde 30 und 60 Minuten nach der Injizierung unverändert.
13. Bestimmung der Bindung an Benzodiazepinrezeptoren
Es wurde ein rohes Rattengehirnrinde-membranpräparat verwendet. 2 µM 3H-7-(Chlor)-1,3-di-(hydro)-1-(methyl)- 5-(phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on {3H-Diazepam} wurde mit der Membrane 1 Stunde lang bei 0°C in einem 2-(Amino)-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol-Citrat- Puffer {TRIS-Citrat-Puffer} (pH-Wert = 6,8) bebrütet. Die spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 µM 3H-7-(Chlor)-1,3-di-(hydro)-1-(methyl)-5-(phenyl)- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on {3H-Diazepam} bestimmt. In den Verdrängungsversuchen wurde als Vergleichsarzneimittel 7-(Chlor)-2-(methylamino)-5-(phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin- 4-oxyd {Chlordiazepoxid} verwendet.
Es wurde festgestellt, daß 3H-7-(Chlor)-1,3-di- -(hydro)-1-(methyl)-5-(phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on {Chlordiazepoxid} aus den Rezeptoren das {3H-Diazepam} auf eine von der Konzentration abhängige Weise verdrängte. Dagegen änderte das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin- äthansulfonat {erfindungsgemäßes Arzneimittel} die spezifische Bindung von 3H-7-(Chlor)-1,3-di-(hydro)-1- (methyl)-5-(phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on {3H-Diazepam} nicht, und zwar auch nicht, wenn es in einer hohen Konzentration verwendet wurde.
Das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel I und dessen Säureadditionssalze sowie Hydrate und deren Säureadditionssalze können in der Weise hergestellt werden, daß
a) 3-(Amino)-4-(mercapto)-chinolin der Formel oder ein Säureadditionssalz desselben mit Essigsäure der Formel oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben umgesetzt wird
oder
b) 3-(Amino)-4-(mercapto)-chinolin der Formel II oder ein Säureadditionssalz desselben, vorzugsweise das Hydrochlorid mit Acetaldehyd der Formel in Gegenwart von Luft umgesetzt wird
oder
c) 3-(Acetamido)-4-(mercapto)-chinolin der Formel cyclisiert wird,
worauf gegebenenfalls das so erhaltene 2-(Methyl)-thiazolo [4,5-c]chinolin der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder das 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel I oder ein Säureadditionssalz desselben in ein Hydrat umgewandelt oder die 2-(Methyl)-thiazolo [4,5-c]chinolinbase der Formel I aus einem Säureadditionssalz derselben freigesetzt wird.
Bei der Verfahrensvariante a) kommen als reaktionsfähige Essigsäurederivate in erster Linie die Orthoessigsäurealkylester, Essigsäurehalogenide, Essigsäureanhydrid oder Essigsäureester in Betracht. Die Orthoessigsäurealkylester haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Das reaktionsfähige Essigsäurederivat kann vorteilhaft in einem Überschuß, welcher auch als Reaktionsmedium dient, verwendet werden. Es kann jedoch auch in der Weise verfahren werden, daß das 3-(Amino)-4-(mercapto)- chinolin und die Essigsäure oder deren reaktionsfähige Derivat in äquimolaren Mengen eingesetzt werden und die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol und/oder Xylol, verwendet. Die Umsetzung kann zweckmäßig bei Temperaturen von 20 bis 160°C durchgeführt werden; vorteilhaft wird beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform dieser Verfahrensvariante wird das 3-(Amino)-4-(mercapto)- chinolin mit einem Überschuß eines niederen Orthoessigsäurealkylesters bei einer Temperatur von 100 bis 160°C, vorzugsweise bei einer um etwa 5 bis 10°C unter dem Siedepunkt des Orthoessigsäurealkylesters liegenden Temperaturen, umgesetzt, wobei der im Laufe der Reaktion entstandene Alkohol kontinuierlich entfernt wird. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt.
Das erhaltene 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes derselben nach bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Extrahieren, Einengen, Abkühlen und/oder Filtrieren, isoliert werden.
Die Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium kommen vorteilhaft Alkanole, wie Methanol, Äthanol und/oder Isopropanol, in Betracht. Die Umsetzung kann zweckmäßig bei Temperaturen von 20 bis 160°C durchgeführt werden; vorzugsweise wird beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet. Der Acetaldehyd kann in äquimolarer Menge oder in einem geringen (5 bis 20%-igen) Überschuß eingesetzt werden.
Das erhaltene 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannter Verfahrensweise zum Beispiel durch Abkühlen, Verdünnen mit Wasser und/oder Filtrieren, isoliert werden.
Der Ringschluß der Verfahrensvariante c) kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und/oder Xylol, und/oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, verwendet. Die Umsetzung kann bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig 100 bis 180°C, durchgeführt werden. Das Cyclisieren kann vorteilhaft durch Verwendung von Dehydratisierungsmitteln gefördert werden. Zu diesem Zweck eignet sich inbesondere die Polyphosphorsäure. Die Umsetzung kann besonders vorteilhaft in einem Überschuß von Polyphosphorsäure und in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels unter Erwärmen durchgeführt werden.
Das erhaltene 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Verdünnen mit Wasser, Alkalischmachen und/oder Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln, isoliert werden.
Das erhaltene 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel I kann durch Umsetzen mit der entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel in ein Säureadditionssalz überführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. Die 2-(Methyl)-thiazolo [4,5-c]chinolinbase der Formel I kann aus den Säureadditionssalzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte 3-(Amino)-4- (mercapto)-chinolin der Formel II und das als Ausgangssubstanz verwendete 3-(Acetamido)-4-(mercapto)-chinolin der Formel V sind bekannt und können nach dem in J. Am. Chem. Soc. 69 [1947], 365 bis 371 beschriebene Verfahren hergestellt worden sein.
Die als Ausgangssubstanz eingesetzte Essigsäure der Formel III und der als Ausgangssubstanz verwendete Acetaldehyd der Formel IV sind bekannte Handelsprodukte.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in zur peroralen Verabreichung, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Drag´es, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, zur parenteralen Verabreichung, zum Beispiel als injizierbare Lösungen, oder zur rektalen Verabreichung, zum Beispiel als Suppositorien, geeigneten Zubereitungsformen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Technik bereitet werden. Das Herstellungsverfahren besteht darin, daß der Wirkstoff mit geeigneten festen und/oder flüssigen inerten Trägern vermischt und in galenischer Form fertiggestellt wird.
Die Tabletten, überzogenen Tabletten, Drag´es und Hartgelatinekapseln können als Träger zum Beispiel Milchzucker (Lactose), Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat und/oder Stearinsäure und/oder 1 oder mehr Salz(e) derselben enthalten. Bei der Herstellung der Weichgelatinekapseln können als Träger zum Beispiel Pflanzenöle, Fette, Wachse und/oder Polyole geeigneter Konsistenz Verwendung finden. Die Lösungen und Sirupe können als Träger zum Beispiel Wasser, 1 oder mehr Polyol(e), Polyäthylenglykol, Rohrzucker (Saccharose) und/oder Glucose enthalten. Bei der Herstellung der injizierbaren Lösungen können als Träger zum Beispiel Wasser, 1 oder mehr Alkohol(e), 1 oder mehr Polyol(e), Glycerin und/oder 1 oder mehr Pflanzenöl(e) dienen. Die Suppositorien können als Träger zum Beispiel 1 oder mehr Öl(e), Wachs(e), Fett(e) und/oder Polyol(e) geeigneter Konsistenz enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Hilfsstoffe in der pharmazeutischen Technik übliche, zum Beispiel 1 oder mehr Netzmittel, Dispergiermittel, Konserviermittel, Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Farbstoff(e), Aromastoff(e), Süßstoff(e) und/oder Salz(e) zur Änderung des osomotischen Druckes enthalten.
Die Dosis des Wirkstoffes kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Die tägliche perorale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 20 bis 1000 mg/kg; die tägliche parenterale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 5 bis 250 mg/kg. Die vorstehenden Werte haben jedoch bloß informativen Charakter, indem die jeweilig zu verabreichende Dosis von mehreren Faktoren, zum Beispiel dem Zustand und Alter der Patienten, der Schwere der Krankheit und der Zubereitungsform, abhängt und vom Arzt vorzuschreiben ist. Die Dosis kann also auch ober- oder unterhalb der obigen Grenzen liegen.
Die Herstellung der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel beziehungsweise der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beziehungsweise der erfindungsgemäßen Verbindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino- 4-mercapto-chinolin und 70 ml Essigsäureanhydrid wird zuerst langsam auf den Siedepunkt erwärmt und danach 1,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 600 ml einer wässrigen Salzsäurelösung werden unter starkem Rühren tropfenweise zugegeben. Die homogene Lösung wird mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden geklärt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl- thiazolo[4,5-c]chinolins beträgt 99-100°C (nach Kristallisierung aus einer Mischung von Methanol und Wasser).
Beispiel 2
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino- 4-mercapto-chinolin, 180 ml Essigsäure und 1,5 g Natriumpyrosulfit wird 4 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin schmilzt bei 99-100°C.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 10,9 g (0,05 Mol) 3-Acetamido- 4-mercapto-chinolin und 100 g Polyphosphorsäure wird auf 140-160°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten, danach auf 90°C gekühlt, und 600 ml Wasser werden ohne weitere Kühlung und unter ständigem Rühren zugegeben.
Wenn das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt ist wird mit einer 40 gew.-%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das trübe Gemisch wird dreimal mit je 200 l Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird eingedampft. Das erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]- chinolin schmilzt bei 99-100°C.
Beispiel 4
21,27 g (0,1 mol) 3-Amino-4-mercapto-chinolin- hydrochlorid werden mit 200 ml Orthoessigsäuretriäthylester vermischt und das Reaktionsgemisch wird unter kontinuierlichem Abdestillieren des entstandenen Äthanols langsam auf 120-140°C erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei dieser Temperatur stehengelassen, dann abgekühlt und es werden zuerst Chlorwasserstoff enthaltendes Äthanol und danach zwecks Vervollständigung der Kristallisierung 100 ml Äthylacetat zugegeben. Das erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid schmilzt bei 249-251°C (der in der Fachliteratur angegebene Schmelzpunkt beträgt 240-245°C, Zersetzung).
Beispiel 5
20,0 g (0,1 Mol) 2-Methyl-thiazolo[4,5- c)chinolin werden in 150 ml Benzol gelöst, wonach unter Kühlung 11 g (0,1 Mol) Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine kurze Zeit gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat- hydrat schmilzt bei 144-146°C.
Analyse:
berechnet: C% = 47,54, N% = 8,53, S% = 19,52;
gefunden: C% = 47,83, N% = 8,42, S% = 19,41.
Beispiel 6
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Das Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10-15 gew.-%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung angefeuchtet, granuliert und bei 40-45°C getrocknet. Die erhaltene Granalien werden gründlich getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
Beispiel 7
Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Technik hergestellt:

Claims (3)

1.) Arzneimittel mit einem Gehalt an 1 oder mehr inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en), gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(Methyl)-thiazolo [4,5-c]chinolin der Formel und/oder 1 oder mehr pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz(en) und/oder Hydrat(en) des ersteren und/oder Säureadditionssalz(en) des beziehungsweise der letzteren.
2.) Verwendung von 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin bei der zentralen Dämpfung.
3.) 2-(Methyl)-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat und seine Hydrate.
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