HU196308B - Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component Download PDF

Info

Publication number
HU196308B
HU196308B HU854302A HU430285A HU196308B HU 196308 B HU196308 B HU 196308B HU 854302 A HU854302 A HU 854302A HU 430285 A HU430285 A HU 430285A HU 196308 B HU196308 B HU 196308B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
quinoline
thiazolo
methyl
compound
formula
Prior art date
Application number
HU854302A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44562A (en
Inventor
Danielne Berenyi
Zoltanne Budai
Attila Mandi
Jozsef Knoll
Berta Knoll
Zsuzsa Fuerst
Julia Timar
Gabriella Zsila
Ildiko Niklya
Lujza Petoecz
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU854302A priority Critical patent/HU196308B/hu
Priority to BE1/011571A priority patent/BE905718A/fr
Priority to CH4502/86A priority patent/CH669729A5/de
Priority to YU01920/86A priority patent/YU192086A/xx
Priority to DE19863638573 priority patent/DE3638573A1/de
Priority to SE8604838A priority patent/SE8604838L/xx
Priority to JP61267868A priority patent/JPS62161791A/ja
Priority to ZA868582A priority patent/ZA868582B/xx
Priority to IL80609A priority patent/IL80609A0/xx
Priority to FR8615654A priority patent/FR2589733A1/fr
Priority to GB8627042A priority patent/GB2182561B/en
Priority to NL8602877A priority patent/NL8602877A/nl
Priority to IT8622313A priority patent/IT1214558B/it
Priority to US06/929,341 priority patent/US4778811A/en
Priority to AU65086/86A priority patent/AU587505B2/en
Publication of HUT44562A publication Critical patent/HUT44562A/hu
Publication of HU196308B publication Critical patent/HU196308B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Szabadalmas: (73)
Bcrcnyi Dániclnc, dr., 20 %, dr. Budai Zoltánná, 18 %. dr. Mándi Allila, 6 %, dr. EGIS Gyógyszergyár, Budapest, HU Knoll József, 20 %, dr. Knoll Berta. 6 %, dr. Eürst Zsuzsa, 6 %, Tímár Júlia, 6 %, dr. Zsila Gabriella, 6 %, Niklya Ildikó, 6 %, dr. Pctőcz Lujza, 6 %, Budapest, HU (54) ELJÁRÁS HATÓANYAGKÉNT 2-METIL-TIAZOLO|4,5-clKINOLINT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány központi depresszív hatású készítmények előállítására vonatkozik oly módon, hogy az ismert módon előállított (1) képletű 2-metil-tiazoIo[4,5-c]kinolint vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy a bázis vagy só hidrátját mint hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.
196 308
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként (1) képletű 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy a bázis vagy sója hidrátjai tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve központi depresszív hatású készítménnyé alakítjuk át.
Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóiként alkalmazható pl. a hidrokíorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, tartarát, maleát, laktat, fumarát, malát stb.
A 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolint és hidrokloridját Bachman cs munkatársai leírták [.I. Am. Chem. Soc. 69. 365-371, (1947)]. A szerzők c vegyületet oly módon állították elő, hogy 3-amino-4-merkapto-kinolint ecetsavanhidriddel reagáltattak, majd a kapott 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolint sósavas kezeléssel hidrokloriddá alakították. A közleményben e vegyület biológiai hatásosságáról nem számoltak be, csupán azt közöltek, hogy malária ellen teljesen hatástalannak bizonyult.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói értékes, rendkívül sajátos hatásspektrummal rendelkeznek. Az (I) képletű vegyület az ismert, központi hatásmódéi vegyületektól eltérő központi depresszív hatással rendelkezik, a major Irankvillánsoktól eltérően a nem-specifikus aktivációs folyamatokat nem gátolja, így még nagy dózisokban alkalmazva is lehetővé teszi az állatok elmenekülését az egyirányú feltétlen elhárítós reflexiós tesztben. Ez a reakció méír minimális mennyiségű trankvillánstöl teljes gátlásba jut.
Az (I) kcpletű vegyületet a benzodiazepinek töl hatástanilag az választja el, hogy görcsoldó hatással nem rendelkezik, ugyanakkor a benzodiazepineknél lényegesen erősebb központi depresszív hatást mutat, valamint a benzodíazepin-receptorokhoz nem kötődik.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az új 2-metil-tiazolo[4,5-c}kinolin-etánszulfonát.
Az (I) képletű vegyület és sóinak gyógyászati hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk:
1. Toxicitási vizsgálat
A kísérleteket mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y törzsű patkányok 10 tagból álló csoportjain végeztük. A teszt-vegyület beadása után 48 órán keresztül figyeltük az állatokat és értékeltük az elhullás mértékét. A toxicitás értékelése Litchficld-Wilcoxon grafikus módszerrel történt. A 2-metil-tiazolo[4,5cjki nolin-hid roklorid
LDSO értéke: 160 mg/kg i.v.,
900 mg/kg p.o.,
750 mg/kg s.c., a 2 - metil - tiazolo[4,5 - cjkinolin - etánszulfonáté:
950 mg/kg p.o.,
810 mg/kg s.c.
2. Hot pia te teszt
A kísérleteket 120—150 g súlyú, mindkét nemű CF-Y patkányokon végeztük. Woolfc és McDonald (1944) módszerét Porszász és Herr (1961) módosításával alkalmaztuk. Dózisonként legalább 10- 10 állatot használtunk.
A teszt-vegyületet intravénás kezelésnél a kísérlet előtt 20 perccel, s.c. kezelésnél 30, illetőleg orális adagolásnál 60 perccel adtuk be 5 ml/kg testsúly térfogatban.
A 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - hidrokíorid
ED50 értéke: 30 mg/kg i.v., mg/kg s.c.,
120 mg/kg p.os, a 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfonáté:
mg/kg s.c., mg/kg p.os.
3. Algolitikus teszt
A kísérleteket mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y patkányok 10 tagból álló csoportjain Knoll módszerével (1967) végeztük. Az algolitikus teszten, mely műtéti fájdalmat mér, csak a major analgetikumok hatékonyak.
A teszt-vegyületet a műtét előtt i.v. adásnál 20 perccel a farokvénába, s.c. adásánál 30 perccel a hát bőre alá (5 ml/kg volumenben), orális kezelésnél pedig 60 perccel a műtét előtt gyomorszondán keresztül adtuk be 10 m!/kg térfogarban. A vegyületek nem befolyásolják a műtéti fájdalmat.
4. „WTithiiig (peritoneális) teszt
A kísérteteket van der Wende és Mergolin (1956) módszerével mindkét nemű, 20- 25 g súlyú fehéregerek 10-es csoportjain végeztük. A módszer lényege a peritoneum ingerlése lokális izgatószerrel (ecetsav), melynek hatására a hashártyán steril gyulladás lép fel, erős, visceláris fájdalom kíséretében.
A 2-mettl-tíazolo{4,5-cJkinolín-hidrokloríd
EDS0 értéke: 120 mg/kg s.c.,
145 mg/kg p.o.
Ha összehasonlítjuk a hot plate, ill. writhing teszten kapott eredményeket, láthatjuk, hogy az utóbbi teszten lényegesen kevésbé hatékony a vegyület. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a hot plate teszten^ amely még kevésbé szelektív, mint a vonaglási teszt, a tesztvegyület egyéb, nem specifikus hatásait mérjük, ami szintén reakcióidő-megnyúláshoz vezethet.
5. Narkózis-poteneírozó hatás vizsgálata
A kísérletekben mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y patkányok 10 tagból álló csoportjait alkalmaztuk. Bázisnarkotikumként venobarbitált (luoktin, Byk Gulden, Konstanz) használ tünk. Naponta standard kísérleti feltételek mellett meghatároztuk a 35 mg/kg intravénásán adott venobarbitál okozta narkózis időtartamát. Ez igen nagyszámú kontrolion mérve
6—12 perc között van és állandónak tekinthető.
196 308
A narkózis kezdetének a felegyenesedési („righting”) reflex megszűnésének időpontját, a narkózis befejezésének pedig a reflex újra megjelenését tekintjük. A nurkózis-polcncírozó halás mértékét, a kontrollt 100 %-nak véve, 3 %-osan fejezzük ki. Intravénás kezelésnél a teszt-vegyületet általában együtt adtuk a venobarbitáttal, s.c. vizsgálatnál 30 perccel előtte a hát bőre alá injiciálva, mindkét esetben 5 mg/kg testsúly volumenben; orális adagolásnál pedig 60 perccel előbb adtuk be a tesztanyag 1 %-os metilcellulózban készült szuszpenzióját, gyomorszondán keresztül, 10 ml/kg volumenben.
A 2 - metil - tiazolo[4,5-c)kinolin - hidroklorid és -etánszulfonát erősen fokozza a barbiturát-narkózist.
A 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - hidroklorid ED500 értéke: 100 mg/kg s.c.,
400 mg/kg p.o., a 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfonáté:
mg/kg s.c.,
170 mg/kg p.o.
6. Vizsgálatok a módosított ugrásteszten (MŰT) patkányon
A Knoll által kidolgozott eljárás (1963. MTA Oszt. Közi. XIV/2. 223) lényege, hogy patkányokat 45 °C hőmérsékletű meleg lemezre helyeztük, 30 cm átmérőjű, felül nyitott üvegbura alá, előzetes tréning nélkül. A tapasztalatlan (kezeletlen) állatok rövid idő alatt biztonsággal felfedezik a menekülés útját, kiugrattak a bura peremére. A központi idegrendszer működését zavaró anyagok gátlást okoznak és az állatok elpusztulnak a meleg lemezen, vagy csak nagyon hosszú idő után ugranak ki. A megfigyelési idő 4 óra. Az állatok ingerlékenységét 0— 10-ig terjedő egységekben fejezzük ki A kábító-fájdalomcsillapító, centrális depreszszív szerek (altatók, nyugtatok, trankvillánsok), izgatok (hallucinogének, pszichostimulánsok) egyaránt gátolják a menekülési reakciót a MUT-on.
A teszt-vegyület mindkét sóformája racionális dózis-tartományban hatástalannak bizonyult ezen a teszten.
7. Tanulási képesség vizsgálata egyirányú feltételes elhárító reflex kiépülésével (Sorenning tesz! ):)
Knoll B. és munkatársai (1974) módszerét alkalmaztuk patkányokon.
A feltételes reflex retencióját 24 órával az utolsó reakció kiváltása után ellenőriztük és pozitívnak tekintettük, ha az állat csengő inger hatására 30 másodpercen belül egy alkalommal felugrik. Kísérleteinket mindkét nemű 180-200 g súlyú CE-Y patkányok 10 tagból álló csoportjain végeztük.
Mindkét só gátolta a feltételes reflex kialakulását a Screening teszt I.-en. 25 mg/kg dózisok teljes, 10 mg/ kg dózisok erős gátlást okoznak. Az állatok 50 íjánál kiépíthető volt a feltételes reflex. Ugyanezen a teszten a Haloperidol kis dózisa (0,025 mg/kg) erősen gátol, míg a klór-diazepoxid 10 mg/kg dózisban nem befolyásolja a feltételes reflex kialakulását.
8. Tanulási képesség vizsgálata kétirányú elhárító reflexes teszten (Shuttle-box)
Kétirányú feltételes reflex kiépítésének folyamatát a Villamosipari Kutató által kifejlesztett automatikusan működő shuttle-box készüléken vizsgáltuk. A készülék egyszerre 6 állat viselkedését regisztrálja, minden állat egy fémlappal kétfelé választott boxba kerül, a bosokat az állatok számára kényelmesen átjárható kapu köti össze. Feltétlen ingerként áramütés (0,3 mA), feltételes ingerként rilinusosan villanó fény szolgál. A 10 másodpercig ún. nyugalmi periódust 15 másodperces feltételes inger (csak fény) követ, majd 5 másodpercen keresztül párosítjuk a fényt és az áramütést. Amennyiben az állat a feltételes fényjelzés ingerre nem megy át a másik boxfélbc, áramütéssel „büntetjük'', majd a nyugalmi periódus után kezdődik az újabb ciklus, mindig abban a boxfélben, ahol az állat éppen tartózkodik.
egymást követő napon (100 ciklus/nap) vizsgáltuk 12 tagból álló mindkét nemű CF-Y patkánycsoportok teljesítményének alakulását.
A teszl-vegyületel minden nap a kísérlet előtt 30 perccel s.c. adtuk be. A F érték a pozitív feltételes válaszok számát mutatja, a —/ érték pedig azoknak a ciklusoknak a számát adja meg, amikor az állatok a feltétlen ingerre sem adtak elhárító választ. IR érték alat: az ún. interszignális reakciók számát adjuk meg.
Interszignális reakcióról beszélünk, ha az állat az ún. nyugalmi periódusban, tehál amikor sem fényingert, sem áramütést nem kap, áthalad a kapun. Az interszignális reakciók száma (az áthaladást nem büntetjük) némi felvilágosítást ad az állatok motilitásáról.
Mindkét sóforma 10-25 mg/kg-os dózisa erősen gátolta az akvizíciót a shutllc-boxban. A pozitív feltételes válaszok száma (F), a tanulás, a kezelés első napjától kezdve szignifikánsan kisebb volt a kontroliértéknél. A negatív válaszok száma (- f) 25 mg/kg-os dózis esetén igen nagy, de még 5 mg/kg adása esetén is eltér a kontroli-értéktől. Az interszignális reakciók (IR) száma kismértékben csökkent. A referensként alkalmazott klórdiazepoxid 10 és 5 mg/kg-os dózisa serr az akvizíciót, sem az IR-ck számát nem befolyásolja, a 10 mg/kg-os dózis a negatív feltétlen válaszok (-3 számát növeli.
Az I. táblázat jellemző példát mutat a két vegyület erős gátló hatására shuttle-boxban.
9. Motilitásmérés (shuttle-box készüléken)
A motilitás mérését az 5. pontban leírt shuttle-box készüléken végeztük, mely egyszerre 6 állat megfigyelését teszi lehetővé. A 30 perces megfigyelési idő alatt a készülékbe sem áramot, sem fényt nem vezetünk, és az állatok spontán közlekedhetnek a kél boxfcl közölt. A spontán áthaladásokat a készülék a 30 perces megfigyelési idő alatt regisztrálja és a kísérlet végén összesítve kiírja. A kísérleteket mindkét nemű 180 — 200 g súlyú CF-Y patkányok 12 tagból álló csoportjain végeztük. Az A- és B-vcgyiilcl azonos módon, kismértékben csökkenti a molilitást.
196 308
I. táblázat
2-Metil-tiazolo[4,5-c]kinolin~hidroklorid (A vegyület) és 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolin-elánsznlfonát (B vegyület) hatása a feltételes reflex akvizíciójára a shutíle hoxban (s.c. kezelés). Referens anyag: chlardiazepoxid
Teszt-vegyület Dózis mg/kg 1. 2. 3. 4. 5. nap
fiz. só _ 25,3 44,8 54,4 52,9 55,6
A-vcgyülcl 25 7,0* 6,6* 2,6* 1,6* 3,1*
10 12,0 14,7* 7,2* 5,5* 7,3*
5 17,8 29,6 24,3* 23,0* 29,4*
B-vegyület 25 8,7* 4,2* 8,9* 4,0* 2,5*
10 7,5* 20,2* 20,2* 17,8* 14,5*
chlodiazepoxid 25 9,7 12,2 17,9 20,0 21.4
10 9,7 12,2 17,9 20,0 21,4
10 19,9 37,9 33,7 35,6 41,2
5 23,1 38,7 ~f 35,6 41,1 50,8
fiz. só — 10,3 7,1 6,1 10,3 8,0
A-vegyülct 25 83,6 85,1 95,3 93,8 95,0
10 70,4* 55,3* 58,2* 66,8* 68,2*
5 14,4 23,0* 24,6* 25,4 27,5
B-vegyület 25 54,9* 67,4* 74,1* 80,1* 85,0*
10 76,0* 40,8* 29,3* 29,9* 37,5*
chlodiazepoxid 10 32,7* 22,8* 31,8* 36,5* 40,8*
25* 74,0 67,5 67,0 65,6 59,8
5 11,8 9,1 IR 10,2 14,9 13,0
fiz. só 12,2 15,8 10,3 9,1 6,4
A-vegyület 10,7 5,7 4,4* 3,8* 4,2
10 8,9 7,3 2,7* 2.1* 2.1
5 9,5 8,9 3,2* 2,9* 2,3
B-vegyület 25 12,4 5,0* 9,2 4,9* 3,3
10 11,4 9,1 7,6 4,5* 3,3
chlodiazepoxid 10 10,8 14,7 8,1 6,3 6,1
5 10,8 14,0 8,9 6,7 4,2
* Eltérés szignifikáns 2 mintás t-teszltel számolva. 45
10. Anyagcserére gyakorolt hatás vizsgálata
Patkányon oxigénfogyasztást Issekutz és Issekutz 50 (1942) módszerével mértük konstans hőmérsékleten (30°). Minden anyagot nyolc állatból álló, mindkét nemű CF-Y patkánycsoporton vizsgáltunk.
A 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - hidroklorid 50 mg/kg-os dózisban kismértékben, míg a 2 - metil - 55 tiazolo[4,5-c]kinolin - ctánszulfonát 50 mg/kg-os dózisa nagyobb mcrlékbcn cs lartósabban emeli az anyagcserét. A referensként alkalmazott Haloperidol nem növeli, sőt dózisfüggően kismértékben csökkenti az oxigénfogyasztást, míg az amphetamin erős, dózis- 60 függő anyagcsere-növekedést okoz.
Jl. Biokémiai vizsgálatok
A dopamin (DA), a noradrenalin (NA) és szerotonin (5-HT) anyagcserére kifejtett hatását vizsgáltuk patkányon 30 mg/kg s.c. dózist alkalmazva egy órával a kezelés után. A 2 - metil - tiazoio[4,5-c]kinolin etánszulfonát az agytörzsben, ahol a szerotonerg sejttestek találhatók, szignifikánsan növeli a szerotoninszintet a kontroll csoporthoz képest, azokban a turnovcr sebesség érieket nem változtatja meg, mutatván, hogy a szerotonin-transzmisszió ezen agyterületen nem változik. A teldiencephalonban, ahol a szerotonerg-neuron végkészükei találhatók, a szerotoninszint nem változik, míg a turnover sebesség értéke jelentősen csökken, ami a sebességi állandó (kb) csökkenéséből származik. A sebességi állandó csökkenése a szerotonin-ncuronok aktivitásának változására utal (11. táblázat).
196 308 //. táblázat
A szerotoninszint és turnover sebesség változása pat’kány-agyrészekben
5HT ng/g TRjht ng/g/hr kb hr’1 agyrész
Kontroll 395,8 ±26,5 207,9 0,81 Teldiencephalon
2 - metil - tiazolo - [4,5-c]kinolin - etánszulfonát 457,9 ±24,2 53,9 0,26
Kontroll 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfo- 544,0 ±71,6 255,9 0,58
nát 782,5 ±36,9* 237,2 0,50 Agytörzs
Xp<0,05.
12. A benzodiazepin-receptor kötődésének vizsgálatára patkány-cortex membrán-preparátumot használtunk
Receptor ligandum: 2 n ’H-Diazopam.
Inkubáció: 1 óra 0 ’C-on pH 6,8.
A specifikus receptorkötődést 10 pm jelzetlen diazepam-leszorítással állapítottuk meg. Az (I) képletű vegyület hatásának vizsgálatánál referens anyagként 30 chlordiazepoxidot használunk.
Eredmény
A chlordiazepoxid koncentrációfüggően leszorítja a jelzett ligandot, jelezvén, hogy önmaga is kötődik a receptorhoz. Az (1) képletű vegyüld még IO~4 M koncentrációban sem szorítja le a ligandot, a receptorhoz nem kötődik. 40
13. A 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfonát a dopaminszintet szignifikánsan növeli a striatumban (III. táblázat), a turnover sebesség nem változik, mivel a sebességi állandó csökkenő tendenciát mutat. Ez valószínűleg a DA-felszabadulás csökkenésével ma- 45 gyarázható.
///. táblázat
Dopaminszint és turnover sebesség változása striatumban
DA mg/g TRj?a ng/g/hr k„ hr’1
Kontroll 6,70 ±0,45 1,5 0,23
2 - metil - tiazolo
- [4,5-cJkinolin
- etánszulfonát 9,14±O,49* 1,4 0,15
Xp<0,05. 65
- metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfonáttól való kezelés után az agytörzsben a NA-szinl nem változik, a turnover sebesség és sebességi állandó változatlan.
A vizsgált vegyület nem változtatja meg a szerotonin, ill. noradrenalin agykérgi szinaptoszomákba történő felvételét.
Az (I) képletű 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin az irodalom szerint - mint már említettük - a 3-amiηο-4-mci kaplo-kinolin cs ecetsavanhidrid reakciójával állítható elő. Ennek alapján szakember számára egyéb megvalósítási módok sein jelentenek újdonságot·
Az (Ii képletű 2-metil-tiazolo-10[4,5-c]kinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói cs a bázis vagy só hidrátjai továbbá oly módon állíthatók elő, hogy
a) a (11) képlctíí 3-amino-4-merkapto-kinolint vagy savaddíciós sóját a (111) képletű ccctsavval vagy annak alkalmas reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy
b) a (II) képletű 3-amino-4-merkapto-kinoIint vagy savaddíciós sóját levegő jelenlétében az (V) képletű acctaldehiddel reagáltatjuk; vagy
c) a (IV) képletű 3-acetamino-4-merkapto-kinolint ciklizáljuk;
majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) képletű
2- meti]-*iazolo[4,5-c]kinoliht gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá vagy a bázis vagy só hidrátjává alakítjuk, vagy a bázist savaddíciós sójából felszabadítjuk.
A Telíti a) eljárás során a (II) általános képletű
3- amino-4-merkapto-kinolint vagy savaddíciós sóját (pl. hidrokloridját) (III) képletű ecetsavval vagy reakcióképes származékával - kivéve az ecetsavanhidridet - reagáltatjuk. Az ecetsav rcakcióképes származékaként előnyösen ortokarbonsav-alkilészterck, savhalogenidek vagy észterek alkalmazhatók. Különösen előnyösnek bizonyultak az ortokarbonsav-(kis szénatomszámú[alkil]-észterek. A reakcióképes savszármazékot előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk, mikor is a reakcióközeg szerepét is betölti. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (II) képletű vegyületet és az (III) képletű ecelsavat vagy reakcióképes származékát fölöslegben alkalmazzuk, és a
196 308 reakciót inért oldószer jelenlétében végezzük el. Ezesetben reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót 20 ’C és 160 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre cs előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk.
Az a) eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a (11) képletű vegyületet a (III) képletű ecetsavnak megfelelő ortoecetsav-(kis szénatomszámú alkil)észter fölöslegével reagáltatjuk, 100 ’C és 160 ’C közötti hőmérsékleten — előnyösen az ortoészter forráspontjánál 5— 10 °C-kal alacsonyabb hőfokon — és a rendszerből a reakció folyamán képződő alkoholt folyamatosan eltávolítjuk. A reakció végén a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük.
A reakcióelegyből az (I) képletű vegyületet a bázis vagy savaddíciós sója alakjában ismert módszerekkel izoláljuk (pl. extrakció, lehűtés, bepárlás vagy szűrés útján).
A fenti b) eljárás szerint a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját (előnyösen hidrokloridját) levegőjelenlétében a (V) képletű acetaldehiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen invert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, vagy izopropanolt alkalmazhatunk). A reakciót 20 ’C cs 160 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az acetaldehidet ekvimoláris mennyiségben vagy kis (5-20 %-os) fölöslegben alkalmazhatjuk.
A reakcióelegyből az (I) képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. hűtés, vízzel történő hígítás és szűrés) izolálhatjuk.
A reakcióelegyből az (1) képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. hűtés, vízzel történő hígítás és szűrés) izolálhatjuk.
A fenti c) eljárás szerint a (IV) képletű vegyületet ciklizáljuk. A gyűrűzárat előnyösen inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) vagy halogénezett szénhidrogéneket (pl. klór-benzolt alkalmazhatunk). A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100-180 ’C-on hajthatjuk végre. A gyürüzárást előnyösen vízelvonószerek alkalmazásával segíthetjük elő, e célra előnyösen polifoszforsava t alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös foganatositási módja szerint a reakciót polifoszforsav fölöslegében, külön oldószer hozzáadása nélkül, melegítés közben hajtjuk végre.
A reakcióelegyből az (I) képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. vizes hígítás, lúgosítás, szerves oldószeres extrakció) nyerhetjük ki.
A kapott (I) képletű vegyületet inért szerves oldószerben a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A savaddíciós sókból az (I) képletű bázist ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel szabadíthatjuk Tel.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (IV) képletű vegyületek ismertek és a J. Am. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947) közleményben ismertetett eljárással állíthatók elő.
A (III) képletű ecetsav és reakcióképes származékai kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek.
Az (I) képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és iners nem-toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) parenterális (pl. injekciós oldat) vagy rektális (pl. végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag cs az inért, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnéztum-sztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit, stb. alkalmazhatjuk. A lágy zselatin kapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként pl. víz, poliolok, polietilénglikol, szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, poliolok it, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. nedvesítő-, diszpergáló-, oldás-, konzerváló-, emulgeálószerekct, színezékeket, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózis nyomás változását előidéző sókat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá az (l) képletű vegyülettel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tart ilmazhatnak.
Az (I) képletű vegyület napi dózisa tág határokon belül változhat. Tájékoztató jelleggel közöljük, hogy rz (I) képletű hatóanyag napi dózisa orális adagolás mellett általában kb. 20- 1000 mg/kg, míg parenterális adagolás esetében általában kb. 5—250 mg/kg lehet. Megjegyezzük azonban, hogy az alkalmazandó dózis mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelőorvos előírásainak megfelelően kerül megállapításra.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk:
/. Hatóanyag előállítása 1. példa
17,62 g (0,1 mól) 3-amino-4-merkapto-kinolin és 70 ml ecetsavanhidrid elegyét előbb lassan forrásig melegítjük, majd másfél órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és erőteljes keverés közben 600 ml 1 %-os sósavoldatot csepegtetünk hozzá. A homogén oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a kiváló bázist 3 * 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot derítjük, szárítjuk és
-611
196 308 vákuumban bepároljuk. A kapott 2-metil-tiazoio(4,5c]-kinolin metanol - víz elegyből történő átkristályosítás után 99-100 °C-on olvad.
2. példa
17,62 g (0,1 mól) 3-amino-4-merkapto-kinolin 180 ml ecetsav és 1,5 g nátrium-piroszulfit elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott nyers 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolin 99-100 °C olvad.
3. példa
10,9 (0,05 mól) 3-(acetil-amino)-4-merkapto-kinolin és 100 g polifoszforsav elegyét 140-160 ’C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 90 ’C-ra hütjük és további hűtés, valamint állandó keverés közben 600 ml vizet adunk hozzá. Amikor a reakcióelegy 20 °C-ra lehűlt, 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a csapadékos elegyet 3 x 200 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot bepároljuk. A kapott 2metil-tiazolol4,5-c]kinolin 99—100 ’C-on olvad.
II. Gyógyászati készítmények előállítása 6. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség mg/tabletta
2 - metil - tiazolo[4,5-c]-
kinolin - etánszulfonát 25,0
Kukorit akeményítő 97.0
Poli(vinil-pirrolidon) 175,0
Magnézium-sztearát 3,0 Összsúly: 300,0
A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 10-15 %-os vizes poli(vinil-pirrolidin)-oldallal inegnedvesitve granuláljuk, majd 40-45 ’C-on szárítjuk. A granulátumot alapos szárítás után a magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettázzuk.
7. példa
4. példa
21,27 g (0,1 mól) 3 - amino - 4 - merkapto - kinolin
- hidrokloridot 200 ml ortoecetsav-trietilészterrel elegyítünk és a reakcióelegyet a keletkező etanol folyamatos kidesztillálása mellett lassan 120-140 ’C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és előbb sósavas etanolt, majd a kristálykiválás teljessé tétele céljából 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kapott 2 - metil
- tiazolo(4,5-c]kinolin - hidroklorid 249-251 °C-on olvad (az irodalmi olvadáspont 240 - 245 ’C bomlás).
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk a gyógy30 szergyártás önmagukban ismert módszereivel:
Komponens
Mennyiség mg/kapszula
- metil - tiazolo[4,5-cjkinolin-hidroklorid
Tejcukor
Kukoricakeményítő
Talkum
Magnézium-sztearát
20,0
60,0
17,0
2,0
1,0
Összsúly: 100,0
5. példa
20,0 g (0,1 mól) 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolínt 150 ml benzolban oldunk, majd hűtés közben II g (0,! mól) etánszulfonsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet rövid ideig keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 2 - metil tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfonát - hidrát 144- 146 ’C-on olvad. '
Analízis:
Számított: C % = 47,54;
N % = 8,53; S % = 19,52;
Talált: C % = 47,83;
N % = 8,42; S % = 19,41.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás hatóanyagként (1) képletű 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy a bázis vagy sója hidrátját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve központi dépresszív hatású készítménnyé alakítjuk át.
    db rajz »·.>
    ΐ i
    -7196 308
    Nemzetközi osztályozás; A 61 K 31/47;
    SH
    II ch3-cooh
    III
    CHj-CHO
    V
    Kiadja az OrszjSstos Találmányi Ilivalal Λ kiadásért felel: Himer Zoltán oszlályvezetö Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet
HU854302A 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component HU196308B (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854302A HU196308B (en) 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component
BE1/011571A BE905718A (fr) 1985-11-12 1986-11-07 Compositions pharmaceutiques contenant la 2-methyl-thiazolo[4,5-c]quinoleine et leur procede de preparation.
CH4502/86A CH669729A5 (hu) 1985-11-12 1986-11-11
YU01920/86A YU192086A (en) 1985-11-12 1986-11-12 Process for obtaining 2-methyl-thiazolo/4,5-c/hynoline ethan sulfonate
DE19863638573 DE3638573A1 (de) 1985-11-12 1986-11-12 Arzneimittel, verwendung bei der zentralen daempfung sowie 2-(methyl)-thiazolo(4,5-c)chinolin-aethansulfonat und seine hydrate
SE8604838A SE8604838L (sv) 1985-11-12 1986-11-12 Farmaceutiska kompositioner
JP61267868A JPS62161791A (ja) 1985-11-12 1986-11-12 ２−メチルチアゾロ（４，５−ｃ）キノリン誘導体よりなる薬剤、その製造方法及びそれを使用した中枢神経抑制剤
ZA868582A ZA868582B (en) 1985-11-12 1986-11-12 Pharmaceutical compositions
IL80609A IL80609A0 (en) 1985-11-12 1986-11-12 Pharmaceutical compositions comprising certain thiazoloquinoline derivatives and their preparation
FR8615654A FR2589733A1 (fr) 1985-11-12 1986-11-12 Compositions pharmaceutiques contenant la 2-methyl-thiazolo-(4, 5-c) quinoleine et leur procede de preparation
GB8627042A GB2182561B (en) 1985-11-12 1986-11-12 Pharmaceutical compositions
NL8602877A NL8602877A (nl) 1985-11-12 1986-11-12 Farmaceutische preparaten alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan.
IT8622313A IT1214558B (it) 1985-11-12 1986-11-12 Composizioni farmaceutiche comprendenti un derivato chinolinico avente effetto deprimente del sistema nervoso centrale e procedimento per la loro preparazione
US06/929,341 US4778811A (en) 1985-11-12 1986-11-12 Pharmaceutical compositions of 2-methyl-thiazolo[4,5-c]quinoline
AU65086/86A AU587505B2 (en) 1985-11-12 1986-11-12 Pharmaceutical compositions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854302A HU196308B (en) 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44562A HUT44562A (en) 1988-03-28
HU196308B true HU196308B (en) 1988-11-28

Family

ID=10967583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854302A HU196308B (en) 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4778811A (hu)
JP (1) JPS62161791A (hu)
AU (1) AU587505B2 (hu)
BE (1) BE905718A (hu)
CH (1) CH669729A5 (hu)
DE (1) DE3638573A1 (hu)
FR (1) FR2589733A1 (hu)
GB (1) GB2182561B (hu)
HU (1) HU196308B (hu)
IL (1) IL80609A0 (hu)
IT (1) IT1214558B (hu)
NL (1) NL8602877A (hu)
SE (1) SE8604838L (hu)
YU (1) YU192086A (hu)
ZA (1) ZA868582B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU197019B (en) * 1985-11-12 1989-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
HU199423B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4831040A (en) * 1988-02-01 1989-05-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of prevention and treatment of peptic ulcers
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents

Also Published As

Publication number Publication date
SE8604838D0 (sv) 1986-11-12
YU192086A (en) 1987-12-31
GB8627042D0 (en) 1986-12-10
NL8602877A (nl) 1987-06-01
ZA868582B (en) 1987-07-29
IT1214558B (it) 1990-01-18
JPS62161791A (ja) 1987-07-17
CH669729A5 (hu) 1989-04-14
AU587505B2 (en) 1989-08-17
GB2182561B (en) 1989-12-06
HUT44562A (en) 1988-03-28
IL80609A0 (en) 1987-02-27
SE8604838L (sv) 1987-05-13
BE905718A (fr) 1987-05-07
IT8622313A0 (it) 1986-11-12
US4778811A (en) 1988-10-18
AU6508686A (en) 1987-05-14
GB2182561A (en) 1987-05-20
FR2589733A1 (fr) 1987-05-15
DE3638573A1 (de) 1987-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197019B (en) Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
DE69934238T2 (de) Azabicyclo-verbindungen welche die inhibition der zell adhesion modulieren
DE69326637T2 (de) 1,4-Disubstituierte Piperazine zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und von nervenendokrinen Erkrankungen
DE60027700T2 (de) Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
DE60224664T2 (de) Substituierte tetrhydroisochinolin-derivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US5258390A (en) 9-(3 cyanophenyl) hexahydro-1,8 acridinedione
CN109734701A (zh) Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途
FR2514644A1 (fr) Composition pharmaceutique a action antagoniste peripherique des opiaces
CH638187A5 (fr) 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant.
PL90322B1 (hu)
CH646696A5 (de) Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung.
EP0001115A2 (de) 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel
JPH0354922B2 (hu)
DE69815518T2 (de) S-2&#39;-(2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl) cinnamanilide als 5-ht2 rezeptor antagonist
HU196308B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component
DE4320801A1 (de) 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US3966731A (en) 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone
CN109761958A (zh) 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途
FI61182C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
DE2000775C3 (de) Substituierte 1,23,4-Tetrahydrobenzothieno [2,3-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält
DE1941534B2 (de) Hexahydroazepine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA1087987A (en) Pharmaceutical composition containing 3- phenoxypyridine
CA2384525C (en) Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects)
DE1770135A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Benzdiazepinen
DD148633A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-1,4-oxazepinen

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee