CH638187A5 - 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne certains azacycloalcanes et des dérivés de ces composés, ainsi que des analogues insaturés, ayant 4 à 7 atomes de carbone dans le noyau azacycloalkyle et portant en position 3 un groupe 2-hydroxy-4-(substituant Z-W)phényle dans lequel Z est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone ou un groupe de formule (alki)m—O—(alk2)n— dans lequel chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 et chacun des radicaux (alkj) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone des radicaux (alkj) plus (alk2) ne soit pas supérieure à treize, et W est un atome d'hydrogène ou un groupe pyridyle, phényle, fluorophényle ou chlorophényle. Les produits de l'invention sont intéressants pour l'action qu'ils exercent sur le système nerveux central, notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et anxiolytiques chez les mammifères, y compris l'homme, et/ou comme agents anticonvulsifs, diurétiques et anti-diarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme.
Malgré les nombreux agents analgésiques classiques dont on dispose, on continue de rechercher des agents nouveaux et plus actifs, ce qui montre bien que l'on ne dispose pas d'agents permettant de combattre des degrés élevés de douleur, tout en produisant un minimum d'effets secondaires. L'agent utilisé le plus couramment, c'est-à-dire l'aspirine, n'offre aucun intérêt pratique pour lutter contre une douleur aiguë et on sait que cette substance produit divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques tels que le d-propoxyphène, la codéine et la morphine présentent un risque d'accoutumance. Il s'impose donc de toute évidence de trouver des agents analgésiques puissants et sans inconvénients.
Plus récemment, on a attaché un grand intérêt aux analgésiques du type dit cannabinol [Edition R. Mechoulam, «Marijuana. Che-mistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects», Academic Press, New York, M.Y. 1973; Mechoulam et coll., «Chemical Reviews», 76, 75-112 (1976)].
La demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne mise à l'Inspection publique le 25 novembre 1976 sous le N° 2621535 décrit des 3-(3,4-dihydroxyphényl)pipéridines douées d'activité dopaminergique et hypotensive. Elle décrit également des composés intermédiaires utilisés dans la préparation de ces composés, parmi lesquels on mentionne des dérivés N-benzyliques, O-benzyliques ou O-méthoxyliques, des dérivés 82 et 83 et la 3-(3,4-dibenzyloxyphényl)-3-hydroxy-N-benzylpipéridine. Des dérivés N-alkyliques, N-alcényliques et N-aralkyliques de ces composés, ayant les mêmes applications, sont décrits dans la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne mise à l'Inspection publique le 25 novembre 1976 sous le N° 2621536.
On vient de découvrir que certains azacycloalcanes et leurs dérivés, y compris des analogues insaturés, portant en position 3 un
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groupe 2-hydroxy-4-(substitué)-phényle (formule 1 selon la revendication 1 ; formules I et II ci-dessous) agissent sur le système nerveux central, notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et anxiolytiques chez les mammifères, y compris l'homme, et/ou comme anticonvulsifs, diurétiques et agents antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme. L'invention concerne également divers dérivés de ces composés qui sont intéressants comme forme posologique des composés en question, et un procédé permettant de les obtenir. Les composés de l'invention correspondent aux formules:
?6
n n or.
z-w
(II)
or.
(
z-w
(I)
(dont la stéréochimie n'a pas été représentée); formules dans lesquelles:
Ri est: un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle, —P(0)(0H)2 ou ses sels de sodium et de potassium, — CO—(CH2)2 — COOH ou ses sels de sodium et de potassium ou —CO(CH2)p-NR4R5, où p est un nombre entier égal à 1-4, chacun des symboles R4 et Rs considéré individuellement est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre les noyaux pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkyl-pipérazino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone; R2 est un groupe hydroxy ou un groupe R2', la variable R2' étant choisie entre l'hydrogène et des groupes alkyle en Q-Cö, phényle et phénylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone;
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, à condition qu'une seule des variables R2 et R3 représente un groupe hydroxy; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcényle ayant 2 à 6 atomes de carbone, alcynyle ayant 2 à 6 atomes de carbone ou R6', la variable R6' étant choisie entre des groupes alkyles ayant 1 à 6 atomes de carbone, des groupes cycloalkylméthyles ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le radical cycloalkyle, des groupes phényl-alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle, les groupes 2-furfuryle, 2-tétrahydrofurfuryle, 2-thiénylméthyle et 2-tétrahydrothiénylméthyle ;
x est un nombre entier égal à 0-3 ;
Z représente a) un groupe alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone; b) un groupe —(alka)m—O—(alk2)n— dans lequel chacun des radicaux (alki) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alkj) plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13; chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 ; et
W est un atome d'hydrogène ou un groupe pyridyle, ou dans lequel Wj est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ou chloro.
L'invention concerne également les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formules I et II qui contiennent un groupe basique. Dans les composés qui présentent deux ou plus de deux groupes basiques, par exemple ceux dont la variable W est un groupe pyridyle et/ou ORj représente une portion ester basique, des sels de polyaddition d'acides peuvent naturellement exister. Des exemples représentatifs de ces sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont des sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, nitrates; les sels d'acides organiques tels que les citrates, acétates, sulfosalycilates, tartrates, glycolates, malates, ma-lonates, maléates, pamoates, salicylates, stéarates, phtalates, succi-nates, gluconates, 2-hydroxy-3-naphtoates, lactates, mandélates et méthanesulfonates.
Les composés de formules I et II présentent des centres d'asymétrie dans les positions 3 et 4 du groupe azacycloalkyle et peuvent évidemment présenter d'autres centres d'asymétrie dans le substituant (Z-W) en position 4 du noyau benzénique et dans le substituant R6. Par commodité, les formules ci-dessus représentent les composés ra-cémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme des formules générales qui couvrent les formes racémiques des composés de l'invention, les mélanges diastéréo-isomères, et leurs énantiomorphes et diastéréo-isomères purs. L'intérêt du mélange racémique, du mélange diastéréo-isomère ainsi que des énantiomorphes et diastéréo-isomères purs est déterminé par les méthodes d'évaluation biologique, décrite plus loin.
Les composés de formules ci-dessus peuvent être utilisés dans la préparation des composés de formules I et II; il s'agit de composés répondant aux formules III et IV ci-dessous:
OR.
c ch
R
2
(
z-w
(III) (IV)
dans lesquelles R/ est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle; R6', Z, W et x ont les définitions données ci-dessus; et R2" est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ct à Cs, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone.
On apprécie pour leur très grande activité biologique, par rapport à celle d'autres composés décrits dans le présent mémoire, les composés de formules I et II dans lesquels Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et Z et W ont les valeurs indiquées ci-dessous:
Z
m n
W
Alkylène ayant 5 à 10 atomes de carbone
-
-
H
Alkylène ayant 2 à 6 atomes de carbone
-
-
<o
^>-W1; pyridyle
(alki)m-°—(alk2)n
0
1
<o;
pyridyle
(alki)m—O—(alk2)n
1
0
-<^oJ
Wi, pyridyle
Les composés préférés de formules I et II sont, parmi les composés appréciés ci-dessus, ceux dans lesquels :
chacune des variables Rt et R2 est un atome d'hydrogène;
x=l;
R6 est un groupe allyle ou propargyle;
Z est un groupe — C(CH3)2(CH2)6 et W est un atome d'hydrogène, ou bien
Z est un groupe — OCH(CH3)(CH2)3 et W est un groupe phényle.
Les composés de l'invention de formule I dans laquelle R3 est un groupe hydroxy sont préparés à partir du 2-bromo-5-(substituant Z-
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W)phénol correspondant par une série de réactions comprenant comme première étape une protection du groupe hydroxy-phénolique. Des groupes protecteurs convenables sont ceux qui n'interfèrent pas avec les réactions subséquentes et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui n'entraînent pas de réactions indésirables en d'autres sites des composés en question ou de produits obtenus à partir de ces composés. Des exemples représentatifs de ces groupes protecteurs sont les groupes méthyle, éthyle, benzyle ou benzyle substitué dont le substituant est par exemple un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un halogène (chlore, brome, fluor, iode) ou un radical alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone.
La structure chimique exacte du groupe protecteur n'est pas déterminante vis-à-vis de l'invention, étant donné que son importance réside dans son aptitude à se comporter de la manière décrite ci-dessus. Le choix et l'identification de groupes protecteurs qui conviennent sont sans difficulté pour l'homme de l'art. Pour déterminer si le groupe protégeant la fonction hydroxy est convenable et efficace, on utilise ce groupe dans les séquences réactionnelles illustrées dans le présent mémoire. Il doit donc s'agir d'un groupe aisément éliminé pour régénérer les groupes hydroxy. Le groupe méthyle est un groupe protecteur apprécié parce qu'il est aisément éliminé par traitement au chlorhydrate de pyridine. Le groupe benzyle est un groupe protecteur apprécié parce qu'il peut être éliminé par hydro-génolyse catalytique ou par hydrolyse acide.
Le 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol protégé est en fait soumis à la réaction de Grignard dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, avec l'azacycloalcanone-3 correspondante (partie supérieure du schéma A). Les solvants inertes vis-à-vis de la réaction sont avantageusement des éthers cycliques et acycliques tels que, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol.
Le réactif de Grignard est formé d'une manière connue, par exemple par chauffage au reflux d'un mélange d'une proportion molaire du corps réactionnel bromé et de deux proportions molaires de magnésium dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est ensuite refroidi à une température d'environ 0 à — 20° C. L'azacycloalcane-3-one correspondante est ensuite ajoutée à une température qui va d'environ 0 à —20°C.
Le produit de la réaction de Grignard (formule I, R! = benzyle, R3 =OH) est ensuite traité avec un réactif propre à éliminer le groupe protecteur. Le cas échéant, le groupe benzyle porté par le groupe hydroxyphénolique et, le cas échéant, celui qui est porté par l'atome d'azote du groupe azacycloalkyle sont commodément éliminés par hydrogénation catalytique sur du palladium fixé sur du carbone. A titre de variante, le groupe benzylphénolique peut être éliminé par hydrolyse acide en utilisant, par exemple, l'acide trifluor-acétique si l'on désire conserver le groupe N-benzyle. Une autre variante, lorsque le maintien du groupe N-benzyle est désiré, consiste à utiliser un éther alkylique du groupe hydroxyphénolique, de préférence un éther de méthyle ou d'éthyle, comme corps réactionnel dans la réaction de Grignard. Un traitement subséquent du produit de la réaction de Grignard avec, par exemple, le chlorhydrate de pyridine élimine le groupe alkyle protecteur et maintient le groupe N-benzyle.
Des composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe hydroxy sont déshydratés par traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fluorhydrique ou p-toluè-nesulfonique pour produire des composés de formule II. On peut naturellement utiliser d'autres agents déshydratants tels que le chlorure de thionyle, la pyridine, l'oxychlorure de phosphore et un mélange de chlorure de tosyle ou de mésyle et d'anhydride sulfureux, plus un accepteur d'acide. Une hydrogénation catalytique de ces composés donne les composés de formule I. Naturellement, si l'un ou l'autre des groupes Rj et R6 du composé de formule II est un groupe benzyle, il est éliminé par cette hydrogénation catalytique.
Etant donné que les composés de l'invention peuvent porter un groupe R6'(R6 = R6') sur l'atome d'azote du groupe azacycloalkyle
(formules I-IV), il n'est souvent pas avantageux ni nécessaire d'éliminer le groupe R6' protégeant l'atome d'azote, excepté naturellement lorsque R6 doit être un atome d'hydrogène ou un groupe alcé-nyle ou alcynyle. Le groupe que l'on préfère pour protéger l'azote, lorsque l'élimination de ce groupe est nécessaire, est le groupe benzyle, attendu qu'il est facilement éliminé par hydrogénation catalytique par passage sur du palladium fixé sur du carbone. La dében-zylation est avantageusement effectuée sur le produit de la réaction de Grignard pour former le 3-hydroxy-3-[4-(Z-W)-2-hydroxy-phényl]azacycloalcane correspondant qui est ensuite déshydraté en un composé de formule II dans lequel R6 et Rt représentent chacun un atome d'hydrogène. L'hydrogénation catalytique (Pd/C) donne ensuite un composé de formule I. Une alkylation ou une aralkyla-tion du composé de formules I ou II avec R6C1 ou R6Br fixe ensuite le substituant désiré sur le groupe azacycloalkyle. La réaction est conduite dans un solvant, par exemple un alcanol tel que l'éthanol, le n-butanol ou le 1-hexanol, à une température allant d'environ 50° C à la température de reflux du solvant. Un accepteur d'acide, minéral ou organique, est utilisé pour fixer l'acide formé comme sous-produit. Des bases convenables sont des carbonates et hy-droxydes de métaux alcalins, la pyridine, la triéthylamine et la N-méthylmorpholine.
Un mode opératoire apprécié pour l'introduction de substituants sur l'atome d'azote du noyau azacycloalkyle est une alkylation (ou aralkylation) par voie de réduction, dans laquelle l'aldéhyde correspondant est utilisé en présence d'un agent réducteur. Lorsque le composé azacycloalkylique répond à la formule I, l'agent réducteur peut être l'hydrogène moléculaire utilisé conjointement avec un catalyseur tel que Pd/C, des métaux actifs et des acides ou des hydrures métalliques. Lorsque le composé azacycloalkylique répond à la formule II, c'est-à-dire lorsqu'il s'agit d'un composé azacyclo-alcénylique, on utilise un hydrure métallique pour éviter la réduction du groupe azacycloalcényle. De même, lorsque le substituant est un groupe alcényle ou alcynyle, on utilise un hydrure de métal comme agent réducteur. On préfère utiliser comme réducteur métallique le cyanoborohydrure de sodium. On conduit la réaction dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, des alcools ayant 1 à 4 atomes de carbone, l'éthylèneglycol ou le propylène-glycol, le dioxanne, le benzène ou le toluène et à une température d'environ 10 à environ 50° C. La réaction est conduite à un pH voisin de la neutralité, ajusté par addition d'un acide tel que l'acide acétique.
(Schéma A en tête de la page suivante )
Des azacycloalcanones-3 avantageuses à utiliser répondent à la formule:
dans laquelle R6' est un groupe protégeant l'azote. Le rôle d'un tel groupe est d'empêcher des réactions indésirables de ce produit au niveau de l'atome d'azote et, lorsque la réaction désirée est terminée ce groupe peut éventuellement ou nécessairement être éliminé dans des conditions qui n'entraînent pas de réactions indésirables en d'autres sites des composés ou des produits formés à partir de ces composés. Des exemples de ces groupes sont des groupes phényl-alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle, des groupes alkyles ayant 1 à 6 atomes de carbone, des groupes cyclo-alkylméthyles dont le radical cycloalkyle comprend 3 à 6 atomes de carbone, et les groupes furfuryle, tétrahydrofurfuryle, 2-thiényl-méthyle et 2-tétrahydrothiénylméthyle.
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Schéma A
* 0H^L-w I
Pd/C, H2 @Rg* = benzyle
Pd/C, H2 @Rg' ^ benzyle
ô 5
C=03 acétone 1 AcOH
h2so4
b2h6
h2o2, oh" H30+
III
L'indisponibilité générale de composés de formule Y crée une situation selon laquelle la protection du corps réactionnel de formule V sous la forme de son dérivé benzylique offre fréquemment le moyen le plus pratique d'obtenir des composés de formules I et II, dans lesquelles R6 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène.
La débenzylation des composés de formules I et II dans lesquelles R6 est un groupe benzyle, suivie de l'alkylation subséquente de son groupe de liaison ___NH avec R6C1 ou R6Br conformément à des procédés connus, donne le produit désiré dans lequel R6 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle.
En outre, étant donné que le groupe benzyle est un groupe apprécié pour la protection du groupe hydroxyphénolique, la protection du groupe hydroxyphénolique et de l'atome d'azote des azacycloalcane-3-ones réactionnelles par benzylation simplifie, du fait qu'il n'y a qu'une réaction, la régénération des groupes hydroxyphénolique et NH dans les composés de formules I et II, dans les-
55 quelles R6 est un atome d'hydrogène.
Dans la portion inférieure du schéma A, la 1,2,5,6-tétrahydropyridine est soumise à une hydroboration puis à une oxydation pour former le 4-pipéridinol qui, par oxydation au trioxyde de chrome en solution acétonique en présence d'acide acétique et «o d'acide sulfurique à une température d'environ —10 à environ 20° C, donne une 4-pipéridone de formule III.
La préparation des composés à substituant R2' en position 4, de formule I ou II, peut être effectuée par l'un quelconque de divers procédés. Un procédé (schéma B) consiste à faire réagir un composé 65 de formule III avec un réactif de Grignard R2'MgBr convenable dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, dans des conditions semblables à celles qui ont été indiquées ci-dessus pour la production d'un 4-R2'-4-pipéridinol qui est déshydraté en utilisant un agent
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tel qu'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, en une 1,2,5,6-tétrahydropyridine portant un substituant R2' en position 4. Une hydrogénation catalytique donne ensuite un composé saturé de formule I.
Schéma B
Un traitement acide du composé IV entraîne la formation par isomérisation d'un composé de formule II.
Un autre procédé, que l'on apprécie attendu qu'il permet d'introduire le substituant R2' à un stade précoce, est illustré sur le schéma 5 D. Sur ce schéma, une 4-pipéridone substituée par un groupe protecteur R6' est amenée à réagir avec un réactif de Grignard convenable pour former le 4-R2'-4-pipéridinol correspondant qui est déshydraté conformément au mode opératoire du schéma B. Une hydrobora-tion suivie d'une oxydation de la 4-R2'-1,2,5,6-tétrahydropyridine io protégée donne un 4-R2'-3-pipéridinol qui est ensuite oxydé avec le trioxyde de chrome conformément au mode opératoire illustré ci-dessus par le schéma A, pour former une 4-R2'-3-pipéridone protégée de formule V. En soumettant ce composé aux réactions illustrées par le schéma A, on obtient des composés de formules II et I. 15 II est commode de s'inspirer du schéma D pour préparer des produits à substituant R2', excepté lorsque R2' est un groupe benzyle. Le groupe benzyle est avantageusement introduit par le mode opératoire du schéma C.
H2> Pd/C
Un autre procédé consiste à faire réagir un composé de formule III avec un triphényl-R2"-phosphorane convenable dans le diméthylsulfoxyde (schéma C). Des triphényl-R2" -phosphoranes convenables sont ceux dans lesquels R2" a toutes les valeurs indiquées ci-dessus à propos de la formule IV. Le composé 4-aIkylidène ou 4-aralkylidèrie ainsi produit (formule IV) est ensuite soumis à une 35 hydrogénation catalytique (palladium fixé sur du carbone). Une dé-benzylation a également lieu simultanément.
y
Schéma C
^C6H5>3P-CH2R2,r
•Z-W
IV
benzyle
H2 Pd/C
OH
Z-W
Le mode opératoire décrit par Beckett et coll. dans « J. Med. 50 Pharm. Chem.» 1, 37-58 (1959) constitue un mode opératoire général pour la préparation des 1-(substituant Rs')-4-pipéridones réactionnelles du schéma D. Le mode opératoire consiste à faire réagir une amine R6'—NH2 correspondante avec un excès d'acrylate d'éthyle dans un solvant convenable tel que l'éthanol pour produire 55 l'amine N-di-(2-carbéthoxyméthyl)-R6'- substituée correspondante. Le diester est ensuite cyclisé par l'intermédiaire de la réaction de Dieckmann en utilisant du sodium métallique comme base dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que le xylène, pour obtenir la 3-carbéthoxy-4-pipéridone correspondante portant un substituant 60 R6' en position 1. La décarboxylation de ce produit est effectuée par chauffage au reflux avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, pour former la 4-pipéridone désirée portant un substituant R6' en position I. La 4-pipéridone ainsi obtenue est transformée en une 3-pipéridone par le procédé du schéma D.
65 Prill et coll. décrivent dans «J. Am. Chem. Soc.,» 55, 1233-41 (1933) un mode opératoire général pour la préparation d'azacyclo-alcanones par lequel le groupe cétonique peut, lorsque les corps réactionnels sont judicieusement choisis, être introduit en position 3
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ou en position 4. Ce mode opératoire consiste à faire réagir l'ester éthylique d'aminoacide correspondant substitué sur l'atome d'azote, avec l'co-bromalcanoate éthylique correspondant pour former un diester qui est ensuite cyclisé au moyen d'éthylate de sodium de manière à former une l-(substituant)azacycloalcane-3-)ou 4)-one.
Les 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénols réactionnels sont préparés par bromation du 3-(substituant Z-W)phénol correspondant par des procédés classiques, par exemple par traitement avec du brome dans le tétrachlorure de carbone à une température d'environ 20 à 30° C. Les 3-(substituant Z-W)phénols nécessaires, s'ils ne sont pas connus, sont préparés par des procédés décrits dans le présent mémoire. Un procédé pratique pour la préparation des corps réactionnels dans lesquels le groupe Z est un groupe alkylène ou (alkj)—O—(alk2)n— implique la réaction de Wittig portant sur un aldéhyde convenable tel que le 2-(3-hydroxyphényl)-2-méthyl-propionaldéhyde, dont le groupe hydroxy est protégé par formation de l'éther de benzyle. Cet aldéhyde est ensuite traité avec le bromure d'alkyltriphénylphosphonium convenable dont le groupe alkyle allonge le groupe propionaldéhyde à la longueur désirée. Dans un mode opératoire classique, l'aldéhyde réactionnel est ajouté à une suspension de dimsylsodium et de bromure d'alkyltriphénylphosphonium dans le diméthylsulfoxyde à une température inférieure à 30° C, par exemple à une température d'environ 10 à 30° C. Lorsque la réaction est terminée, le phénol protégé à substituant al-cénique est recueilli par des opérations connues. L'hydrogénation de l'alcène par passage sur du palladium fixé sur du carbone donne ensuite le 3-(substituant Z-W)phénol désiré. Le choix judicieux de l'aldéhyde à substituant 3-hydroxyphényle et du bromure d'alkyltriphénylphosphonium comme composants de départ donne les 3-(substituant Z-W)phénols réactionnels désirés.
Un autre mode opératoire pour la préparation de phénols portant en position 3 un substituant Z-W dans lequel Z est un radical alkylène ou (alkO—O—(alk2)n— implique la réaction de Wittig portant sur un aldéhyde ou une cêtone phénolique convenable, par exemple le 3-hydroxybenzaldéhyde ou une 3-(hydroxy-phényl)alkylcétone dont le groupe hydroxyphénolique est protégé, par exemple par transformation en l'éther de benzyle, de méthyle ou d'éthyle. Par le choix des corps réactionnels convenables, on peut obtenir des composés portant des groupes alkylène (Z) à chaîne droite ou ramifiée. Lorsqu'on utilise comme corps réactionnel une cétone telle que la 3-hydroxyacétophénone, on obtient des composés dans lesquels Z porte une groupe méthyle sur l'atome de carbone adjacent au groupe phényle.
La substitution d'un groupe méthyle ou éthyle en d'autres sites, par exemple sur l'atome ß de carbone du groupe alkylène, s'obtient par le choix du carbalkoxyalkylidènetriphénylphosphorane correspondant, par exemple (C6H5)3P=C(R')—COOC2H5. L'ester insaturé ainsi produit est réduit en l'alcool correspondant par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, généralement en présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium. A titre de variante, lorsque le groupe protégeant la fonction phénolique est autre chose qu'un groupe benzyle (par exemple méthyle), l'alcool est produit par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant le palladium fixé sur du carbone, la réduction étant suivie du traitement de l'ester saturé ainsi produit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool ainsi obtenu en le tosylate ou le mésylate correspondant, suivie de l'alkylation du tosylate ou du mésylate avec un sel de métal alcalin du corps réactionnel HO—(alk2)—W convenable et de l'élimination finale du groupe protecteur, donne le phénol désiré portant en position 3 un substituant Z-W (résorcinol).
Une modification de la séquence réactionnelle ci-dessus comprend la bromation de l'alcool au lieu de sa transformation en un tosylate ou mésylate. Le tribromure phosphoreux est un agent de bromation convenable. Le dérivé bromé est ensuite amené à réagir avec le composé HO—(alk2)—W correspondant en présence d'une base convenable (réaction de Williamson).
Les composés bromés sont également des composés intermédiaires avantageux à utiliser pour allonger la chaîne du groupe alkylène dans la séquence ci-dessus, afin d'obtenir les composés dans lesquels Z est un groupe alkylène-W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé avec la triphénylphosphine pour produire le bromure de tri-phénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de tri-phénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone convenable en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le n-butyllithium donne un dérivé insaturé qui est ensuite hydrogéné par voie catalytique en le composé saturé correspondant.
Un autre procédé pour introduire un groupe alkyle ou aralkyle dans le noyau aromatique, et spécifiquement un groupe dont l'atome de carbone adjacent au noyau aromatique est un atome tertiaire de carbone, implique la substitution électrophile, catalysée par un acide, du guaïacol avec un alcool tertiaire en présence d'acide tel que l'acide méthanesulfonique. Le mode opératoire général consiste à faire réagir un mélange d'acide méthanesulfonique et de quantités équimolaires de guaïacol et d'alcool tertiaire à des températures d'environ 30 à environ 80° C jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. Le produit est isolé en versant le mélange réactionnel sur de la glace puis en l'extrayant avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Le 2-méthoxy-4-alkylphénol est ensuite converti en le 3-alkylphénol désiré, par élimination du groupe hydroxyphénolique. Le procédé consiste à transformer le groupe hydroxy en un groupe dialkylphosphate par réaction avec un chlorophosphonate dialkylique tel que le chlorophosphonate de di-éthyle ou avec un phosphonate diéthylique et la triéthylamine. Le traitement du dialkylphosphate avec du lithium et de l'ammoniaque, suivi d'une déméthylation de l'éther méthylique alkylé résultant avec le tribromure de bore ou le chlorhydrate de pyridine ou d'autres agents connus de déméthylation, donne le 3-alkylphénol désiré.
Des esters des composés de formules I et II, dans lesquelles R! est un groupe alcanoyle ou —CO—(CH2)pNR4Rs, sont faciles à préparer par réaction de composés de formules I et II, dans lesquelles Rj est un atome d'hydrogène, avec l'acide alcanoïque convenable ou un acide de formule HOOC—(CH2)pNR4R5 en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. A titre de variante, on peut les préparer par réaction d'un composé de formule I ou II avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoïque convenable, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une base telle que la pyridine.
Des esters d'acide phosphorique sont préparés par traitement du l-R6-[3-(4-Z-W)-2-hydroxyphényl]azacycloalcane correspondant avec l'hydrure de potassium puis avec le phosphorochlorhydrate de ■ dibenzyle. Une hydrogénation catalytique de l'ester dibenzyl-phosphorique donne l'ester phosphorique désiré. En neutralisant avec précaution au moyen d'hydroxyde desodium ou de potassium, on obtient les sels de sodium ou de potassium correspondants.
Les propriétés analgésiques des composés de l'invention ont été déterminées par des tests utilisant des Stimuli nociceptifs.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques a) Test analgésique de la plaque chauffante (souris)
La méthode utilisée est une version modifiée de la méthode de Woolfe et MacDonald décrite dans «J. Pharmacol Exp. Ther.», 80, 300-307 (1944). On fait agir un stimulus thermique de grandeur réglée sur les pattés de souris posées sur une plaque d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur à infrarouges de 250 W, équipé d'un réflecteur, est placé sous la face inférieure de la plaque d'aluminium. Un régulateur thermique, connecté à des thermistors disposés sur la plaque, programme le radiateur chauffant pour maintenir une température constante de 57° C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre de 16,5 cm de diamètre reposant sur la plaque chauffante, et on déclenche le chronomètre lorsque les pattes de l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe chaque souris /ï h et 2 h après traitement avec le composé d'essai pour déceler les premiers mouvements de tremblotement de l'une des pattes postérieures ou des deux, ou bien on laisse s'écouler une période de 10 s en l'absence de ces mouvements. La morphine a une valeur EMP50 de 4 à 5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).
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b) Tests analgésiques d'écartement brusque de la queue (souris)
Le test d'écartement brusque de la queue chez la souris est une version modifiée selon D'Amour et Smith, « J. Pharmacol. Exp.
Ther.», 72, 74-79 (1941) par action sur la queue d'un stimulus thermique de grande intensité. Chaque souris est engagée dans un cylin- 5 dre métallique bien ajusté, la queue faisant saillie par une extrémité. Ce cylindre est disposé de manière que la queue soit couchée à plat au-dessus d'une lampe chauifante qui est cachée. Au début du test, un volet d'aluminium masquant la lampe est tiré en arrière, le faisceau lumineux pouvant ainsi passer à travers la fente et étant foca- 10 lisé sur l'extrémité de la queue. Un chronomètre est en même temps déclenché. On détermine la période de latence d'un écartement brusque de la queue. Des souris non traitées réagissent habituellement 3 à 4 s après l'exposition à la lampe. Le seuil de protection est de 10 s. Chaque souris est testée 0,5 et 2 h après traitement avec la 15 morphine et avec le composé d'essai. La morphine a une valeur EMP5o de 3,2-5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).
c) Méthode par immersion de la queue
Il s'agit d'une version modifiée de la méthode au réceptacle mise 20 au point par Benbasset et coll., dans « Arch. int. Pharmacodyn», 122,434 (1959). On pèse des mâles de souris albinos (19-21 g) de souche Charles River CD-1 et on les marque pour les identifier. On utilise normalement cinq animaux dans chaque groupe de traitement avec la substance active, chaque animal constituant son propre 25 témoin. A des fins de sélection générale, on administre d'abord les nouveaux agents d'essai à une dose de 56 mg/kg par voie intrapéri-tonéale ou sous-cutanée, délivrée dans un volume de 10 ml/kg.
Avant le traitement avec le médicament, puis 0,5 et 2 h après, on place chaque animal dans le cylindre. Chaque cylindre présente des 30 trous qui permettent une aération satisfaisante et est fermé au moyen d'un bouchon rond en Nylon à travers lequel la queue de l'animal fait saillie. Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est complètement plongée dans un bain-marie à température constante (56° C). Dans chaque essai, la réaction consiste en une 35 secousse ou une contraction énergique de la queue, liée à une réponse motrice. Parfois, la réaction peut être moins énergique après l'administration du médicament. Pour éviter une détérioration inutile du tissu, on arrête l'essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 s. La période de latence de la réaction est notée en to secondes, en arrondissant à la d.emi-seconde la plus proche. Un véhicule servant de témoin et une substance de référence de puissance connue sont testés en même temps que les candidats à la sélection. Si l'activité d'un agent utilisé dans le test n'a pas repris les valeurs initiales au bout de 2 h d'essai, on détermine les périodes de latence de « la réaction au bout de 4 h et 6 h. Une mesure finale est effectuée au bout de 24 h si l'on observe encore une activité à la fin de la journée d'essai.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs chimiques 50
Suppression des crispations sous l'effet irritant de la phênylbenzo-quinone
Des groupes de cinq souris des élevages Carworth CF-1 sont préalablement traités par administration sous-cutanée ou absorption orale de sérum physiologique, de morphine, de codéine ou du 55
composé d'essai. 20 min (en cas de traitement sous-cutané) ou 50 min (en cas de traitement oral) plus tard, on traite chaque groupe par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, substance irritante connue pour son aptitude à provoquer des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 min pour constater s'il y 60 a ou non des crispations, en commençant 5 min après l'injection de la substance irritante. On détermine les effets EMP50 d'inhibition des crispations des substances actives utilisées dans les prétraitements.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs agissant par pression 6S
Effet exercé par pincement de la queue selon la méthode Haffner
On utilise une version modifiée de la méthode Haffner [«Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel», Deutsch Med. Wschr.,
55, 731-732 (1929)] pour déterminer les effets exercés par le composé d'essai sur les réponses d'agressivité provoquées par un stimulus consistant en un pincement de la queue. On utilise des mâles de race albinos (50-60 g) de souche Charles River (Sprague Dawley) CD. Avant le traitement avec le médicament et de nouveau 0,5 h, 1 h, 2 h et 3 h après le traitement, on adapte une pince «bulldog» Johns Hopkins de 6,35 cm à la base de la queue du rat. La réaction obtenue dans chaque essai est un comportement évident d'attaque et de morsure dirigé vers le stimulus d'excitation, la période de latence de la réaction étant notée en secondes. On retire la pince au bout de 30 s si la réaction n'a pas encore eu lieu et on choisit cette période de 30 s comme période de latence de la réaction. La morphine est active à la dose de 17,8 mg/kg (voie intrapéritonéale).
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électriques
Test de flexion-saut
On utilise une version modifiée de la méthode de saut après recul décrite par Tenen dans «Psychopharmacologia», 12, 278-285 (1968) pour déterminer le seuil de douleur. On utilise des mâles de rats albinos (175-200 g) de souche Charles River (Sprague Dawley) CD. Avant l'administration du médicament, on plonge les pattes de chaque rat dans une solution physiologique de sel à 20% de glycé-rol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on expose leurs pattes à une série d'impulsions d'une durée de 1 s, délivrées sous intensité croissante à des intervalles de 30 s. Ces intensités sont égales à 0,26,0,39, 0,52,0,78,1,05,1,31,1,58,1,86, 2,13,2,42,2,72 et 3,04 mA. On observe le comportement des animaux en notant les réactions de a) flexion, b) émission de cris, et c) exécution d'un saut ou d'un rapide mouvement en avant au moment où les impulsions sont déclenchées. On fait agir sur chaque rat une seule série croissante d'intensités de choc, juste avant le traitement par le médicament et 0,5 h, 2 h, 4 h et 24 h après.
Les résultats des essais ci-dessus sont exprimés par le pourcentage d'effet maximal possible (EMP%). La valeur EMP% de chaque groupe est comparée par une méthode statistique avec les valeurs EMP% de la substance de référence et du témoin avant l'administration de la substance active. La valeur EMP% se calcule d'après la relation suivante:
temps test — temps témoin
EMP % = ;—r- x 100
temps de suppression — temps témoin
L'activité analgésique de certains composés de l'invention, déterminée d'après le test des crispations provoquées par irritation à la phénylbenzoquinone (PBQ) décrit ci-dessus, est reproduite dans ce qui suit. Le tableau I donne les résultats obtenus pour des composés de formule: _
formule:
voie sous-cutanée.
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10
Tableau I
r«
ri r3
PBQ
Benzyle
Benzyle oh
59(56)
h h
h
49(56)*
h h
h
>56
ch2c=ch h
h
53(10)
ch2c=ch h
h
3,78
Tableau II
R6
Ra
PBQ
Benzyle
Benzyle
>56
Benzyle h
34,9(56)
h h
32(56)*
ch3
h
23(56)
ch3
h
53(56)*
ch2c=ch h
1,65
ch2c=ch h
0,75*
* Chlorhydrate.
Les composés de la présente invention sont des analgésiques actifs par voie orale et par voie parentérale, et sont administrés avantageusement sous la forme de compositions. Ces compositions comprennent un support pharmaceutique choisi d'après la voie désirée d'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer sous forme de comprimés, de pilules, de poudres ou de granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc. On peut les administrer en capsules, en mélanges, avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous forme de compositions orales telles que suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs qui peuvent contenir des parfums et des agents colorants. Pour l'administration orale des agents thérapeutiques de l'invention, on utilise avantageusement, pour la plupart des applications, des comprimés ou des capsules contenant environ 0,20 à environ 100 mg de substance active. Le médecin est à même de déterminer la dose qui convient le mieux à un patient individuel et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction de ce patient, ainsi que la voie d'administration. Toutefois, la posologie analgésique initiale pour des adultes peut, en général, aller d'environ 1,0 à environ 750 mg/d en une seule ou en plusieurs prises. Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire de dépasser 100 mg/d. La plage posologique orale appréciée va d'environ 1,0 à environ 300 mg/d; la plage préférée va d'environ 1,0 à environ 50 mg/d. La plage parentérale appréciée va d'environ 0,1 à environ 100 mg/d; la plage préférée va d'environ 0,1 à environ 20 mg/d.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques, y compris des formes posologiques unitaires, permettant d'utiliser les nouveaux composés comme analgésiques et pour les autres applications indiquées dans le présent mémoire. La forme posologique peut être administrée en une seule dose ou en plusieurs, comme indiqué ci-dessus, pour observer la posologie quotidienne efficace pour une application particulière.
Les composés (substances actives) décrits dans le présent mémoire peuvent être formulés en compositions solides ou liquides destinées à être administrées par voie orale ou par voie parentérale. Des capsules contenant les médicaments de l'invention sont préparées en mélangeant une partie en poids de médicament avec 9 parties d'excipient tel que l'amidon ou le lactose, puis en chargeant le mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement, de manière que chaque capsule contienne 100 parties du mélange. Des comprimés contenant les composés de l'invention sont préparés par formulation de mélanges convenables de médicament et d'ingrédients classiques utilisés dans la confection de comprimés, par exemple de l'amidon, des liants et des lubrifiants, de manière que chaque comprimé contienne 0,10 à 100 mg de substance active.
Des suspensions et solutions de ces médicaments sont souvent préparées juste avant leur utilisation afin d'éviter les problèmes de stabilité de la substance active (par exemple oxydation) ou de suspensions ou solutions (par exemple précipitation) du médicament pendant l'entreposage. Des compositions avantageuses à utiliser de la sorte sont en général des compositions en poudre qui sont reconstituées en vue de l'administration par injection.
Leur activité comme agents diurétiques se détermine par la méthode de Lipschitz et coll., décrite dans «J. Pharmacol.», 197, 97 (1943) qui utilise des rats comme animaux d'essai. La plage posologique pour cette application est la même que celle qui a été indiquée ci-dessus à propos de l'utilisation des composés de l'invention comme agents analgésiques.
L'activité antidiarrhéique se détermine par une version modifiée de la méthode de Neimegeers et coll., «Modem Pharmacology-Toxicology», éditions Willem van Bever and Harbans Lai, 7, 68-73 (1976). Des rats Charles River CD-1 (170-200 g) sont logés par groupes dans des cages 18 h avant l'essai. Les animaux sont privés de nourriture pendant environ 16 h, tout en disposant d'eau à volonté, avant l'administration d'huile de ricin. Le médicament d'essai est administré par voie sous-cutanée ou par voie orale à un volume constant de 5 ml/kg de poids corporel dans un véhicule contenant 5% d'éthanol, 5% d'Emulphor EL-620 (huile végétale poly-oxyéthylée émulsionnante de la firme Antara Chemicals, New York, N.Y.) et 90% de solution physiologique de sel, et on fait absorber aux animaux 1 h plus tard une dose d'épreuve d'huile de ricin (1 ml, voie orale). On place les animaux dans de petites cages individuelles (20,5 x 16 x 21 cm) équipée de fonds suspendus en toile métallique. Une feuille de carton pouvant être jetée est disposée au-dessous des fonds en toile métallique et elle est examinée 1 h après l'administration d'huile de ricin pour déceler la présence ou l'absence de diarrhée. Un groupe traité avec ce véhicule et l'huile de ricin est utilisé comme témoin pour les essais de chaque jour. Les résultats sont exprimés par le nombre d'animaux protégés 1 h après l'épreuve. En général, les doses d'utilisation de ces composés comme agents antidiarrhéiques sont parallèles aux doses d'utilisation comme agents analgésiques.
L'activité tranquillisante des composés de l'invention est déterminée par administration orale de ces composés à des rats, à des doses d'environ 0,01 à environ 50 mg/kg de poids corporel et en observant les baisses subséquentes d'activité motrice spontanée. La plage posologique quotidienne chez les mammifères va d'environ 0,01 à environ 100 mg.
L'activité anticonvulsive a été déterminée par l'administration sous-cutanée du composé d'essai à des mâles de souris Swiss (Charles River) pesant 14-23 g dans un véhicule du type utilisé pour l'application antidiarrhéique. Les souris sont utilisées par groupes de 5. La veille de l'administration, on fait jeûner les souris pendant toute la durée de la nuit, mais on leur donne de l'eau à volonté. Les traitements sont effectués à des volumes de 10 ml/kg à l'aide d'une aiguille hypodermique N° 25. Les animaux sont traités avec le composé d'essai et, 1 h après l'administration de ce composé, on procède à l'application d'un électrochoc par voie transcornéenne (50 mA, 60 Hz). On effectue en même temps des essais témoins dans lesquels les souris ne sont traitées que par absorption du véhicule. Le traitement par électrochoc produit des convulsions toniques des extenseurs chez toutes les souris témoins avec une période de latence de 1,5 à 3 s. On considère qu'il y a protection lorsqu'une souris ne présente pas de convulsions toniques des extenseurs pendant 10 s après l'application de l'électrochoc.
L'activité anxiolytique se détermine de la même manière que l'activité anticonvulsive, à la différence que la substance produisant des convulsions est le pentylènetétrazole administré par voie intrapéritonéale à la dose de 120 mg/kg. Ce traitement provoque des convul5
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sions cloniques en moins d'une minute chez plus de 95% des souris témoins traitées. On considère qu'il y a protection lorsque la durée de latence avant l'apparition des convulsions est prolongée d'un facteur au moins égal à 2 par traitement préalable avec le médicament.
L'activité sédative/dépressive se détermine en traitant des groupes de six souris par administration sous-cutanée de diverses doses d'agents d'essai. 30 et 60 min après le traitement, on installe les souris sur une barre rotative pendant 1 min et on observe leur comportement sur la barre rotative. L'inaptitude des souris à se tenir sur cette barre est considérée comme une preuve d'activité sédative/dépressive.
Exemple 1 :
l-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-hydroxy-pipéridine
On ajoute lentement une solution de 20,0 g (51,4 mmol) de 1-bromo-2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)benzène dans 75 ml de tétrahydrofuranne à 2,5 g (103 mmol) de magnésium métallique en particules de 0,177 à 0,210 mm. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 20 min puis refroidi à — 10°C. Une solution de 9,71 g (51,4 mmol) de N-benzyl-3-pipéridone dans 25 ml de tétrahydrofuranne est ensuite ajoutée à un débit choisi de manière que la température de réaction soit maintenue au-dessous de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min après la fin de l'addition, puis il est ajouté à 500 ml de chlorure d'ammonium saturé et extrait avec 500 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec deux portions de 250 ml de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. L'huile est purifiée par Chromatographie sur colonne de 700 g de gel de silice élué avec un mélange à 50% d'éther et de cyclohexane; on obtient 17,1 g (67%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3448,1618 et 1572 cm-1.
Spectre de masse: m/e 499 (M+), 481,408 et 390.
Exemple 2:
3-[4-( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-3-pipéridinol
On agite sous atmosphère d'hydrogène de 1 bar pendant 2 h un mélange de 8,5 g (17,03 mmol) de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-hydroxypipéridine, 2,0 g de palladium à 10% fixé sur du carbone et 60 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle, puis on évapore le filtrat. Par recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 3,8 g (70%) du composé indiqué dans le titre. Une seconde récolte de ce composé, pesant 0,396 g (7%) est obtenue à partir de la liqueur mère.
Point de fusion: 147°C
Spectre infrarouge: (KBr) 3413, 3236 et 1613 cm-1.
Spectre de masse: m/e 319 (M+), 301, 286,234 et 216.
Analyse pour C20H33NO2 :
Calculé: C 75,19 H 10,41 N4,38%
Trouvé: C 75,35 H 10,13 N 4,39%
Exemple 3:
3-[4-( 1 ,l-Diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-1,2,5,6-tëtrahydro-pyridine
On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 23,6 g (74,2 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-3-pipéridinol et de 400 ml d'acide chlorhydrique 2N. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on l'évaporé et on dissout le résidu dans un excès de bicarbonate de sodium saturé, puis on extrait la solution avec 400 ml de dichlorométhane. On réunit la phase d'extraction au dichlorométhane et un second extrait (400 ml de dichlorométhane) de la phase aqueuse, on déshydrate l'extrait total sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir une huile. Par cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 13,0 g (58%) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion: 122-123°C.
Spectre infrarouge: (KBr) 3448, 3289, 1613 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 301 (M+), 286,272,258 et 216.
Par neutralisation de ce composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate fondant à 156°C (après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éthanol).
Exemple 4:
l-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-l,2,5,6-tétra-hydropyridine et le phénol libre
On fait refluer pendant 6 h un mélange de 7,0 g (14,0 mmol) de 1 -benzyl-3-(2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-3-hydroxy-pipéridine et de 200 ml d'acide chlorhydrique 2N. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu consistant que l'on dissout dans 500 ml de bicarbonate de sodium saturé, 300 ml d'éther et 100 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice en effectuant l'élution avec de l'éther à 50% dans le cyclohexane pour obtenir, par ordre d'élution, 5,1 g (76%) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile et 1,32 g (24%) de l-benzyl-3-[4-(l,l-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]-l,2,5,6-têtrahydropyridine sous la forme d'une huile.
Composé indiqué dans le titre:
Spectre infrarouge: (CHC13) 1653,1610 et 1565 cm-1.
Spectre de masse: m/e 481 (M+), 396, 390 et 91.
Composé phénolique:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3509, 3175, 1667, 1623 et 1608 cm-'. Spectre de masse: m/e 391 (M+), 376, 306, 300, 272,187,120 et 91.
Exemple 5:
3-[4-(l, 1-Dimëthylheptyl) -2-hydroxyphényl]pipé ridine
On agite pendant 2,5 h sous pression d'hydrogène de 1 bar un mélange de 7,4 g (24,5 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-l,2,5,6-tétrahydropyridine et de 2,0 g de palladium à 10% fixé sur du carbone dans 150 ml d'éthanol et 75 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 4,6 g (62%) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion: 138-140°C.
Spectre de masse: m/e 303 (M+), 288,260, 218 et 175.
Spectre infrarouge: (KBr) 3333 (large), 1623 et 1592 cm-1.
Par neutralisation du composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate sous la forme d'une substance vitreuse hygroscopique après séchage sous vide.
Exemple 6:
3-[4-(l, 1-Diméthylheptil) -2-hydroxyphénylJpipéridine
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 2 h un mélange de 4,2 g (8,73 mmol) de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-l,2,5,6-tétrahydropyridine, 4,0 g de palladium à 10% fixé sur du carbone et 50 m! d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant l'acétate d'éthyle, on évapore le filtrat et on redissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis on filtre la solution. On évapore le filtrat et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,1g (42%) du composé indiqué dans le titre.
Le produit est identique à celui de l'exemple 5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 187
12
Exemple 7:
l-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-pipéridinol
On ajoute 21,6 ml (180 mmol) de complexe d'éther du trifluorure de bore dans 40 ml de tétrahydrofuranne en une période de 2 h à 0-5DC à un mélange de 39,9 g (80 mmol) de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-l,2,5,6-tétrahydropyridine et de 4,8 g (115 mmol) de borohydrure de sodium dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter pendant encore 2 h à 25° C. On refroidit le mélange réactionnel dans de la glace et on le désactive par addition de 6,5 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte 20 ml d'hy-droxyde de sodium 2N et 20 ml deperoxyde d'hydrogène à 30%. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant quelques minutes, on le refroidit et on y ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est partiellement évaporé puis rendu basique par addition d'hydroxyde de sodium 6N. Le mélange concentré est extrait avec 250 ml d'éther, la phase d'extraction à l'éther est lavée avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice élué avec de l'éther à 50% dans le cyclohexane; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
Exemple 8:
l-Benzyl-3-f2-benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-pipéridone
On ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide sulfurique concentré à une solution refroidie de 24,8 g (50 mmol) de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-pipéridinol, 100 ml d'acétone, 6,0 g (60 mmol) de trioxyde de chrome, 15 ml d'eau et 20 ml d'acide acétique, en réglant la vitesse d'addition de manière à maintenir la température à 5°C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 h (température inférieure à 18°C), puis on le neutralise par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait le mélange réactionnel avec 500 ml d'éther, on lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec du chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. On effectue la purification par une rapide Chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice élué avec de l'éther; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
Exemple 9:
l-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-( 3-phényl-propylidène)pipéridine
On ajoute lentement 4,97 g (10,0 mmol) de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-pipéridone dans 10 ml de diméthylsulfoxyde à une solution à 15°C de 4,13 g (12,0 mmol) de triphényl-3-phényl-propylphosphorane dans 24 ml de diméthylsulfoxyde [obtenue à partir de 5,10 g (12,0 mmol) de bromure de tri-phényl 3-phénylpropylphosphonium et de 12,0 mmol de dimsyl-sodium dans 24 ml de diméthylsulfoxyde]. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à 25° C, puis on l'agite à cette température pendant 4 h. On l'ajoute ensuite à 500 ml d'eau glacée et 250 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec deux portions de 250 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice élué avec de l'éther à 50% dans le cyclohexane; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
Exemple 10:
l-Benzyl-3-[ 2-benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-4-( 3-phényl-propyl)-4-pipéridinol
On ajoute lentement une solution de 2,48 g (5,0 mmol) de 1-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-4-pipéridone dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une solution à 0°C de 7,0 mmol de bromure de 3-phénylpropylmagnésium dans 7 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité pendant 1 h puis ajouté à 250 ml de chlorure d'ammonium saturé et 250 ml d'éther. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 200 g de gel de silice élué avec de l'éther à 50% dans le cyclohexane; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
Exemple 11:
l-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4- (1,1 -diméthylheptyl)phényl]-4- ( 3-phênyl-propyl) -1,2,5,6-tétrahydropyridine
On ajoute lentement 2,89 g (24,3 mmol) de chlorure de thionyle à une solution à — 5°C de 3,0 g (4,85 mmol) de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l, 1 -diméthylheptyl)phényl]-4-(3-phénylpropyl)-4-pipé-ridinol dans 5 ml de pyridine. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer lentement à 25°C et on l'agite pendant encore 12 h. On désactive le mélange réactionnel par lente addition à 200 ml de carbonate de potassium froid, à 20%. Le mélange désactivé est extrait avec 250 ml d'éther, l'extrait est lavé une fois avec 200 ml de carbonate de potassium à 20%, déshydraté sur du sulfate de magnésium puis évaporé. Le résidu est purifié par une Chromatographie sur colonne de 300 g de gel de silice et élué avec de l'éther à 50%
dans le cyclohexane; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
Exemple 12:
3-[4- ( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-4- ( 3-phénylpropylJ -4-pipéridinol
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 2 h un mélange de 6,17 g (10,0 mmol) de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-phénylpropyl)-4-pipéridinol, 2,0 g de palladium à 10% fixé sur du carbone et 50 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, ce qui donne le composé indiqué dans le titre.
Exemple 13:
3-[4-( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-4-(3-phénylpropyl) -1,2,5,6-tétrahydroxypyridine
On chauffe au reflux pendant 2 h, en présence d'un séparateur de Dean Stark, un mélange de 2,0 g (4,57 mmol) de 3-[4-(l,l-dimèthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]-4-(3-phénylpropyl)-4-pipéridinol, 0,95 g (5,0 mmol) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté et 100 ml de toluène. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à 100 ml de carbonate de potassium à 20% et 200 ml de dichlorométhane. La phase d'extraction au dichlorométhane, réunie avec deux autres phases d'extraction au dichlorométhane (200 ml) de la phase aqueuse, est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient le composé indiqué dans le titre.
Exemple 14:
3-[4-( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-l-N-méthyl-l ,2,5,6-tétrahydropyridine
On ajoute 1,32 ml (17,6 mmol) de solution de formaldéhyde à 37% à une solution à 25°C de 1,0 g (3,32 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 15 ml d'acétonitrile. Après agitation pendant 1 h, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on y ajoute 332 mg (5,3 mmol) de cyanoborohydrure de sodium. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25° C en 1 h tout en maintenant le pH à 7 par addition d'acide acétique. On évapore le mélange réactionnel, on le rend basique par addition d'hydroxyde de potassium 2N et on l'extrait avec 200 ml de dichlorométhane. On déshydrate l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 350 mg du composé indiqué dans le titre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
638 187
Point de fusion= 126-127°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3546, 3175, 1689,1624et 1565 cm-1. Spectre de masse: m/e 315 (M+), 300, 272,257, 230,187.
Le chlorhydrate, préparé par neutralisation du composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, s'obtient sous la forme d'une substance solide cristalline fondant à 179°C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Analyse pour C2iH33NOHC1:
Calculé: C 71,67 H 9,73 N 3,98 Cl 10,07%
Trouvé: C 71,54 H 9,48 N3,94 Cl 10,22%
Exemple 15:
3-[4-(l,l-Diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-l-N-méthylpipéridine
On hydrogène pendant 1,5 h sous pression d'hydrogène de 3,85 bar, un mélange de 600 mg (1,98 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]-pipéridine, 0,78 ml de formaldéhyde à 37%, 1,98 ml d'acide chlorhydrique IN et 150 mg de palladium à 5% fixé sur du carbone. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on le concentre sous pression réduite. On dilue le résidu avec 75 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec deux portions de 75 ml de dichlorométhane. Les extraits rassemblés sont lavés avec 75 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant 567 mg (90%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. /
Spectre infrarouge: (CHC13) 3390; 1629 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 317 (M+)/ 302 et 233.
Par neutralisation du compoié dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate fondant à 198-199°C (après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éthanol).
Exemple 16:
3-[4- ( 1,1-Diméthylheptyl)-2-hydroxyphènylJ-l-N- (2-propynyl)-pipéridine
On chauffe au reflux pendant 22 h un mélange de 0,900 g (2,97 mmol), de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl] pipéri-dine, 481 mg (3,49 mmol) de carbonate anhydre de potassium et 353 mg (2,97 mmol) de l-bromo-2-propyne dans 20 ml d'éthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de dichlorométhane. L'extrait organique est lavé avec deux portions de 150 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du sulfate de magnésium puis évaporé. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice élué avec du méthanol à 2% dans le dichlorométhane. Le produit est cristallisé dans le pentane (117 mg; 11,5%).
Point de fusion: 91-93°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3356, 1637 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 341 (M+), 326, 257 et 256.
Par neutralisation du produit dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate fondant à 180-181'C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther).
Exemple 17:
3-[ 4- ( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-l-N- ( 2-propynyl) -1,2,5,6-tétrahydropyridine
On fait refluer pendant 20 h un mélange de 1,0 g (3,33 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-l,2,5,6-tétrahydro-pyridine, 539 mg (3,90 mmol) de carbonate anhydre de potassium et 395 mg (3,32 mmol) de l-bromo-2-propyne dans 23 ml d'éthanol. On évapore le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de dichlorométhane. L'extrait organique est lavé avec deux portions de 150 ml de chlorure de sodium saturé, puis il est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu donne par cristallisation dans le pentane 161 mg du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion: 116-117°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333,1637 et 1572 cm-1.
Spectre de masse: m/e 339 (M+), 324, 300, 254 et 187.
Par neutralisation du composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate fondant à 158°C (après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éthanol).
Analyse pour C23H33NO HCl:
Calculé: C 73,48 H 9,12 N 3,72%
Trouvé: C 73,37 H 8,91 N3,73%
Exemple 18:
3-[4-(l, 1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-l-N- (2-propényl) -pipéridine
On chauffe au reflux pendant 23 h un mélange de 900 mg (2,97 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-pipéridine, 481 mg (3,48 mmol) de carbonate anhydre de potassium et 359 mg (2,97 mmol) de bromure d'allyle dans 20 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de dichlorométhane. L'extrait organique est lavé une fois avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du sulfate de magnésium puis évaporé sous pression réduite en donnant une huile. Cette huile est purifiée par Chromatographie sur colonne de 125 g de gel de silice et diluée avec du cyclohexane à 25% dans l'éther; on obtient 172 mg (15%) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-allyloxyphényl]-l-N-(2-propényl)pipéridine sous la forme d'une huile et 411 mg (40%) du composé indiqué dans le titre, également sous la forme d'une huile. Spectre infrarouge: (CHC13) 1681, 1653, 1626 et 1597 cm-1.
Spectre de masse: m/e 343 (M+), 328, 316, 302, 259 et 258 cm-1.
Par neutralisation du composé indiqué dans le titre avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate sous la forme d'une substance vitreuse.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3521, 3226, 1653, 1629 et 1565 cm-1. Spectre de masse: m/e 383 (M+), 368, 342, 298 et 257.
Exemple 19:
3-[4-( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-l-N- ( 2-propényl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine
On chauffe au reflux pendant 23 h un mélange de 1,0 g (3,32 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-l,2,5,6-tétrahydropyridine, 539 mg (3,90 mmol) de carbonate anhydre de potassium et 401 mg (3,32 mmol) de bromure d'allyle dans 23 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de dichlorométhane. L'extrait organique est lavé une fois avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du sulfate de magnésium puis évaporé en donnant une huile. L'huile est purifiée par Chromatographie sur colonne de 125 g de gel de silice éluée avec du méthanol à 5% dans le dichlorométhane; on obtient 372 mg (29%) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-allyloxyphényl]-l-N-(2-propényl]-l,2,5,6-tétrahydropyridine sous la forme d'une huile et 247 mg (22% du composé indiqué dans le titre) fondant à 109-110°C (après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane). Spectre infrarouge: (CHC13) 3425,1631 et 1572 cm-1.
Spectre de masse: m/e 341 (M+), 326, 300,272 et 256.
Par neutralisation du composé indiqué dans le titre avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate sous la forme d'une substance vitreuse.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3521, 3215, 1653, 1629 et 1565 cm-1. Spectre de masse: m/e 381 (M+), 366, 340, 312, 284, 271 et 260.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 187
14
Exemple 20:
l-N-Cyclopropylmêthyl-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-1,2,5,6-tëtrahydropyridine
On ajoute 180 jil (3,96 mmol) de chlorure d'acide cyclopropane-carboxylique dans 2,25 ml de toluène à une solution de 596 mg (1,98 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-l,2,5,6-tétrahydropyridine dans 2,25 ml de toluène et 4,5 ml de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 25° C et pendant 0,5 h à 80° C. On ajoute encore 180 (il (3,96 mmol) de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique et on continue de chauffer à 80° C pendant 2 h. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 300 ml de chlorure de sodium saturé. Le mélange désactivé est extrait avec deux portions de 75 ml de dichlorométhane. L'extrait est lavé une fois avec 50 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant une huile. Une solution de cette huile dans 100 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 3,0 g (78,9 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 17 h, refroidi à la glace et décomposé par l'addition de 3 ml d'eau, 3 ml d'hydroxyde de sodium à 15% et encore 9 ml d'eau. Après agitation pendant 30 min à 25° C, le mélange réactionnel désactivé est filtré et le filtrat est évaporé en donnant une substance solide. Par recristallisation de cette substance dans le dichlorométhane et le pentane, on obtient 296 mg (42%) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion: 118°C.
Spectre de masse: 355 (M+), 340, 314, 300 et 270.
En neutralisant avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique le composé indiqué dans le titre en solution dans l'éther, on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la forme d'une mousse.
On prépare de manière similaire les composés suivants: La l-N-cyclopropylméthyl-3-[4-(1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxy-phênylJpipéridine sous la forme d'une huile (515 mg, 73%) à partir de 600 mg (1,98 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxy-phényljpipéridine et de 360 (il (7,82 mmol) de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1639 et 1580 cm-1.
Spectre de masse: m/e 357, 342, 316, 302 et 273.
Par neutralisation avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique du composé indiqué dans le titre, en solution dans l'éther, on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la forme d'une mousse.
La l-N-cyclobutylméthyl-3-f 4-(l,l-dimèthylheptyl)-2-hydroxy-phènylj-l,2,5,6-têtrahydropyridine (198 mg, 39%) à partir de 412 mg (1,37 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-l,2,5,6-tétrahydropyridine et de 586 jil (5,48 mmol) de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique.
Point de fusion: 116-117°C (après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et de pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3279,1634 et 1572 cm-1.
Spectre de masse: m/e 369 (M+), 354, 314, 300 et 284.
Par neutralisation avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique du composé indiqué dans le titre (en solution dans l'éther), on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la forme d'une huile.
La I-N-cyclobutylméthyl-3-[4-(1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxy-phényljpipéridine sous la forme d'une huile (427 mg, 86%) à partir de 415 mg (1,37 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxy-phényljpipéridine et de 586 ni (5,48 mmol) de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1637 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 371 (M+), 356, 316 et 302.
Par neutralisation avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique du composé indiqué dans le titre en solution dans l'éther, on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la forme d'une mousse.
Exemple 21 :
l-Acétyl-3-[2-acétoxy-4-(1 ,l-dimèthylheptyl)phënylpipêridine
On ajoute 20 ml d'anhydride acétique à une solution de 2,0 g de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]pipéridine dans 20 ml de pyridine à 10° C et on agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 18 h. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. On isole le produit par extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant le produit sous la forme d'une huile. Les composés de formules I et II, dans lesquels R6 est un atome d'hydrogène et Rt est un atome d'hydrogène, sont transformés de la même manière en leurs dérivés diacylés. Le remplacement de l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, butyrique ou valérique donne les dérivés diacylés correspondants.
Lorsque R6 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, le mode opératoire ci-dessus donne le dérivé monoacylé du groupe hydroxyphénolique.
Exemple 22:
3-[2- (4-Morpholinobutyryloxy )-4-( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-pipêridine
On ajoute 0,227 g (1,1 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et 0,222 g (1,0 mmol) de chlorhydrate d'acide 4-N-pipéridylbutyrique à une solution de 0,303 g (1,0 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényljpipéridine dans 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On agite le mélange pendant 18 h puis on le refroidit à 0°C et on le filtre. Par évaporation du filtrat, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate.
Exemple 23:
Formation générale d'un chlorhydrate
On fait passer du gaz chlorhydrique en excès dans une solution du composé choisi de formule I ou II et on sépare le précipité résultant puis on le fait recristalliser dans un solvant convenable tel qu'un mélange à 1:10 de méthanol et d'éther.
Les autres composés des formules I et II sont convertis en leurs chlorhydrates de la même manière.
On prépare de la même façon les bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, acétates, butyrates, citrates, malonates, maléates, fumarates, malates, glycolates, gluconates, lactates, salicylates, sul-fosalicylates, succinates, pamoates, tartrates, et embonates.
Exemple 24:
Sel de sodium de l'ester 2'-O-hémisuccinique de la 3-[4-( 1,1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphénylJpipéridine
On ajoute 0,244 g (2,0 mmol) de 4-N,N-diméthylaminopyridine à une solution à 0°C de 0,606 g (2,0 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]pipéridine dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute lentement à la solution résultante 0,200 g (2,0 mmol) d'anhydride succinique dans 1 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 4 h à 0°C puis on y ajoute lentement 2,00 ml d'acide chlorhydrique IN. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 min puis on l'ajoute à 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase d'extraction au dichlorométhane est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est dissous dans 5 ml d'éthanol et la solution est additionnée de 2,00 ml d'hydroxyde de sodium N dans l'éthanol. L'addition d'éther provoque une cristallisation. On obtient le composé indiqué dans le titre par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
En remplaçant l'hydroxyde de sodium par l'hydroxyde de potassium dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le sel de potassium.
En suivant ce mode opératoire, on convertit les composés restants décrits dans le présent mémoire en leurs esters hémisuccini-ques.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
638 187
Exemple 25:
Sel monosodique de l'ester 2'-0-phosphorique de la 3-[4-( 1,1-dimèthylheptyl)-2-hydroxyphènyl]pipêridine
On ajoute une solution de 0,953 g (3,14 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]pipéridine dans 3 ml de diméthyl-formamide à une suspension à 0°C de 0,126 g (3,14 mmol) d'hydrure de potassium dans 3 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement de gaz a cessé (environ 10 min), on ajoute lentement 0,932 g (3,14 mmol) de phosphochlorhydrate dibenzylique. On agite le mélange réactionnel pendant I h, puis on l'ajoute à 200 ml d'éther et 100 ml d'eau. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec deux portions de 100 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium,
puis évaporée en donnant un résidu. Ce résidu est mélangé avec 1,0 g de platine à 5% fixé sur du carbone et 25 ml d'éthanol et le tout est agité pendant 3 h sous pression d'hydrogène de un bar. Le mélange réactionnel est filtré sur de la terre de diatomées et 3,14 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN dans l'éthanol sont ajoutés lentement au filtrat. L'addition d'éther entraîne la cristallisation du produit. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient ensuite le composé indiqué dans le titre.
Les autres composés décrits dans le présent mémoire sont convertis de la même façon en leurs sels monosodiques d'esters phos-phoriques et, par remplacement de l'hydroxyde de sodium par l'hydroxyde de potassium, en leurs sels de potassium correspondants.
Exemple 26:
On mélange intimement par broyage 100 mg de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]pipéridine et 900 mg d'amidon. On charge ensuite le mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 10 mg de substance active et 90 mg d'amidon.
Exemple 27:
On prépare un mélange de base pour comprimés en mélangeant les ingrédients indiqués ci-dessous:
Saccharose 80,3 parties Fécule de manioc 13,2 parties Stéarate de magnésium 6,5 parties
On incorpore à ce mélange une quantité suffisante de l-benzyl-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine pour obtenir des comprimés contenant 0,1,0,5,1, 5,10 et 25 mg de substance active.
Exemple 28:
On prépare des suspensions de l-benzyl-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-1,2,5,6-tétrahydropyridine en ajoutant des quantités suffisantes de substance active à de la méthyl-cellulose à 0,5% pour obtenir des suspensions contenant 0,05,0,1, 0,5,1, 5 et 10 mg de substance active par millilitre.
r
Claims (11)
- 638 187
- 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que chacun des symboles Rt et R3 représente un atome d'hydrogène, R2 est un groupe R2' et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcynyle.-<2>W,atome d'hydrogène et R6 est un groupe propargyle; ou bien Z est un groupe CH(CH3)(CH2)3 et W est un groupe phényle; ou bien x est égal à 1 et R2' est un atome d'hydrogène; ou bien R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe propargyle.2REVENDICATIONS 1. Composé thérapeutiquement actif de formule:ORj^(I)Z-WI 1dans laquelle (l^)x est (CH2)X, Ri est atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, P(O) (OH)2 ou ses sels monomètalliques et di-métalliques de sodium et de potassium, un groupe —CO(CH2)2COOH ou ses sels de sodium et de potassium ou un groupe — CO(CH2)pNR4Rs dans lequel p est un nombre entier égal à 1-4, chacun des symboles R4 et R5, considérés individuellement, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre des noyaux pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipérazino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone.R2 est un groupe hydroxy ou un groupe R2', lequel est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone.R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, à condition qu'un seul des symboles R2 et R3 représente un groupe hydroxy.La ligne pointillée représente une double liaison éventuellement présente lorsque R3 = H et R2 = R2'; R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alcényle ayant 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcy-nyle ayant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe R6', le symbole R6' représentant un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkylméthyle dont la partie alkylique comprend 3 à 6 atomes de carbone; un groupe furfuryle, tétrahydro-furfuryle, 2-thiénylméthyle ou 2-tétrahydrothiénylméthyle.x est un nombre entier égal à 0-3;Z représente a) un groupe alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone; ou b) un groupe — (alki)m—O—(alk2)n— dans lequel chacun des symboles (alk 1 ) et (alk2) désigne un groupe alkylène ayant 1 à13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de (alkj) plus (alk2) ne dépasse pas 13; chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 ; et W est un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou un groupe de formule
- 3638 187dans laquelle R2' a la définition donnée ci-dessus, et R6' est un groupe protégeant l'azote, en passant par une réaction de Grignard et, le cas échéant, à préparer un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de produit.3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que Z est un groupe alkylène ayant 4 à 10 atomes de carbone et W est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, Z est de préférence un groupe CH(CH3)CH(CH3)(CH2)s et W est un atome d'hydrogène, ou bien Z est un groupe C(CH3)2(CH2)fi et W est un atome d'hydrogène; ou bien, pour ces mêmes valeurs, x est égal à 1, R2' est unZ-Wdans laquelle Y est un groupe protecteur; et Z et W ont les définitions données ci-dessus, avec un composé de formule:65
- 4. Composé suivant la revendication 1, de formule:(I)Z-Wou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
- 5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que Rj est un atome d'hydrogène et R6 est un groupe alcynyle ou un20 atome d'hydrogène, Z est un groupe alkylène ayant 4 à 10 atomes de carbone, et W est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle; ou bien Z est un groupe CH(CH3)(CH2)3, W est un groupe phényle, x est égal à 1 et chacun des symboles R6 et R2' représente un atome d'hydrogène; ou bien Z est un groupe C(CH3)2(CH2)6 et chacune 25 des variables W, R2' et Re représente un atome d'hydrogène, x étant égal à 1 ; ou bien Z est un groupe C(CH3)2(CH2)6, chacune des variables R2' et W est un atome d'hydrogène et R8 est un groupe propargyle.
- 6. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait 30 qu'elles contiennent un composé actif suivant la revendication 1,associé à un support acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 7. Procédé de production d'un composé de formule40(A)Z-Wselon la revendication 1, formule dans laquelle les symboles ont la 45 signification donnée à la revendication 1 ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un 2-bromo-5-(substituànt Z-W)phénol protégé de formule:O-Ydans laquelle Wt est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore, ou ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 8. Procédé de préparation d'un composé de formule z-selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formuleORZ-WOavec un réactif de Grignard de formule R2'MgBr, puis on fait réagir le 4-R2'-4-pipéridinol ainsi obtenu avec un agent de déshydratation.
- 9. Procédé de préparation d'un composé de formuleOHz-wR„ 1selon la revendication 1, formule dans laquelle R6' est autre que benzyle, et R/ est autre que phényle et hydrogène, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formuleORZ-WCHdans laquelle R2" est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj à C5, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle est en Cj à C3, a une hydrogénation catalytique.
- 10. Composé de formuleOROdans laquelle Rtì', Rlt Z et W sont tels que définis à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 8.
- 11. Composé de formuleORCHdans laquelle R6' et R2" sont définis tels que décrits dans la revendication 9 et R,, Z et W ont la signification donnée à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 9.
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