CH635812A5 - Cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
Cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et composition pharmaceutique les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- CH635812A5 CH635812A5 CH955678A CH955678A CH635812A5 CH 635812 A5 CH635812 A5 CH 635812A5 CH 955678 A CH955678 A CH 955678A CH 955678 A CH955678 A CH 955678A CH 635812 A5 CH635812 A5 CH 635812A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- hydrogen atom
- benzyloxy
- compound
- Prior art date
Links
- -1 2-HYDROXYPHENYL Chemical group 0.000 title claims description 140
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 163
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- ZWWRREXSUJTKNN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxycyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(O)CCC1 ZWWRREXSUJTKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INGQOZFXGZZCLO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cycloheptan-1-ol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(O)CCCC1 INGQOZFXGZZCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 162
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 151
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 86
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 72
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 45
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 39
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical class OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 11
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSABYAWKQAHBT-RNFRBKRXSA-N (1r,3r)-3-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1CCC[C@@H](O)C1 HTSABYAWKQAHBT-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXMACSGVHWDXAS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 HXMACSGVHWDXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXIROJJENLMQSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 OXIROJJENLMQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N (3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUBNXAZEMFGIOU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylnonan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 VUBNXAZEMFGIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWGGIHUHHRHOER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylpentan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 ZWGGIHUHHRHOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZXSDHCNFXDDLY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)C=C(OC)C1 MZXSDHCNFXDDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDJNLUWLDCMEKA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C2(C)CC(=O)CCC2)C=1OCC1=CC=CC=C1 RDJNLUWLDCMEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAAUOGQGSYWLLK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1C VAAUOGQGSYWLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWWRREXSUJTKNN-AEFFLSMTSA-N Phenol, 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[(1r,3s)-3-hydroxycyclohexyl]- Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](O)CCC1 ZWWRREXSUJTKNN-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 3
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 3
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 3
- NZARYSKWUGCTRS-AJTFRIOCSA-N (3r,4r)-4-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1C NZARYSKWUGCTRS-AJTFRIOCSA-N 0.000 description 2
- NZXZIFWXWGMGLT-UPVQGACJSA-N (3s,5s)-3-methyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@H](C)CC(=O)C1 NZXZIFWXWGMGLT-UPVQGACJSA-N 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- REOQVCNBYWHAPU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-nonan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(OC(C)CCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 REOQVCNBYWHAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-octan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(OC(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YALUSESEYVSBCX-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCCC1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YALUSESEYVSBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUOZHKRSCOMOSI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(4-phenylbutoxy)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(C2CC(=O)CCC2)C(O)=CC=1OCCCCC1=CC=CC=C1 SUOZHKRSCOMOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZHQWMKPRAAAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylbutan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 GTZHQWMKPRAAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAZFWCOIRBBYQP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylheptan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 OAZFWCOIRBBYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclooctan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCCCC(=O)C1 DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGXGRVMITAVIRY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclopentan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCC(=O)C1 AGXGRVMITAVIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJWSKEGAALMXFJ-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1C(CCCCCC)=CC(=O)CC1C1=CC=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WJWSKEGAALMXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)CCC1 JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPZFPKENDZQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylcyclohexan-1-ol Chemical compound CCCC1CCC(O)CC1 YVPZFPKENDZQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC=CC(=O)C1 OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYDUDSIHKZNMAM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexane-1,3-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CC(=O)C1 NYDUDSIHKZNMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical class O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGKVYJSKCJDJBJ-ICSRJNTNSA-N (1s,3s)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclooctan-1-ol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCCCC1 AGKVYJSKCJDJBJ-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- DXUHTTVFESIGSZ-FPOVZHCZSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 DXUHTTVFESIGSZ-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- FZFHDYGRKWQKDR-YTMVLYRLSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 FZFHDYGRKWQKDR-YTMVLYRLSA-N 0.000 description 1
- KZOKNUOJAWBOSE-UPVQGACJSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methylheptan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 KZOKNUOJAWBOSE-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- RCEBHHWAYNZTGJ-GMAHTHKFSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 RCEBHHWAYNZTGJ-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- FCKUTVIBTSDQLV-AHWVRZQESA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methylnonan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 FCKUTVIBTSDQLV-AHWVRZQESA-N 0.000 description 1
- IQGVGOYVNQRHIK-AHWVRZQESA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cycloheptan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCCC[C@H](O)C1 IQGVGOYVNQRHIK-AHWVRZQESA-N 0.000 description 1
- XLRWCRGAMYGBSU-ZCYQVOJMSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 XLRWCRGAMYGBSU-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 1
- GIAIEWZOWLGEBA-BDYUSTAISA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclooctan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCCCC[C@H](O)C1 GIAIEWZOWLGEBA-BDYUSTAISA-N 0.000 description 1
- QHHRXIFDWCVQRW-UNMCSNQZSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methylpentan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 QHHRXIFDWCVQRW-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- KQEZELCIOPHCCE-XCZPVHLTSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 KQEZELCIOPHCCE-XCZPVHLTSA-N 0.000 description 1
- UTNRZQORLJABCZ-OXQOHEQNSA-N (3r,4r)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](C)CCC(=O)C1 UTNRZQORLJABCZ-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- KBGDGJJPONMBLP-XMSQKQJNSA-N (3r,4s)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CC=C)CCC(=O)C1 KBGDGJJPONMBLP-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- QTBOMEIUQCXTTD-PDDLMNHVSA-N (3r,4s)-4-but-2-enyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=CC QTBOMEIUQCXTTD-PDDLMNHVSA-N 0.000 description 1
- FIFIDISWLGOZEV-IRXDYDNUSA-N (3s,5s)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-5-methylcyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)C[C@@H](C)C1 FIFIDISWLGOZEV-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- SZMFYNOUGBDTAB-CCEZHUSRSA-N (e)-4-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]but-3-en-2-one Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(\C=C\C(C)=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SZMFYNOUGBDTAB-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- MUHYPLJLTYBYDW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br MUHYPLJLTYBYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCEKGGIQAGSDLS-UHFFFAOYSA-N 1-(dibromomethyl)-3,4-dimethyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(O)(C(Br)Br)CC(C)C1C CCEKGGIQAGSDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVISDRZPEWFBOR-UHFFFAOYSA-N 1-(dibromomethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound BrC(Br)C1(O)CCCCC1 CVISDRZPEWFBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDXWIYFCHDVAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylbutan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 OFDXWIYFCHDVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRIXNRXSHHWME-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyldecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BNRIXNRXSHHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRTYSBGOIFVTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CQRTYSBGOIFVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFXZBDRIPNYIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylheptan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DLFXZBDRIPNYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYZVVGNOIQTLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AZYZVVGNOIQTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVNRNZZNCAYAF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylpentan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZBVNRNZZNCAYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKARKAZHOBVTI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PFKARKAZHOBVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGUFAFQGFPYJD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butyl-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PCGUFAFQGFPYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQRRAABWFZWGK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxycyclohexen-1-yl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(O)CCC1 SUQRRAABWFZWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSLEOHOLLJGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-2-methylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 RBSLEOHOLLJGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDVBVXUSWOBIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylidenecyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=C)CCC1 PMDVBVXUSWOBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDBEYQYEWJQJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-2,3-dimethylcyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(C)C(C)CC(O)C1 NYDBEYQYEWJQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UECNXHCBRXLLJG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-2-prop-2-enylcyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(CC=C)CCC(O)C1 UECNXHCBRXLLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWOJERHTOXTLED-JSGCOSHPSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methylbutan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 LWOJERHTOXTLED-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BIGNODGYJZJTBM-ICSRJNTNSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methyldecan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 BIGNODGYJZJTBM-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- KSCXLGMGWOMHOK-UNMCSNQZSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methyldodecan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 KSCXLGMGWOMHOK-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- KQUGQXNYBWYGAI-RDJZCZTQSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methylheptan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 KQUGQXNYBWYGAI-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- ZWWRREXSUJTKNN-WMZOPIPTSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 ZWWRREXSUJTKNN-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- IOTMRAJKTMPIRD-ZFWWWQNUSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methylpentan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 IOTMRAJKTMPIRD-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- QIMJYNBMSVYRKH-FPOVZHCZSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methylundecan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 QIMJYNBMSVYRKH-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- GCZWUOMBCFDVEG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-5-heptan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(CCCCC)OC1=CC(=C(C=C1)C1CCCCC1)O GCZWUOMBCFDVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDOYVRWFFCFHM-UHFFFAOYSA-N 2-hexenal Chemical compound CCCC=CC=O MBDOYVRWFFCFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTNAAYQZJAXCJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1=CCCCC1=O LKTNAAYQZJAXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PXVMPWLWFHZBAE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)C=C(C)C1C PXVMPWLWFHZBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGLBPNCRAJSIP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CC(C)C1C VGGLBPNCRAJSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHESYNSBZCZTPF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyldecan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 AHESYNSBZCZTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCHBLFHCDZZJP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyldodecan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 AUCHBLFHCDZZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGQXTGDAMZREY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylheptan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 ROGQXTGDAMZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOVBSFPDZBMKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylhexan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 XNOVBSFPDZBMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLVYIRISZKXJU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylnonan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 NQLVYIRISZKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFSULKIAKAFNJD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1(C)CC(=O)CCC1 QFSULKIAKAFNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTRAJKFCARSGP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=C(C)CCC(=O)C1 BHTRAJKFCARSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJPJILJEZJSOX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohex-3-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CCCC(=O)C1 WNJPJILJEZJSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLXILAUUCCHLC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclooctan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCCCC1 UBLXILAUUCCHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPXAXSULCHUGO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclopentan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CC1 HDPXAXSULCHUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAMFZZLUZTERL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylpentan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 LBAMFZZLUZTERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJUAQPQEHTXAA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylundecan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 KMJUAQPQEHTXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIINDCRBROBEQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 BIINDCRBROBEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDAFOIJWEXFWDF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCCC(=O)C1 WDAFOIJWEXFWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBOFJVLJDSOER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 HDBOFJVLJDSOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSFLVVBFAVNIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-3-phenylmethoxyphenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC=1C(CCCCCC)(C)C)C1CC(CCCC1)=O NWSFLVVBFAVNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(C)CC1 LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)CCC1 JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKCUGVMNVYVSZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)C=C(CC)C1 WJKCUGVMNVYVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUKCPAFWHCDSGV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(C)=CC(=O)C1 BUKCPAFWHCDSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFUGJYCZJGRKY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC(C)C1C KOFUGJYCZJGRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZAZXIHNEVTJCM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BZAZXIHNEVTJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSNPTXBQXBXDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)C=C1 RKSNPTXBQXBXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCVYYZJFBZNPQ-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=CCC1CCC(=O)C=C1 NXCVYYZJFBZNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMCBINZJJCJLE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-3-propylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)C=C(CCC)C1 QMMCBINZJJCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical group CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- VEZPAMSGDKSTMG-UHFFFAOYSA-N [2-(3-hydroxycyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenyl] 4-morpholin-4-ylbutanoate Chemical compound C1COCCN1CCCC(=O)OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCC(O)C1 VEZPAMSGDKSTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940074323 antara Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCCC=C1 WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSHQAIKRVDXIMX-UHFFFAOYSA-N cyclooct-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCCCC=C1 NSHQAIKRVDXIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- ZFLRDIUZHADLSV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ZFLRDIUZHADLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M magnesium;hexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCC[CH2-] LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLNPRVNYCXYTRN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4,6-dioxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CC(=O)C1C(=O)OC YLNPRVNYCXYTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical compound C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QKPWQFFVHCWCHM-UHFFFAOYSA-N nonan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O QKPWQFFVHCWCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N octan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
- C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
- C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
- C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
- C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
La présente invention concerne des cycloalcanones, des cycloal-canols et leurs analogues insaturés ayant 5 à 8 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et portant en position 3 un groupe 2-hydroxy-4-(substituant Z-W)phényle dans lequel Z est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone ou un groupe (alk^ —O—(alk2)n— dans lequel chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 et chacun des radicaux (alkj et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alkj) plus (alk2) ne dépasse pas 13; W est un atome d'hydrogène, un groupe phényle, chlorophényle, fluorophé-nyle ou pyridyle; leurs dérivés, des composés intermédiaires et des procédés permettant de les obtenir. Les produits de l'invention agissent sur le système nerveux central, notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et agents anxiolytiques chez les mammifères, y compris l'homme, et/ou comme anticonvulsifs, diurétiques et agents antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme.
Bien que l'on dispose d'un certain nombre d'agents analgésiques courants, on est toujours à la recherche d'agents nouveaux et perfectionnés, ce qui montre que l'on ne dispose pas d'un agent qui puisse être utilisé pour combattre la douleur à de larges degrés tout en produisant un minimum d'effets secondaires. L'agent utilisé le plus couramment, c'est-à-dire l'aspirine, est sans intérêt pratique pour combattre une douleur aiguë et il est connu que cette substance présente divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques tels que le d-propoxyphène, la codéine et la morphine, présentent un risque d'accoutumance. Il s'impose donc de trouver des analgésiques à la fois puissants et sans inconvénients.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3576887 décrit une série de l-(l'-hydroxy)alkyl-2-o-hydroxyphénylcyclohexane et -cyclo-hexène qui peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour la production de 6,6-dialkyltétrahydro- et -hexahydrodi-benzo[b,d]pyrannes exerçant un effet dépressif sur le système nerveux central.
On vient de découvrir que certaines cycloalcanones, certains cy-cloalcanols et leurs analogues insaturés portant en position 3 un groupe 2-hydroxy-4-(substituant)phényle (formule I ci-dessous) exercent un effet sur le système nerveux central, notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et agents anxiolytiques chez les mammifères, y compris les êtres humains, et/ou comme agents anticonvulsifs, diurétiques et antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme. L'invention concerne également divers dérivés de ces composés qui sont intéressants à utiliser comme formes posologi-ques des composés en question, des composés intermédiaires relatifs aux composés de formule I, et des procédés permettant de les obtenir.
Les composés de l'invention répondent à la formule:
(I)
Z -W
dans laquelle R représente un groupe cycloalkyle saturé ou insaturé répondant à l'une des formules:
60
I-A (A, B pris individuellement)
II-A (A, B pris ensemble)
I-B
II-B
635 812
4
I-C (A, B pris individuellement)
II-C (A, B pris ensemble)
où les liaisons en traits interrompus représentent une liaison double facultative dans l'une des positions correspondantes, auquel cas R3 ne peut pas être présent;
A considéré seul représente un atome d'hydrogène;
B considéré seul représente un groupe hydroxy, un groupe hy-droxyméthyle ou un groupe alcanoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone (série de composés de formule I);
A et B pris ensemble (série de composés de formule II) représentent un groupe oxo, méthylène ou alkylènedioxy ayant 2 à 4 atomes de carbone;
Rj est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyloxy ayant 1 à
5 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe — P(0)(0H)2 ou ses sels monométalliques et dimétalliques de sodium et de potassium, un groupe —CO(CH2)2COOH ou ses sels de sodium et de potassium ou un groupe — CO—(CH2)p—NR5R6 dans lequel p est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4; chacun des symboles Rs et R6 représente, individuellement, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; Rs et Re forment,
avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre des noyaux pipéridino,
pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipérazino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone;
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à
6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone;
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;
R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, à condition que, lorsque R3 est un groupe méthyle, R4 soit un atome d'hydrogène;
Z représente: a) un groupe alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone; b) un groupe — (alk,)m—O—(alk2)n— dans lequel chacun des radicaux (alk^ et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alkj plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13; chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1, et
W est un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou un groupe de formule:
W1
dans laquelle W! est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ou chloro.
Les liaisons en traits interrompus dans les composés de formule I, c'est-à-dire dans les formules I-A à I-D, indiquent la présence éventuelle d'une double liaison dans l'une des positions en question.
L'invention concerne également les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I qui contiennent un groupe basique. Des exemples de ces composés comprennent ceux dans lesquels la variable W est un groupe pyridyle et/ou ORj représente un groupe ester basique. Pour les composés présentant deux groupes basiques, des sels d'addition de polyacides sont naturellement possibles. Des exemples représentatifs de ces sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont les sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, nitrates; les sels d'acides organiques tels que les citrates, acétates, sulfosalicylates, tartrates, glycola-tes, malates, malonates, succinates, gluconates, 2-hydroxy-3-naphtoates, lactates, mandélates et méthanesulfonates.
Des composés de formule I-A à I-D dans lesquelles A et B forment ensemble un groupe oxo et Rt est un atome d'hydrogène existent, en solution, en équilibre avec leurs formes hémicétal. Les formes cèto et hémicétal des composés de formule I entrent dans le cadre de la présente invention.
Des composés de l'une des formules I-A à I-D dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy présentent des centres d'asymétrie dans les positions 1, 3 et 4 et, lorsque le groupe cycloalkyle est formé de 6 à 8 chaînons, dans la position 5 du groupe cycloalkyle, et ils peuvent naturellement présenter d'autres centres d'asymétrie dans les substituants en positions 4 et 5 et dans le groupe (—Z—W) du noyau phényle. La relation eis entre le substituant en position 1 du groupe cycloalkyle et le groupe phé-nolique ou phénolique substitué en position 3 est appréciée et les relations trans entre les substituants 3 et 4 et les substituants 4 et 5 du groupe cycloalkyle sont appréciées en raison de la plus grande activité biologique (plus grande du point de vue quantitatif). Pour la même raison, on apprécie la relation trans-3,4 dans les composés de formule I-A à I-D où A et B représentent ensemble un groupe oxo.
Par commodité, les formules données ci-dessus représentent les composés racémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme des formules générales qui couvrent les formes racémiques des composés de l'invention, les mélanges diastéréo-isomères, et les énantiomorphes et diastéréo-isomères purs. L'intérêt du mélange ra-cémique, du mélange diastéréo-isomère ainsi que des énantiomorphes et diastéréo-isomères purs se détermine par les méthodes d'évaluation biologique décrites plus loin.
Outre les composés de formules données ci-dessus, on décrit ici aussi divers composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation de composés de formule I. Les composés intermédiaires répondent aux formules II-IV suivantes:
OR.
(II)
(III)
(CH
(isomères eis et trans)
(dont la stéréochimie n'a pas été représentée), formules dans lesquelles Z, W, R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus; Y est un groupe cyano ou formyle;
t est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 8 ;
R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et
Q est choisi entre des groupes — CH2 —, — CH2—CH(R4)—, -CH2-CH2-CH(R4)- et -CH2-CH2-CH2(R4)-.
Les composés de formule IV représentent les formes hémicétal et les formes cétal des composés cycloalkyliques saturés de formule I (A-D) ou A et B forment ensemble un groupe oxo.
On apprécie pour leur plus grande activité biologique par rapport à celle d'autres composés décrits dans le présent mémoire les composés de formules I-A à I-D dans lesquelles A et B forment ensemble un groupe oxo; A et B, considérés individuellement, représentent un atome d'hydrogène et, respectivement, un groupe hydroxy; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; Rx est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; et Z et W ont les valeurs indiquées ci-après:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
635 812
Z
m n
W
alkylène ayant 8 à 11 atomes de carbone alkylène ayant 4 à 7 atomes de carbone
(alk1)m-0-(alk2)n
(alkl)m-°-(alk2)n
0 0
1 1
H
-<^3)*-Wi, pyridyle pyridyle
H
On apprécie les composés de formule I, notamment les composés cycloalkyliques saturés de formule I, dans lesquels :
chacun des symboles et R3 est un atome d'hydrogène;
Z est un groupe — C(CH3)2(CH2)e et W est un atome d'hydrogène;
Z est un groupe alkylène en C4 à C7 et W est un groupe phényle;
Z est un groupe —O—alkylène ayant 7 à 9 atomes de carbone et W est un atome d'hydrogène;
Z est un groupe —O—alkylène ayant 4 ou 5 atomes de carbone et W est un groupe phényle;
A est un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy (formes eis et trans);
A et B forment ensemble un groupe oxo;
R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, propyle ou propényle;
R3 est un atome d'hydrogène, et
R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
On apprécie particulièrement les composés cycloalkyliques saturés de formules I-B et I-C dans lesquelles Rl5 R2, R3, R4, Z et W ont les définitions données pour les composés préférés, et A et B, considérés individuellement, représentent, respectivement, de l'hydrogène et un groupe hydroxy.
De même, en ce qui concerne l'activité analgésique, on apprécie tout particulièrement un groupe de composés formés des composés préférés mentionnés ci-dessus dans lesquels R2 est un groupe méthyle, propyle ou propényle et chacun des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène.
Les composés cycloalkyliques saturés de la présente invention qui répondent à la formule I dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir du 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol convenable par une série de réactions comprenant,
comme première étape, la protection du groupe phénolique. Des groupes protecteurs convenables sont ceux qui n'interfèrent pas avec les réactions subséquentes et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui ne déclenchent pas de réactions indésirables en d'autres sites de ces composés ou de produits formés à partir de ces composés. Des exemples représentatifs de ces groupes protecteurs sont les groupes méthyle, éthyle, benzyle ou benzyle substitué dont le substituant est, par exemple, un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un halogène (Cl, Br, F ou I) ou un groupe alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes protecteurs ou inhibiteurs par formation d'un éther peuvent être éliminés en utilisant l'acide bromhy-drique dans l'acide acétique ou une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique. La réaction est conduite à des températures élevées et, avantageusement, à la température de reflux. Toutefois, lorsque Z est un groupe — (alk^—O—(alk2)n—, on doit utiliser des acides tels que l'acide polyphosphorique ou l'acide trifluoracétique pour éviter le clivage de la liaison éther. D'autres réactifs tels que l'acide iodhydrique, le chlorhydrate ou le bromhydrate de pyridine peuvent être utilisés pour éliminer les groupes protecteurs par formation d'un éther tels que les groupes méthyle ou éthyle. Lorsque les groupes protecteurs sont des groupes benzyle ou des groupes benzyle substitués, on peut les éliminer par hydrogénolyse catalytique. Des catalyseurs convenables sont le palladium et le platine, notamment lorsqu'ils sont fixés sur du carbone. A titre de variante, on peut éliminer les groupes protecteurs par solvolyse en utilisant l'acide trifluoracétique. Un autre mode opératoire consiste à effectuer un traitement au n-butyllithium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à la température ambiante.
La structure chimique exacte du groupe protecteur n'est pas déterminante pour l'invention, étant donné que son importance réside dans son aptitude à se comporter de la manière décrite ci-dessus. Le choix et l'identification de groupes protecteurs convenables sont sans difficulté pour l'homme de l'art. Pour déterminer l'aptitude et l'efficacité d'un groupe à protéger la fonction hydroxy, on utilise ce groupe dans les séquences réactionnelles illustrées dans le présent mémoire. Naturellement, il doit s'agir d'un groupe facile à éliminer pour régénérer les groupes hydroxy. Les groupes méthyle et benzyle sont des groupes protecteurs appréciés, attendu qu'ils sont facilement éliminés.
Le 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol protégé est ensuite amené à réagir avec le magnésium dans un solvant inerte et généralement en présence d'un activateur choisi, par exemple entre des sels cuivreux tels que le chlorure, le bromure et l'iodure (pour favoriser l'addition en positions 1,4), avec la 4-R2-2-cycloalcène-l-one correspondante (par exemple la 4-R2-2-cyclohexène-l-one). Des solvants inertes convenables sont des éthers cycliques et acycliques tels que, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther diméthyli-que de l'éthylèneglycol (diglyme). Le réactif de Grignard est formé d'une manière connue, par exemple par chauffage au reflux d'un mélange d'une proportion molaire du corps réactionnel bromé et de deux proportions molaires de magnésium dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est ensuite refroidi à une température d'environ 0 à —20° C et de l'iodure cuivreux est ajouté, suivi de la 2-cycloalcène-l-one correspondante, à une température d'environ 0 à — 20° C. La quantité d'iodure cuivreux que l'on utilise n'est pas déterminante, mais peut varier entre de larges limites. Des proportions molaires d'environ 0,2 à environ 0,02 mol par mole de corps réactionnel bromé donnent des rendements satisfaisants en cycloalcanone dont le groupe hydroxyphénolique est protégé (formules I-A à I-D, Rj = groupe protecteur; R3 = H; A + B = oxo).
La cycloalcanone protégée est ensuite traitée avec un réactif qui convient à l'élimination du groupe protecteur. Le groupe benzyle est avantageusement éliminé par le procédé décrit ci-dessus. Si le groupe protecteur est un groupe alkyle (méthyle ou éthyle), il est éliminé par les procédés mentionnés ci-dessus ou par traitement, par exemple, au chlorhydrate de pyridine.
Lorsque R2 est un groupe alcényle, les cycloalcénones ainsi produites servent de composés intermédiaires pour la préparation des cycloalcénones correspondantes (I-A à I-D) dans lesquelles R2 est un groupe alkyle.
Les composés cycloalcanoïques de formule I sont préparés à partir des cycloalcanones protégées, par un processus de réduction. Le borohydrure de sodium est avantageux à utiliser comme agent réducteur dans cette opération, attendu qu'il donne non seulement des rendements satisfaisants en produit désiré, mais qu'il maintient le groupe protecteur sur la fonction hydroxyphénolique et réagit assez lentement avec les solvants hydroxyliques tels que méthanol, éthanol et eau pour qu'on puisse les utiliser comme solvants. On utilise généralement des températures d'environ —40 à environ 30° C. On peut utiliser des températures plus basses, s'abaissant même à environ —70° C, pour accroître la sélectivité de la réduction. Des températures plus hautes entraînent une réaction du borohydrure de sodium avec le solvant hydroxylique. Si l'on désire des températures plus hautes ou si elles s'imposent pour une réduction donnée, on utilise comme solvants l'isopropanol ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol. Le trisec.-butylborohydrure de potassium est parfois utilisé avantageusement comme agent réducteur, attendu qu'il favorise la formation stéréosélective du trans-1,3-phénylcycloalcanol. La réduction est conduite dans le tétrahydrofuranne anhydre à une tempéra-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
6
ture inférieure à environ — 50° C en utilisant des quantités équimo-laires du composé cétonique et de l'agent réducteur.
Des agents réducteurs tels que le borohydrure de lithium, l'hy-drure de diisobutylaluminium et l'hydrure de lithium et d'aluminium qui peuvent aussi être utilisés nécessitent des conditions anhydres et des solvants non hydroxyliques tels que le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle et l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol.
Les cycloalcanols de formule I dans laquelle A est un atome d'hydrogène et chacun des groupes B et ORj est un groupe hydroxy peuvent naturellement être obtenus directement par réduction cata-lytique de la cycloalcanone protégée par passage sur du palladium fixé sur du carbone ou par réduction catalytique ou réduction chimique de la cycloalcanone non protégée (formule I, A + B = oxo, OR! = OH) en utilisant les agents réducteurs indiqués ci-dessus.
Dans la pratique réelle, il est préférable de produire les cycloalcanols non protégés de formule I (A = H, B = ORt = OH) par réduction des cycloalcanones protégées par un groupe benzyle (formule I, A + B = oxo, OR! = benzyloxy) de la manière décrite ci-dessus, parce que l'on peut ainsi exercer une influence stéréochi-mique sur la réduction et sur la formation de l'épimère eis hydroxy comme principal produit, ce qui facilite la séparation et la purification des alcools épimères.
Des composés de formules I-A à I-D dont la double liaison occupe les positions 2,3 sont préparés par la réaction de Grignard du 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol protégé correspondant avec une 3-alkoxy-2-cycloalcène-l-one (ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkoxy) dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'environ —30 à 4-10° C. La cycloalcénone protégée ainsi produite est ensuite débarrassée du groupe protecteur de la manière décrite ci-dessus et réduite en le cycloalcénol correspondant. A titre de variante, la cycloalcénone protégée est réduite chimiquement, par exemple en utilisant le borohydrure de sodium, en le cycloalcénol protégé qui est ensuite débarrassé du groupe protecteur pour régénérer le groupe hydroxy phénolique.
Des composés de formules I-A à I-D dont la double liaison occupe les positions 3,4 sont préparés à partir de composés de formule I-A à I-D dans lesquelles A + B forme un groupe oxo et la double liaison est en positions 2,3. Ce procédé consiste à effectuer la cêtalisation des composés correspondants de formules I-A à I-D à insaturation en positions 2, 3 avec un alkylèneglycol ayant 2 à 4 atomes de carbone, en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide paratoluènesulfonique dans un solvant tel que le benzène, ce qui permet l'élimination azéotropique de l'eau formée comme sous-produit. L'isomérisation de la double liaison a lieu avec formation du cétal à insaturation en positions 3,4. Une décétalisation par traitement avec un acide à action douce donne les composés insaturés en positions 3,4 de formules I-A à I-D où A + B représente un groupe oxo. La réduction du groupe oxo comme décrit ci-dessus donne l'alcool correspondant.
Les cycloaIc-2-énones protégées (formules I-A à I-D, A + B = oxo, Rj = groupe protecteur) peuvent aussi être utilisées comme composés intermédiaires pour l'obtention de composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe méthyle. L'introduction du substituant R3 s'obtient par l'addition conjuguée de diméthylcuivre-lithium à la cycloalc-2-ênone correspondante. Le procédé consiste à faire réagir la cycloalcénone convenablement protégée avec le diméthylcuivre-lithium dans un solvant inerte tel qu'un éther cyclique ou acyclique et notamment dans le tétrahydrofuranne, à une température d'environ 0 à — 20° C. Le réactif organométallique effectue l'addition en positions 1,4 sur la cycloalcénone protégée, avec formation d'un atome tertiaire de carbone. La cycloalcanone protégée portant un substituant R3 est ensuite débarrassée du groupe protecteur et réduite, ou réduite puis débarrassée du groupe protecteur conformément aux opérations décrites ci-dessus. Le produit d'addition en positions 1,2 est également formé.
Des composés de formule I-B dans laquelle le groupe cycloalkyle est saturé et R4 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène sont préparés par réaction du 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol correspondant, dont le groupe phénolique est avantageusement protégé de la manière décrite ci-dessus, avec du magnésium pour former le réactif de Grignard de la manière indiquée précédemment. Le réactif de Grignard ainsi obtenu est ensuite traité, sans isolement, à température réduite, par exemple à une température de +10 à environ — 20° C, avec le N,N-diméthylformamide. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et le produit, qui est un 2-hydroxy-4-(substituant Z-W)benzaldéhyde protégé, est recueilli par des opérations connues. Le dérivé de ben-zaldéhyde est ensuite converti en une <a-(2-hydroxy-4-(substituant Z-W)phényl)-3-alcénone en passant par la réaction de Wittig avec la 1-triphénylphosphoranylidène-2-alcanone convenable dans un solvant inerte, à une température dont la valeur approximative est choisie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Le dérivé de 2-propanone mentionné ci-dessus permet la formation du groupe cyclohexyle. L'arylalcénone ainsi produite est ensuite amenée à réagir avec un malonate de dialkyle, dont les groupes alkyle ont de préférence 1 à 4 atomes de carbone, pour cy-cliser l'alcénone. La réaction est conduite dans un solvant inerte tel qu'un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone, à une température choisie entre environ 25° C et la température de reflux du solvant.
La cycloalcanedione à substituant carbalcoxy qui est produite est ensuite décarboxylée par traitement avec une solution aqueuse d'hy-droxyde de sodium ou de potassium à température élevée, c'est-à-dire à une température d'environ 50 à 100° C, et le dérivé de cycloalcanedione est isolé par des opérations classiques. Il est ensuite céta-lisé par réaction avec le méthanol ou avec un autre alcool ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou avec un alkylèneglycol ayant 2 à 4 atomes de carbone, en présence d'un acide déshydratant tel que l'acide paratoluènesulfonique.
Dans le cas du dérivé cyclohexylique, la 3-méthoxy-2-cyclo-hexène-l-one est ensuite amenée à réagir avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant inerte tel que l'éther de diéthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diglyme à une température de —10 à +10° C, puis traitée avec un acide minéral dilué. Les 2-cyclo-hexène-l-ones à substituant aryle résultantes sont ensuite traitées avec le dialkylcuivre-lithium correspondant dans un solvant inerte convenable tel que l'hexane, l'éther de diéthyle ou des mélanges de ces solvants ou dans des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne, à une température d'environ 0 à environ — 20° C. La 3-[4-(substituant Z-W)-2-hydroxyphényl]-5-R4-cycloalcanone protégée est ensuite débarrassée du groupe protecteur et réduite, ou bien réduite puis débarrassée du groupe protecteur, conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus.
A titre de variante, la réaction des 5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-3-alkoxy-2-cyclohexène-l-ones avec le réactif de Grignard R4MgBr correspondant suivie d'une hydrolyse acide donne les 5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-3-R4-2-cyclohexène-l-ones correspondantes qui sont ensuite réduites par voie catalytique en les cyclo-hexanones correspondantes. Une débenzylation comme décrit ci-dessus donne les 5-[2-hydroxy-4-(Z-W)-phényl]-3-R4-cyclo-hexanones qui sont ensuite réduites de la manière indiquée ci-dessus en les cyclohexanols correspondants.
Des composés de formule I-C dans laquelle le groupe cycloalkyle est saturé et R4 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène sont préparés par extension du noyau du dérivé cyclohexylique. La réaction de la 5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-3-R4-eyclohexanone correspondante avec le lithium/dibromométhane dans un solvant inerte tel que l'éther de diéthyle donne le l-dibromométhyl-5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-3-R4-cyclohexanol. En poursuivant la réaction du 1-dibromométhylcyclohexanol dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne avec le n-butyllithium, on obtient les 3-[2-hydroxy-4-(Z-W)-phényl]-5-R4-cycloheptanones qui sont ensuite débarrassées du groupe protecteur et réduites, ou bien réduites et débarrassées du groupe protecteur, conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
635 812
Des composés de formule I-D dans laquelle le groupe cycloalkyle est saturé et R4 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène sont préparés par extension du noyau du dérivé de cycloheptyle, conformément aux opérations décrites ci-dessus.
Lorsque R4 est un atome d'hydrogène dans la formule I-A à I-C, il est possible, conformément aux opérations déjà décrites, d'effectuer l'extension du noyau de ces formules en un noyau plus grand d'un groupe méthylène, ce qui correspond, respectivement, aux structures I-B à I-D.
Les 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénols réactionnels sont préparés par bromation du 3-(substituant Z-W)phénol correspondant par des opérations classiques, par exemple par traitement avec du brome dans du tétrachlorure de carbone à une température d'environ 20 à 30° C. Les 3-(substituant Z-W)phénols nécessaires sont préparés, s'ils ne sont pas connus, par des procédés décrits dans le présent mémoire. Un procédé pratique pour la préparation des corps réactionnels dans lesquels Z est un groupe alkylène ou (alk^ —O—(alk2)„— implique la réaction de Wittig sur un aldéhyde convenable tel que le 2-(3-hydroxyphényl)-2-méthylpropionaldéhyde dont le groupe hydroxy est protégé par formation de l'éther de benzyle. Cet aldéhyde est ensuite traité avec le bromure d'alkyltri-phénylphosphonium corrrespondant dont le groupe alkyle étend le groupe propionaldéhyde à la longueur désirée. Dans un procédé classique, l'aldéhyde réactionnel est ajouté à une suspension de so-diumdimsyle et de bromure d'alkyltriphénylphosphonium dans le di-méthylsulfoxyde à une température inférieure à 30° C, comprise par exemple entre 10 et 30° C environ. Lorsque la réaction est terminée, le phénol protégé à substituant alcène est recueilli par des opérations connues. L'hydrogénation de l'alcène par passage sur du palladium fixé sur du carbone donne ensuite l'éther benzylique de 3-(substituant Z-W)phénol désiré. Le choix judicieux des corps réactionnels de départ tels que l'aldéhyde à substituant 3-hydroxy-phényle et le bromure d'alkyltriphénylphosphonium, donne les 3-(substituant Z-W)phénols désirés.
La préparation de la 4-R2-2-cycloalcène-l-one convenable permet la synthèse des composés de formules I-A à I-D dans lesquelles R4 est un atome d'hydrogène, conformément aux modes opératoires déjà décrits. La réaction de la 1,3-cycloalcanedione correspondante avec un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone et un catalyseur acide tel que l'acide paratoluènesulfonique dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène, et en présence d'un appareil permettant de séparer l'eau, à des températures auxquelles le solvant réactionnel reflue, donne les 3-alkoxy-2-cycloalcène-l-ones. La réaction de la 3-alkoxy-2-cycloalcène-l-one correspondante avec l'amidure de lithio-diisopropyle dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne en présence d'hexaméthylphosphoramide et du composé R2X convenable dans lequel X est l'ion bromure ou iodure ou quelques autres groupes partants convenables, donne des 4-R2-3-alkoxy-2-cycloalcène-l-ones. Chaque 4-R2-3-alkoxy-2-cycloalcène-l-one est ensuite amenée à réagir avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant réactionnel tel que l'éther de diéthyle, à des températures d'environ —10 à 10°C et le produit de réaction est traité avec un acide minéral dilué. La 4-R2-2-cycloalcène-l-one résultante est ensuite transformée conformément aux modes opératoires déjà décrits.
Des composés de formules I-B à I-D dont le groupe cycloalkyle est saturé et chacune des variables R2 et R4 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, sont préparés par réaction de la 5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one avec le diisopropylamidure de lithium dans un solvant inerte à basse température, par exemple entre —50 et — 78° C. L'hexaméthylphosphor-amide et l'iodure de R2 convenable (dans lequel R2 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène) sont ensuite ajoutés pour produire une 5-[2-benzyIoxy-4-(Z-W)-phényl]-3-méthoxy-6-R2-2-cyclohexène-1-one. La réaction subséquente de ce composé avec le réactif de Grignard R'4MgX convenable (dans lequel R'4 est un groupe alkyle) dans les conditions usuelles d'une réaction de Grignard donne la 3-[benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-4-R2-5-R'4-5-cyclohexène-l-one. Par débenzylation et réduction de ce composé conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus, on obtient le 3-[2-hydroxy-4-(Z-W)-phényl]-4-R2-5-R'4-cyclohexanole désiré. La réduction de la double liaison de la 3-[benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-4-R2-5-R'4-5-cyclohexène-l-one sur un catalyseur consistant en palladium fixé sur du carbone, permet d'obtenir le dérivé saturé de cyclohexanone corrrespondant. Les dérivés de ce type peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour la préparation des dérivés correspondants de cycloheptanone et de cyclooctanone par la méthode d'extension du noyau décrite ci-dessus.
Un mode opératoire pratique qui permet l'alkylation sélective de
3-(2,4-dihydroxyphényl)cycloalcanones au niveau du groupe
4-hydroxy implique, comme première étape, la transformation de la 3-(2,4-dihydroxyphényl)cycloalcanone en un cétal. La transformation est effectuée conformément aux procédés bien connus de cétali-sation, par exemple par réaction de la 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclo-alcanone avec un alcool, notamment un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide paratoluènesulfonique, le gaz chlorhydrique, dans des conditions propres à éliminer l'eau formée comme sous-produit. Un mode opératoire apprécié consiste à faire réagir la 3-(2,4-dihydroxyphényl)-cycloalcanone avec un ester orthoformique en solution dans un alcool correspondant au groupe alcoolique de l'ester orthoformique. L'orthoformiate triméthylique et le méthanol sont des corps réactionnels appréciés de même que l'acide sulfurique concentré, le gaz chlorhydrique anhydre ou le chlorure d'ammonium, comme catalyseur.
Le cétal ainsi produit est ensuite alkylé par réaction avec un agent alkylant convenable tel qu'un composé de formule W-Z-X dans laquelle W et Z ont les définitions données ci-dessus, et X est choisi entre des radicaux chloro, bromo, mésyloxy (CH3 — S02—O) et tosyloxy (p-CH3—C6H4—S02—O—) en présence d'un accepteur d'acide tel que le carbonate de sodium ou de potassium. Le cétal alkylé est ensuite décétalisé par des opérations connues, par traitement avec une solution aqueuse d'acide.
Un autre procédé de préparation des 3-(substituant Z-W)phénols dans lesquels Z est un groupe alkylène ou un groupe (alk^,,, —O—(alk2)n— implique la réaction de Wittig sur un aldéhyde ou une cétone phénolique convenable, par exemple le 3-hydroxybenzal-déhyde ou une 3-(hydroxyphényl)alkylcétone dont le groupe hydroxyphénolique est protégé, par exemple par transformation en l'éther de benzyle, de méthyle ou d'éthyle. Par le choix convenable des corps réactionnels, on peut produire des composés porteurs de groupes alkylène (Z) à chaîne droite ou ramifiée. Lorsqu'on utilise comme corps réactionnel une cétone telle que la 3-hydroxy-acétophénone, on obtient des composés dans lesquels Z porte un groupe méthyle sur l'atome de carbone adjacent au groupe phényle.
La substitution d'un groupe méthyle ou éthyle en d'autres sites, par exemple sur l'atome ß de carbone du groupe alkylène, s'obtient par le choix du carbalcoxyalkylidènetriphénylphosphorane correspondant, par exemple (C6H5)3P = C(R')—COOC2H5. L'ester insaturé ainsi produit est réduit en alcool correspondant par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. A titre de variante,
lorsque le groupe protégeant la fonction phénolique est autre chose qu'un groupe benzyle (par exemple un groupe méthyle), l'alcool est produit par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant le palladium fixé sur du carbone, la réduction étant suivie d'un traitement de l'ester saturé ainsi formé avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool ainsi produit en le tosylate ou le mésylate correspondant, suivie de l'alkylation du tosylate ou du méthylate avec un sel de métal alcalin du corps réactionnel HO—(alk2)—W correspondant, avec élimination finale du groupe protecteur, donne le 3-(substituant Z-W)phénol désiré.
Une variante relative au mode opératoire ci-dessus implique la bromation de l'alcool au lieu de sa transformation en un tosylate ou un mésylate. Le tribromure de phosphore est un agent de bromation avantageux à utiliser. Le dérivé bromé est ensuite amené à réagir
5
lü
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
8
avec le composé HO—(alk2)—W corresondant en présence d'une base convenable (synthèse des éthers de Williamson).
Les composés bromés sont aussi avantageux à utiliser comme composés intermédiaires pour allonger la chaîne du groupe alkyléni-que dans la séquence réactionnelle ci-dessus, en vue d'obtenir des composés dans lesquels Z est un groupe —alkylène—W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé avec la triphénylphosphine pour produire le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone convenable en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le n-butyllithium donne le dérivé insaturé qui est ensuite hydrogéné par voie catalytique en le composé saturé correspondant.
Un autre procédé d'introduction d'un groupe alkyle ou aralkyle dans le noyau aromatique et spécialement d'un groupe dont l'atome de carbone adjacent au noyau aromatique est un atome tertiaire de carbone, implique la substitution aromatique électrophile, catalysée par un acide, du guaïacol avec un alcool tertiaire en présence d'un acide tel que l'acide méthanesulfonique. Le mode opératoire général consiste à faire réagir un mélange d'acide méthanesulfonique et de quantités équimolaires de guaïacol et d'alcool tertiaire à des températures d'environ 30 à environ 80° C jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. On isole le produit en versant le mélange réactionnel sur de la glace, puis en l'extrayant avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Le 2-méthoxyalkylphénol est ensuite converti en le 3-alkylphénol désiré par élimination du groupe hydroxy phénolique. Le procédé consiste à transformer le groupe hydroxy en un groupe dialkylphosphate par réaction avec un chlorophosphonate dialkylique tel que le chlorophosphonate de diéthyle ou avec le phosphonate de diéthyle et la triéthylamine. Un traitement du dialkylphosphate avec le lithium et l'ammoniac suivi d'une déméthylation de l'éther méthylique alkylé résultant au moyen de tribromure de bore ou de chlorhydrate de pyridine ou d'autres agents connus de déméthylation donne le 3-alkylphénol désiré.
Un procédé pratique pour la préparation de composés de l'invention dans lesquels le groupe — Z—W est un groupe — O—(alk2)n —W consiste à utiliser le 4-bromorésorcinol comme composé de départ. Le procédé implique la protection des deux groupes hydroxy du résorcinol par benzylation conformément à des opérations classiques. On apprécie l'utilisation du groupe benzyle comme groupe protecteur dans ce procédé, attendu qu'il peut être aisément éliminé par hydrogénation catalytique sans clivage du groupe ester —O—(alk2)n—W. Naturellement, on peut aussi utiliser d'autres groupes protecteurs tels que les groupes alkyle (par exemple méthyle ou éthyle). Toutefois, le groupe benzyle protecteur est apprécié parce qu'il entraîne moins de réactions secondaires. Le 4-bromorésorcinol protégé est ensuite soumis à la réaction de Grignard et amené à réagir avec la cycloalcénone convenable dans un solvant inerte, de la manière décrite ci-dessus. La 3-(2,4-dibenzyloxyphényl)cycloalcanone ainsi produite est ensuite soumise à une hydrogénation catalytique sur du palladium fixé sur du carbone, pour produire la 3-(2,4-dihydroxyphényl)cycloalcanone correspondante qui existe en équilibre avec son hémicétal. L'hémicé-tal est ensuite transformé en l'alkylcétal correspondant à un groupe alkyle en Q à C4, par exemple méthyle, par réaction avec, par exemple, un orthoformiate trialkylique tel que l'orthoformiate de triméthyle dans un solvant convenable tel qu'un alcool en Ci à C4, par exemple le méthanol, en présence d'acide sulfurique concentré. L'alkylcétal ainsi produit est ensuite alkylé avec le méthanesulfonate ou tosylate d'alkyle ou d'aralkyle convenable en présence de carbonate anhydre de sodium ou de potassium dans un solvant convenablement inerte tel que le N,N-diméthylformamide, à une température d'environ 75 à 100°C. Ce procédé offre l'avantage de permettre l'utilisation de composés plus simples pendant toute la durée des réactions. Le cétal O-alkylé ou aralkylé est ensuite décétalisé par réaction avec, par exemple, l'acide chlorhydrique, pour produire la 3-(2-hydroxy-4-[0—(alk2)n]phényl)cycloalcanone correspondante qui existe en équilibre avec son hémicétal.
Etant donné que des composés de formules I-A à I-D dans lesquels A et B forment ensemble un groupe oxo et R! est un atome d'hydrogène existent, en solution, en équilibre avec leur forme hémicétal et que certains, à l'état cristallin, existent à peu près complètement sous la forme hémicétal, des composés de formules I-A à I-D dans lesquelles A et B forment ensemble un groupe oxo et R! est un atome d'hydrogène englobent l'hémicétal tout autant que la forme cétonique.
Des composés de l'invention dans la formule desquels A et B forment ensemble un groupe méthylène sont faciles à préparer à partir des composés oxo correspondants par réaction de Wittig avec le méthylènetriphénylphosphorane ou un autre méthylure convenable. Le mode opératoire habituel consiste à engendrer le réactif de Wittig, c'est-à-dire le méthylure, in situ et, immédiatement après sa formation, à le faire réagir avec le composé oxo correspondant. Un procédé pratique pour engendrer le méthylure consiste à faire réagir l'hydrure de sodium avec le diméthylsulfoxyde (sodium/dimsyle) à une température d'environ 50 à 80° C, habituellement jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé, puis à faire réagir la solution résultante de carbanion méthylsulfinyle (dimsyle) avec, par exemple, le bromure de méthyltriphénylphosphonium à une température d'environ 10 à environ 80°C. On ajoute ensuite à la solution ainsi produite de l'ylure le composé oxo correspondant et on agite le mélange à des températures dont la valeur se situe approximativement entre la température ambiante et 80° C. Le composé méthylénique ainsi produit est isolé par des opérations connues. Une opération d'hydroboration/oxydation du composé méthylénique donne ensuite le dérivé hydroxyméthylique pris comme exemple dans le présent mémoire. On apprécie l'utilisation du borane dans le tétrahydrofuranne pour l'opération d'hydroboration, attendu qu'il s'agit d'une forme disponible dans le commerce, qui donne des rendements satisfaisants en composé hydroxyméthylique désiré. La réaction est en général conduite dans le tétrahydrofuranne ou dans l'éther diméthy-lique du diéthylèneglycol (diglyme). Le borane obtenu comme produit n'est pas isolé, mais oxydé directement en le composé hydroxyméthylique avec une solution alcaline d'eau oxygénée.
D'autres procédés de formation du méthylure sont naturellement connus et peuvent être utilisés à la place du procédé décrit ci-dessus. Des exemples représentatifs de ces procédés sont donnés par Maerc-ker dans «Organic Ractions», 14, 270 (1965). Dans les composés oxo qui répondent aux formules I-A à I-D, le groupe hydroxyphénolique peut être protégé, le cas échéant, par exemple par transformation en un dérivé alcanoyloxy. On peut naturellement utiliser d'autres groupes protecteurs. Le groupe hydroxy peut être converti en éthers tels que, par exemple, des éthers de tétrahydropyrannyle. Toutefois, la protection du groupe hydroxyphénolique n'est pas absolument nécessaire si une quantité suffisante d'une base est présente pour transformer le groupe hydroxyphénolique en un alcoolate.
Des esters de composés de formules I-A à I-D dans lesquels Rj est un groupe alcanoyle ou un groupe —CO—(CH2)pNR5R6 sont faciles à préparer par réaction de composés I-A à I-D dans lesquels Rt est un atome d'hydrogène, avec l'acide alcanoïque correspondant ou un acide de formule HOOC—(CH2)pNR5R6 en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. A titre de variante, on peut les préparer par réaction d'un composé de formules I-A à I-D avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoïque correspondant, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une base telle que la pyridine.
Des esters de composés de formules I-A à I-D, dans lesquelles A est un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy ou hydroxy-méthyle et ORj est un groupe hydroxy, sont préparés par acylation conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus. Des composés dans lesquels le groupe R (R = OH, CH2OH) est seul acylé s'obtiennent par hydrolyse douce du dérivé diacylé correspondant, en profitant ainsi de la plus grande facilité avec laquelle le groupe acyle phénolique est hydrolysé. Les produits ainsi formés peuvent ensuite être acylés avec un agent acylant différent pour produire un composé diestérifié porteur de groupes ester différents.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
635 812
Les propriétés analgésiques des composés de l'invention ont été démontrées par des tests utilisant des Stimuli nociceptifs.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques a) Test analgésique de la plaque chauffante (souris)
La méthode utilisée est la version modifiée d'après Woolfe et MacDonald, «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 80, 300-307 (1944). On fait agir un stimulus thermique de grandeur réglée sur les pattes de souris placées sur une plaque d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur chauffant à infrarouges de 250 W équipé d'un réflecteur est placé sous la plaque d'aluminium. Un régulateur thermique, connecté à des thermistors placés à la surface de la plaque, programme le radiateur chauffant pour maintenir une température constante de 57° C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre (diamètre de 16,6 cm) en appui sur la plaque chauffante et on déclenche le chronomètre lorsque les pattes de l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe les souris 'A h et 2 h après traitement avec le composé d'essai, pour déceler les premiers mouvements de tremblotement de l'une des pattes postérieures ou des deux, ou bien on laisse passer une période de 10 s en l'absence de tels mouvements. La morphine a une valeur EMP50 de 4 à 5,6 mg/kg (par voie sous-cutanée).
b) Test analgésique d'écartement brusque de la queue (souris)
Le test d'écartement brusque de la queue chez la souris est la version modifiée d'après D'Amour et Smith, « J. Pharmacol. Exp. Ther.», 72, 74-79 (1941), dans laquelle une excitation thermique de grande intensité, de valeur réglée, est appliquée à la queue. On place chaque souris dans un cylindre métallique convenablement ajusté, la queue faisant saillie par une extrémité. Ce cylindre est disposé de manière que la queue soit posée à plat sur une lampe chauffante qui est cachée. Au début du test, un volet d'aluminium placé sur la lampe est retiré; le faisceau lumineux peut ainsi passer à travers la fente et peut être focalisé sur l'extrémité de la queue. Un chronomètre est en même temps actionné. On détermine la période de latence avant l'exécution d'un écartement brusque de la queue. Habituellement, des souris non traitées réagissent 3 à 4 s après l'exposition à l'action de la lampe. Le seuil de réaction, pour un effet de protection, est égal à 10 s. Chaque souris est testée lA h et 2 h après traitement avec de la morphine et avec le composé d'essai. La morphine a une valeur EMP50 comprise entre 3,2 et 5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).
c) Méthode par immersion de la queue
Cette méthode est une version modifiée de la méthode au réceptacle élaborée par Benbasset et collaborateurs, comme décrit dans «Arch. int. Pharmacodyn.», 122, 434 (1959). Des mâles de souris albinos (19-21 g) de souche Charles River CD-1 sont pesés et marqués en vue de leur identification. On utilise normalement cinq animaux dans chaque groupe de traitement à l'aide de la substance active, chaque animal constituant son propre témoin. A des fins générales de sélection, de nouvelles substances d'essai sont tout d'abord administrées à la dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée, délivrée en un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement à l'aide de la substance active, puis Vi h et 2 h après ce traitement, on place chaque animal dans le cylindre. Chaque cylindre présente des trous qui offrent une aération satisfaisante et il est fermé à l'aide d'un bouchon circulaire en Nylon à travers lequel la queue de l'animal fait saillie. Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est totalement plongée dans le bain-marie à température constante (56° C). Le seuil de réaction dans chaque essai consiste en une saccade énergique ou en une crispation de la queue, conjointement avec une réponse motrice. Dans quelques cas, le seuil de réaction peut être moins vigoureux après l'administration de la substance active. Pour prévenir une détérioration indésirable des tissus, on arrête l'essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 s. La période de latence de la réponse est ex-primée en secondes, en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un témoin (véhicule) et une substance de référence de puissance connue sont testés en même temps que les candidats à la sélection. Si l'activité d'une substance d'essai n'a pas repris les valeurs de base au bout de 2 h d'essai, les périodes de latence de la réponse sont déterminées au bout de 4 et 6 h. Une mesure finale est effectuée au bout de 24 h si l'on observe encore une activité à la fin de la journée d'essai.
Test utilisant des Stimuli nociceptifs chimiques
Suppression des crispations provoquées par irritation à l'aide de phé-nylbenzoquinone
Des groupes de 5 souris d'élevage Carworth Farms CF-1 sont prétraités par administration sous-cutanée ou orale de solution physiologique de sel, de morphine, de codéine ou du composé d'essai. 20 min (en cas de traitement sous-cutané) ou 50 min (en cas de traitement par voie orale) plus tard, chaque groupe de souris est traité par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, substance irritante connue pour son aptitude à provoquer des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 min pour déceler la présence ou l'absence de crispations, en commençant 5 min après l'injection de la substance irritante. On détermine les valeurs EMP50 d'inhibition des crispations pour les prétraitements à l'aide des substances actives.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs agissant par pression
Effet produit dans la méthode de pincement de la queue selon Haffner
On utilise une variante de la méthode de Haffner, «Experimentelle Prüfung schmerzstillender.», in «Deutsch Med. Wschr.», 55, 731-732 (1929) pour déterminer les effets exercés par le composé d'essai sur les réponses d'agressivité déclenchées par un stimulus consistant en un pincement de la queue. Les animaux utilisés sont des mâles de rats albinos (50-60 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant le traitement au moyen du médicament, puis de nouveau A h, 1 h, 2 h et 3 h après le traitement, on adapte à la racine de la queue du rat une pince Johns Hopkins de type bulldog de 6,35 cm. Le seuil de réaction pour chaque essai consiste en un net comportement d'attaque et de morsure dirigé vers le stimulus d'excitation, et on note en secondes la période de latence avant l'attaque. On retire la pince au bout de 30 s si l'attaque n'a pas encore eu lieu et on considère alors que la période de latence de la réaction est de 30 s. La morphine est active à la dose de 17,8 mg/kg (par voie intrapéritonéale).
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électriques Test de flexion-saut
On utilise une version modifiée de la méthode de saut après flexion selon Tenen, «Psychopharmacologia», 12, 278-285 (1968) pour déterminer les seuils de douleur. Les animaux utilisés sont des mâles de rats albinos (175-200 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant l'administration de la substance active, on plonge les pattes de chaque rat dans une solution physiologique de sel à 20% de glycérol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on expose leurs pattes à une série d'impulsions d'une durée de 1 s, délivrées sous intensité croissante à des intervalles de 30 s. Ces intensités sont égales à 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 et 3,04 mA. On note le comportement de chaque animal en observant; a) l'exécution d'un fléchissement, b) l'émission de cris, et c) l'exécution d'un saut ou d'un mouvement rapide en avant, lorsque l'impulsion est déclenchée. On fait agir une seule série croissante d'intensités d'impulsions sur chaque rat juste avant le traitement avec le médicament ainsi que Vi h, 2 h, 4 h et 24 h après.
Les résultats des tests ci-dessus ont été exprimés par l'effet maximal possible (EMP %). La valeur EMP % de chaque groupe a été comparée par une méthode statistique à la valeur EMP % de la substance de référence et à celle du témoin avant l'administration du médicament. La valeur EMP % se calcule d'après la relation suivante:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
10
EMP %
temps test—temps témoin temps de suppression—temps témoin x 100
Lorsque les composés de l'invention sont utilisés comme agents analgésiques par administration orale ou parentérale, on les administre avantageusement sous la forme d'une composition. Les compositions contiennent un véhicule pharmaceutique choisi d'après la voie désirée d'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de comprimés, de pilules, de poudres ou de granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc. On peut les administrer en capsules, en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme orale de suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs, pouvant contenir des parfums et des colorants. Pour l'admi- 15 nistration orale des agents thérapeutiques de l'invention, des comprimés ou capsules contenant environ 0,01 à environ 100 mg conviennent presque dans chaque cas.
Le médecin est à même de déterminer la posologie qui convient le mieux à un individu et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction 20 du patient particulier ainsi que la voie d'administration. Toutefois, en général, la posologie analgésique initiale chez les adultes peut aller d'environ 0,1 à environ 750 mg/d en une seule ou en plusieurs prises. Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire de dépasser une dose de 100 mg/d. La plage posologique orale appréciée va d'envi- 25 ron 1,0 à environ 300 mg/d; la dose préférée est d'environ 1,0 à environ 50 mg/d. La dose parentérale appréciée va d'environ 0,1 à environ 100 mg/d; la dose préférée est d'environ 0,1 à environ 20 mg/d.
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques, y compris leur forme posologique unitaire, qui permettent avantageu- 30 sement l'utilisation des nouveaux composés comme analgésiques et dans d'autres applications indiquées dans le présent mémoire. La forme posologique peut être administrée en une ou plusieurs prises, comme indiqué ci-dessus, pour couvrir la posologie journalière efficace pour une application particulière. 35
Les composés (médicaments) décrits dans le présent mémoire peuvent être formulés en vue de leur administration en compositions solides ou liquides orales ou parentérales. Des capsules contenant les médicaments de l'invention sont préparées en mélangeant une partie en poids de médicament avec 9 parties d'un excipient tel que 40
l'amidon ou le lactose, puis en chargeant le mélange dans des capsules en gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 100 parties du mélange. Des comprimés contenant ces composés sont préparés en formulant des mélanges convenables de médicament et d'ingrédients utilisés de façon classique dans la prépara- 45 tion de comprimés, par exemple l'amidon, des liants et des lubrifiants, de manière que chaque comprimé contienne 0,10 à 100 mg de substance active.
Des suspensions et solutions de ces substances actives, notamment celles dans lesquelles Ri (formules I et II) est un groupe 50 hydroxy, sont souvent préparées juste avant l'administration de manière à éviter les problèmes de stabilité des suspensions ou solutions (par exemple par précipitation) de la substance active pendant le magasinage. Des compositions avantageuses à utiliser à cette fin sont en général des compositions sèches en poudre, qui sont recons- ss tituées en vue de l'administration par injection.
L'activité analgésique de divers composés de l'invention a été déterminée par les méthodes ci-dessus. Ces composés répondent à la formule suivante:
Les abréviations suivantes ont été utilisées sur les tableaux: PBQ = crispation provoquée par la phénylbenzoquinone; EQ = écartement brusque de la queue; PC = plaque chauffante; PQR = test de pincement de la queue du rat et FS = flexion-saut.
Les valeurs reproduites individuellement sur les tableaux sont les doses DE50. Un nombre suivi d'un autre nombre entre parenthèses indique le pourcentage de protection observé pour une dose donnée. Ainsi, 31(56) correspond à une protection à 31% pour une dose de 56 mg/kg de poids corporel.
-o fi
I £
S O
S 1
hî Q
a •S*
a s: q z-w
Tableau I: A = H, B = OH; Tableau II: A + B = oxo.
PQR
4,7
5.6
7.7
CO
tu
O "«fr «n rf vf en
EQ
6,8
65(10) 32(10)
PC
IA(10) 27(10)
PBQ
in m ïnin *o vo >-h
A\ s 8 -- S £ 3 S A\ V/ V/
£
KS as KÏÏUÛJIÏÏÏSÛUÏ
N
« Pï V—s /—•s N M
« « O HH M <0 <© «O « "O <0 ✓-—s /—s tH HH N /—S .""-n
N N C* r \ r Ì tS M (S (S rs N MMMUvmhhmmm HH HH HH HH HH HH HU HH HH HH
uuu-^^ouuuu u
""N """N K K """N
/-—s /—s /—N r^ri ' N /■"-« »—N "--S
f) l'I ci W WfOfOfOfONtSfO
ÜUÜOnUUUUU Ö,y,-U UUUOOUUUUUOOU
«
fO
SB u
V)
c
<S
m n
X s u u
CA CO
c c aSGKEKEEK S S SES
m cis-OH
trans-OH
cis-OH
trans-OH
cis-OH
trans-OH
cis-OH
cis-OH
trans-OH
trans-OH
trans-OH
cis-OH
cis-OH
X
11
635 812
PQR
4,4
C/3 b
10,8
EQ
15,3 58(10)
PC
31(56) 33(10)
PBQ
4,5 H
20(56)
>56
20(56)
2,15
15(56)
32(56)
43(56)
1,51
£
£
ÏÏSUÏEÏÏÏÏ
N
fO
/—S
N
O « « M « « « <0
S /—v «v |±| S /—S .—S s
N
HH Nrt HH W HH HH HH HH hH HH HH 'w' HH HH HH NH
OUU^UUU u
V "W 'W M \w- s«/ V«/ N N N >i( C4 N N s r r—/—V s /»V
« wj s«/ f) <o f) (o
EEEhH-SKSC X UOUrjUUU u
-W -W N—' VW N—' S—' _ _
uuuouuuoou f)
n
ïusx« usn
M
«
X
u i
u
MM >H HH HH M M NH HH HH HH HH MH MH HH HH HH HH HH O
II
« s
4* o <
oooooooooo x
«
o G
«4>
M
a X O
<u a
=1
o u
W)
3
*o
Ì?
s <.
<D
u s • •o BO , u O
J3 -U
B
£ cd
Leur activité comme agents diurétiques a été déterminée par la méthode de Lipschitz et collaborateurs, «J. Pharmacol.», 197,97 (1943) qui utilise des rats comme animaux d'essai. La plage posologique pour cette application est la même que celle qui a été indiquée ci-dessus en ce qui concerne l'utilisation des composés de l'invention comme agents analgésiques.
L'activité antidiarrhéique se détermine par une version modifiée de la méthode de Neimegeers et collaborateurs décrite dans «Modem Pharmacology-Toxicology», édition Willem van Bever and Harbans Lai, 7, 68-73 (1976). Des rats Charles River CD-1 5 (170-200 g) sont groupés dans des cages 18 h avant l'essai. On fait jeûner les animaux pendant environ 16 h en leur laissant de l'eau à volonté, puis on leur fait absorber de l'huile de ricin. Le médicament d'essai est administré par voie sous-cutanée ou par voie orale à un volume constant de 5 ml/kg de poids corporel dans un véhicule io composé de 5% d'éthanol, 5% d'Emulphor EL-620 (émulsionnant à base d'huile végétale polyoxyéthylée de la firme Antara Chemicals, New York, N. Y.) et 90% de solution physiologique de sel et, 1 h plus tard, on soumet les rats à une épreuve à l'huile de ricin (1 ml, par voie orale). On installe les animaux dans de petites cages indivi-15 duelles (20,5 x 16 x 21 cm) munies de fonds suspendus en toile métallique. Une feuille de carton pouvant être jetée est placée au-dessous des fonds en toile métallique et examinée 1 h après l'épreuve à l'huile de ricin, pour déceler la présence ou l'absence de diarrhée. Un groupe traité avec le véhicule et l'huile de ricin est utilisé comme 20 témoin pour chaque journée d'essai. Les résultats sont exprimés par le nombre d'animaux protégés 1 h après l'épreuve. En général, les doses d'administration de ces composés comme agents antidiarrhéiques sont parallèles aux doses utilisées dans les applications analgésiques.
25 L'activité tranquillisante des composés de l'invention se détermine par administration orale de ces composés à des rats, à des doses d'environ 0,01 à environ 50 mg/kg de poids corporel et en observant la baisse subséquente d'activité motrice spontanée. La plage posologique quotidienne pour des mammifères va d'environ 0,01 à 30 environ 100 mg.
L'activité anticonvulsive est déterminée par l'administration sous-cutanée du composé d'essai à des mâles de souris Swiss (Charles River) pesant 14-23 g dans un véhicule du type utilisé pour l'application antidiarrhéique. On utilise des groupes de cinq souris. 35 La veille de l'administration, on fait jeûner les souris pendant toute la durée de la nuit, mais on leur donne de l'eau à volonté. Les traitements sont effectués à des volumes de 10 ml/kg à l'aide d'une aiguille hypodermique N° 25. Des animaux sont traités avec le composé d'essai et, 1 h après l'épreuve, ils sont soumis à un électrochoc 40 (50 mA, 60 Hz) appliqué par voie transcornéenne. On effectue en même temps des essais témoins dans lesquels on ne fait absorber aux souris que le véhicule. Le traitement par électrochoc provoque des convulsions toniques des extenseurs chez toutes les souris témoins, avec une période de latence de 1,5 à 3 s. On considère qu'il y a pro-45 tection lorsqu'une souris ne présente plus de convulsions toniques des extenseurs pendant 10 s après l'application de l'électrochoc.
L'activité anxiolytique se détermine par une méthode semblable à la méthode de détermination de l'activité anticonvulsive, à la différence que la substance provoquant les convulsions est le pentylèneté-trazole administré par voie intrapéritonéale à la dose de 120 mg/kg. Ce traitement produit des convulsions cloniques en moins de 1 min chez plus de 95% des souris témoins traitées. On considère qu'il y a protection lorsque la période de latence des convulsions est retardée s5 d'un facteur 2 au moins par traitement préalable avec la substance active.
L'activité sédative/dépressive se détermine en traitant des groupes de six souris par administration sous-cutanée de diverses doses des substances actives. 30 et 60 min après le traitement, on ins-60 talle les souris sur une barre tournante pour une période d'essai de 1 min et on apprécie leur comportement sur cette barre. L'inaptitude des souris à se tenir sur la barre tournante est considérée comme preuve d'une activité sédative/dépressive.
Exemple 1:
65
3-[2-Benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl) phënylJcyclohexanone
On ajoute lentement une solution de 75,0 g (0,193 mol) de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloctane dans 200 ml de tétrahy-
635 812
12
drofuranne à 9,25 g (0,386 mol) de magnésium métallique en particules de 0,177 à 0,210 mm. On fait refluer le mélange résultant pendant 20 min, puis on le refroidit à — 18°C. On ajoute 1,84 g (9,7 mmol) d'iodure cuivreux et on continue d'agiter pendant 10 min. On ajoute lentement au mélange résultant une solution de 18,5 g (0,193 mol) de 2-cyclohexène-l-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne à un débit choisi de manière que la température de réaction soit maintenue au-dessous de — 3°C par refroidissement avec un mélange de sel et de glace. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 min (température inférieure à 0°C), puis on le verse dans 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et 21 d'eau glacée. Le mélange réactionnel désactivé est extrait trois fois avec des portions de 500 ml d'éther. Les extraits rassemblés sont lavés deux fois avec des portions de 100 ml d'eau, deux fois avec des portions de 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en laissant une huile. L'huile est purifiée par Chromatographie sur colonne de 1,6 kg de gel de silice, et l'élution avec de l'éther à 20% dans le cyclohexane donne 62,5 g (79,7%) de produit sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC1,) 1709, 1613 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 406 (M+), 362, 321, 315 et 91.
Les composés énumérés ci-dessous ont été préparés à partir de 2-benzyloxy-4-Z-W-bromobenzènes et de cycloalcénones correspondantes, en suivant le mode opératoire ci-dessus.
3-[ 2-Benzyloxy-4- (2- ( 5-phénylpentyloxy ) j phényl] cyclohexanone sous la forme d'une huile (3,6 g, 87%) à partir de 2-benzyloxy-4-[2-(5-phénylpentyloxy)]-bromobenzène (4,0 g, 9,4 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1712, 1616 et 1592 cm-1.
Spectre de masse: m/e 422 (M+), 351, 323, 296, 278, 253, 205 et 91.
Trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-4-méthyl-cyclohexanone sous la forme d'une huile (5,11 g, 61%) à partir de 2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)bromobenzène (7,83 g, 0,0201 mol) et de 4-méthylcyclohex-2-énone (2,21 g, 0,0201 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1712, 1613 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 420 (M+), 363, 335, 329, 273, 271 et 91.
3-f 2-Benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]cyclopentanone sous la forme d'une huile (3,5 g, 58%) à partir de 2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)bromobenzène (6,00 g, 15,4 mmol); Rf = 0,43 (0,25 ml de gel de silice, élution avec un mélange à 1/1 d'éther et d'hexane).
3-[3-Benzyloxy-4-( 1 ,l-dimêthylheptyl)phènyl]cycloheptanone sous la forme d'une huile (2,94 g, 46%) à partir de 2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)bromobenzène (6,00 g, 15,4 mmol) et de cyclo-hepténone (1,69 g, 15,4 mmol).
3-( 2,4-Dibenzyloxyphényl) cyclohexanone sous la forme d'une substance solide (17,9 g, 40%), fondant à 108-109° C, à partir de l-bromo-2,4-dibenzyloxybenzène (43 g, 0,116 mol) et de cyclohex-2-énone (11,1 g, 0,116 mol). Le produit est recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1709, 1618 et 1595 cm-1.
Spectre de masse: m/e 295, 181 et 91.
O
Analyse pour C26H26O3:
Calculé: C 80,80 H 6,78%
Trouvé: C 80,88 H 6,80%
3-[2-Benzyloxy-4-( 1,1-diméthyloctyl)phényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile (5,0 g, 46%) à partir de 2-[benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylnonane (10,4 g, 0,0258 mol) et de 2-cyclohexène-l-one (2,48 g, 0,0258 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1715,1618 et 1577 cm-'.
Spectre de masse: m/e 420 (M+), 377, 329 et 321.
3-[2-Benzyloxy-4-tertiobutyIphényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile (27,6 g, 58%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromo-phényl)-2-méthylpropane (45,4 g, 0,142 mol) et de 2-cyclohexène-l-one (13,9 g, 0,145 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1724, 1623 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 336 (M+), 321, 293, 245 et 91.
3-[2-Benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylpropyl)phényl] cyclohexanone sous la forme d'une huile (15,8 g, 63%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylbutane (24,0 g, 0,0721 mol) et de 2-cyclo-hexène-l-one (7,06 g, 0,0735 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1718,1618 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 350 (M+), 335, 321, 307,259 et 91.
3-[2-Benzyloxy-4-( 1,1-diméthylbutyl)phényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile (15,1 g, 42%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylpentane (34,8 g, 0,100 mol) et de 2-cyclohexène-l-one (10,5 g, 0,110 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1736, 1631 et 1592 cm-1.
Spectre de masse: m/e 364 (M+), 321, 273 et 91.
Trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(2-propé-nyl)cyclohexanone sous la forme d'une huile (58,3 g, 70%) à partir de 1 -bromo-2-benzyloxy-4-( 1, l-diméthylheptyl)bromobenzène (73,0 g, 0,188 mol) et de 4-(2-propényl)-2-cyclohexène-l-one (25,5 g, 0,188 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1712,1645, 1613 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 446 (M+), 360, 354 et 91.
3-[2-BenzyIoxy-4-(l ,1-diméthylpentyl)phényl] cyclohexanone sous la forme d'une huile (11,5 g, 37%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylhexane (29,6 g, 0,0818 mol) et de 2-cyclohexène-l-one (8,63 g, 0,09 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1730, 1629 et 1592 cm-1.
Spectre de masse: m/e 378 (M+), 335, 321, 287 et 91.
3-[2-Benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylhexyl)phényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile (11,0 g, 35%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylheptane (30,2 g, 0,0806 mol) et de 2-cyclo-hexène-l-one (8,5 g, 0,0886 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1715,1623 et 1585 cm-1.
Spectre de masse: m/e 392 (M+), 348, 321, 301,259 et 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-diméthylnonyl)phényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile (13,5 g, 43%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyldécane (30,5 g, 0,073 mol) et de 2-cyclo-hexène-l-one (7,71 g, 0,0803 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1715, 1623 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 434 (M+), 342, 321 et 91.
3-[2-Benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthyldécyl)phényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile (7,0 g, 17%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylundécane (40,0 g, 0,0928 mol) et de 2-cyclohexène-l-one (9,8 g, 0,102 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1715, 1623 et 1585 cm-1.
Spectre de masse: m/e 448 (M+), 321 et 91.
3-[2-Benzyloxy-4- (1,1 -diméthylundécyl) phényl] cyclohexanone sous la forme d'une huile (11,5 g, 40%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyldodécane (27,5 g, 0,062 mol) et de 2-cyclo-hexène-l-one (6,68 g, 0,0682 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1718, 1623 et 1585 cm-1.
Spectre de masse: m/e 462 (M+), 417, 371, 321 et 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]cyclooctanone sous la forme d'une huile (10,6 g, 63%) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloctane (15,0 g, 38,6 mmol) et de 2-cyclo-octène-l-one (4,78 g, 38,6 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1715, 1629 et 1587 cm-1.
Spectre de masse: m/e 434 (M+), 477, 363, 349, 343, 326 et 91.
Exemple 2:
3-[4-(l ,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]cyclohexanone
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 1,5 h un mélange de 19,5 g (0,0468 mol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl]cyclohexanone, 12,3 g de bicarbonate de sodium, 3,00 g de palladium à 10% fixé sur du carbone et 250 ml d'éthanol. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat à sec. On purifie la substance solide brute par Chromatographie sur colonne de 280 g de gel de silice et on effectue l'élution avec de l'éther à 20% dans le cyclohexane pour obtenir une substance solide. Par recristal5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
635 812
lisation de cette substance solide dans du méthanol aqueux, on obtient 9,1 g (62%) du produit indiqué dans le titre, fondant à 87° C, principalement sous la forme hémicétal.
Spectre infrarouge: (KBr) 3226,1629 et 1580 cm-1.
(CHC13) 3571, 3289, 1704, 1623 et 1575 cm-'.
Spectre de masse: m/e 316 (M+), 298,273 et 231.
Analyse pour C2 iH3202 :
Calculé: C 79,70 H 10,19%
Trouvé: C 79,69 H 9,89%
Le mode opératoire ci-dessus a été répété en utilisant les corps réactionnels correspondants de l'exemple 1, et on a obtenu ainsi les produits suivants:
3-[ 4-( l,l-Diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-3-méthylcyclo-hexanone sous la forme d'une huile (54 mg, 86%) à partir de 80 mg (0,19 mmol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-méthylcyclohexanone.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3597, 3390, 1623 et 1572 cm-1. Spectre de masse: m/e 330 (M+), 315, 287 et 245.
Trans-3-[4- ( 1,1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphènyl]-4-méthyl-cyclohexanone (825 mg, 99%), fondant à 62-64° C (après recristallisation dans le pentane) à partir de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-méthylcyclohexanone (1,05 g, 2,50 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333,1721 (faible), 1626 et 1577 cm-1.
Spectre de masse: m/e 330 (M+), 312, 288, 273, 245, 203 et 161.
Analyse pour C22H34O2:
Calculé: C 79,97 H 10,37%
Trouvé: C 80,33 H 10,30%
3-[4- ( 1,1-Diméthylheptyl ) -2-hydroxyphènyl] cyclopentanone (0,54 g, 47%), fondant à 61-62°C (après recristallisation dans le pentane) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-cyclopentanone (1,50 g, 3,83 mmol).
Spectre infrarouge: (KBr) 3279, 1739, 1621 et 1577 cm"1. Spectre de masse: m/e 302 (M+), 283,217, 189, 175 et 161.
Analyse pour C20H30O2:
Calculé: C 79,42 H 10,00%
Trouvé: C 79,65 H 10,03%
3-[4-( l,]-Diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cycloheptanone (795 mg, 63%), fondant à 78-79°C (après recristallisation dans le pentane) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-cycloheptanone (1,60 g, 3,80 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 et 1577 cm-'.
Spectre de masse: m/e 330 (M+) et 245.
Analyse pour C22H34O2:
Calculé: C 79,95 H 10,37%
Trouvé: C 79,60 H 10,33%
Rendement quantitatif de 3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phènylpentyl-oxy))phényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]cyclohexanone (1,0 g, 2,26 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333, 1709, 1623 et 1587 cm-'.
Spectre de masse: m/e 352 (M+), 206,188 et 91.
3-(2,4-Dihydroxyphényl) cyclohexanone sous la forme d'une substance solide (8,5 g, 94%), fondant à 158 C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle) à partir de 3-(2,4-dibenzyloxyphényl)-cyclohexanone (16,9 g, 43,7 mmol).
Spectre infrarouge: (KBr) 3195, 1631 et 1603 cm-'.
Spectre de masse: m/e 206 (M+), 188,163,149 et 136.
Analyse pour C12H1403 :
Calculé: C 69,88 H 6,84%
Trouvé: C 69,94 H 6,78%
3-[4-(l, 1-Dimèthyloctyl) -2-hydroxyphényl]cyclohexanone (0,75 g, 48%) à partir de 2,00 g (4,76 mmol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyloctyl)phényl]cyclohexanone. Point de fusion: 78-80°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333,1709 (faible), 1626 et 1577 cm-'.
Spectre de masse: m/e 330 (M+), 314, 312, 287 et 231.
Analyse pour C22H34O2 :
Calculé: C 79,95 H 10,37%
Trouvé: C 79,97 H 9,99%
3-(4-Tertiobutyl-2-hydroxyphényl)cyclohexanone (4,22 g, 58%) à partir de 3-(2-benzyloxy-4-tertiobutylphényl)cyclohexanone (10,0 g, 0,0298 mmol).
Spectre infrarouge: (KBr) 3279, 1639 et 1592 cm-'.
Spectre de masse: m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 et 161.
3-[4-l ,l-Diméthylpropyl)-2-hydroxyphényl] cyclohexanone (2,52 g, 45%) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylpropyl)-phényljcyclohexanone (7,50 g, 0,0214 mol). Point de fusion: 165-166°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (faible), 1634 et 1587 cm-'.
Spectre de masse: m/e 260 (M+), 242, 231, 217, 213 et 161.
Analyse pour Ci7H2402:
Calculé: C 78,42 H 9,29%
Trouvé: C 78,17 H 9,22%
3-[4-( 1,1-Diméthylbutyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (0,6 g, 11%) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylbutyl)phényl]cyclo-hexanone (7,00 g, 0,0192 mol). Point de fusion: 101-102°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (faible), 1634 et 1585 cm-1.
Spectre de masse: m/e 274 (M+), 256, 231 et 213.
Analyse pour C18H2602 :
Calculé: C 78,79 H 9,55%
Trouvé: C 78,78 H 9,21%
Trans-3-]4-(1 ,l-dimêthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-propyl-cyclohexanone (1,0 g, 76%) sous la forme d'une huile à partir de trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-4-(2-propényl)-cyclohexanone (1,65 g, 3,69 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3610, 3390,1718 (faible), 1629 et 1577 cm-1.
Spectre de masse: m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 et 161. 3-[4-(l, 1-Diméthylpentyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanone (4,0 g, 95%) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylpentyl)-phényljcyclohexanone (5,5 g, 0,0146 mol). Point de fusion: 124,5-125,5°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3378,1718 (faible), 1634 et 1587 cm-'.
Spectre de masse: m/e 288 (M+), 245 et 231.
Analyse pour Ch,H2802 :
Calculé: C 79,12 H 9,79%
Trouvé: C 79,32 H 9,53%
3-[4-( 1 ,lDiméthylhexyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (rendement quantitatif) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylhexyl)-cyclohexanone (2,0 g, 5,1 mmol). Point de fusion: 82-83°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636,1634,1616 et 1585 cm-1. Spectre de masse: m/e 302 (M+), 284, 259 et 231.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
14
Analyse pour C20H30O2 :
Calculé: C 79,42 H 10,00%
Trouvé: C 79,16 H 9,75%
3-[4-(l,l-Diméthylnonyl)-2-hydroxyphênyl]cyclohexanone (2,4 g, 61 %) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylnonyl)phényl]cyclo-hexanone (5,0 g, 11,5 mmol). Point de fusion: 72-73°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3650, 3413, 1721 (faible), 1639 et 1595 cm-1.
Spectre de masse à grande résolution: m/e 344,2691 (M+), (C23H3602), 326,2570 et 301,2168.
3-[4-(l ,1-Diméthyldécyl) -2-hydroxyphènyl] cyclohexanone (880 g, 55%) à partir de 3-[2-benzyloxy-3-(l,l-diméthyldécyl)-phényljcyclohexanone (2,0 g, 4,46 mmol). Point de fusion: 78-79°C. Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 1629, 1616 et 1587 cm-1. Spectre de masse à forte résolution: m/e 358,2836 (M+),
c24h38o2.
3-[4-( 1,1-Dimêthylundécyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanone (1,49 g, 46%) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylundécyl)-phényljcyclohexanone (4,00 g, 8,66 mmol). Point de fusion: 72-73iC.
Spectre infrarouge: (KBr) 3268, 1629 et 1580 cm-1.
Spectre de masse: m/e 372 (M+), 354, 329 et 231.
Analyse pour C25H40O2 :
Calculé: C 80,59 H 10,82%
Trouvé: C 80,70 H 10,84%
3-[4- ( 1,1-Dimëthylheptyl) -2-hydroxyphényl] cyclooctanone (1,92 g, 81%) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényljcyclooctanone (3,02 g, 6,95 mmol). Point de fusion: 118°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3356, 1709, 1629 et 1587 cm-1.
Spectre de masse: m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 et 241.
Analyse pour C23H3602:
Calculé: C 80,18 H 10,53%
Trouvé: C 79,92 H 10,37%
3-[4- ( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphénylJ-4-méthyl-2-cyclo-hexène-l-one (1,15 g, 70%) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-méthyl-2-cyclohexène-l-one (2,10 g, 5,02 mmol). Point de fusion: 111°C (après recristallisation dans un mélange d'éther de diisopropyle et d'éther de pétrole).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3534,3279,1667, 1623 et 1567 cm-1.
Spectre de masse: m/e 328 (M+), 313 et 243.
Analyse pour C22H3202:
Calculé: C 80,44 H 9,83%
Trouvé: C 80,35 H 9,67%
Exemple 3:
Cis-3-[ 2-ben:yloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl) phényl] cyclohexanol et l'isomère trans
On ajoute en trois portions 8,05 g (0,212 mol) de borohydrure de sodium à une solution à — 40° C de 43,0 g (0,106 mol) de 3-[2-benzyloxy-4-( 1,1 diméthylheptyl)phény ljcyclohexanone dans 500 ml de méthanol et 15 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à — 40° C, on le laisse se réchauffer à — 10 C, puis on le désactive par l'addition de 100 ml de chlorure de sodium saturé. Le mélange réactionnel désactivé est versé dans 1500 ml d'eau et extrait avec trois portions de 450 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec trois portions de 100 ml d'eau et 2 portions de solution saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 20% dans le cyclohexane; on obtient, par ordre d'élu-
tion: 5,0 g (12%) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényl]cyclohexanol.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3497, 1629 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 et 91.
Analyse pour C2SH40O2:
Calculé: C 82,30 H 9,87%
Trouvé: C 81,98 H 9,82%
et 22,2 g (51%) de cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-cyclohexanol. Point de fusion: 75,5-76,5°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3497,1629 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 et 91.
Analyse pour C28H40O2 :
Calculé: C 82,30 H 9,87%
Trouvé: C 81,95 H 9,74%
Les composés suivants sont préparés de la même façon à partir des cétones correspondantes de l'exemple 1.
Z-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-mèthylcyclo-hexanol (rendement quantitatif) sous la forme d'une huile à partir de
3-[2-benzyloxy-4-(l, 1 -diméthylheptyl)phényl]-3-méthylcyclohexa-none (200 mg, 0,476 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3546, 3378,1603 et 1555 cm-1. Spectre de masse: m/e 422 (M+), 337, 314,299,271 et 229.
Trans, trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1 -diméthylheptyl) phényl] -
4-méthylcyclohexanol (0,225 g, 14%) sous la forme d'une huile et 1,19 g (74%) de l'isomère eis,trans à partir de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-méthylcyclohexanone (1,6 g,
3,8 mmol).
Isomère trans,trans:
Résonance magnétique des protons: S 0,80 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale et méthyle en C-4), 1,27 (s, diméthyle géminé), 3,12 (m, méthine benzylique), 4,20 (m, méthine de carbi-nol), 5,13 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,95 (m, ArH), 7,15 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,48 (large s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3413,1616 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 422 (M+), 407, 337, 314, 272, 229 et 91.
Isomère eis,trans:
Résonance magnétique des protons: 5 çqq 0,70 (d, J = 6Hz,
méthyle en C-4), 0,85 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,29 (s, diméthyle géminé), 2,81 (m, méthine benzylique), 3,75 (m, méthine de carbinol), 5,13 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,93 (m, ArH), 7,15 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,43 (large s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3390,1618 et 1577 cm-1. Spectre de masse: m/e 422 (M+), 337, 314, 272, 229 et 91. Un mélange des isomères eis et trans du 3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl ) phényl] cyclopentanol (1,1 g, 85%) sous la forme d'une huile à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-cyclopentanone (1,32 g, 3,37 mmol).
Spectre de masse: m/e 394 (M+), 379, 376, 309 et 91. Trans-3-[2-benzyloxy-4-(1 ,l-diméthylheptyl)phényl]cyclohepta-nol (695 mg, 49%) et 380 mg (27%) de l'isomère eis sous la forme d'huile à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l-diméthylheptyl)phényl]-cycloheptanone (1,40 g, 3,33 mmol).
Isomère eis:
Résonance magnétique des protons : 5 çqq 0,85 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,30 (s, diméthyle géminé), 3,15 (m, méthine benzylique), 3,90 (m, méthine de carbinol), 5,15 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,8-7,4 (m, ArH) et 7,45 (large s, PhH). Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3448, 1613 et 1572 cm-1. Spectre de masse: m/e 422 (M+), 337, 314, 229 et 91.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
635 812
Isomère trans:
Résonance magnétique des protons: 8 0,86 (m, méthyle terminal), 1,26 (s, diméthyle géminé), 3,41 (m, méthine benzylique), 4,10 (m, méthine de carbinol), 5,17 (s, méthylène benzylique), 6,8-7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,45 (large s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3534, 3390, 1613 et 1572 cm-1. Spectre de masse: m/e 422 (M+), 337, 331, 314, 246, 229 et 91. Cis-3-[2-benzyloxy-4- ( 2-5-phënylpentyloxy )phényl] cyclohexanol (1,51 g, 76%) et l'isomère trans (0,379 g, 19%) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]cyclo-hexanone (2,0 g, 4,52 mmol).
Isomère trans-.
Résonance magnétique des protons : 8 1,28 (d, J = 6Hz,
méthyle), 2,68 (m, méthylène benzylique), 3,45 (m, méthine benzylique), 4,22 (m, méthine de carbinol), 4,30 (m, méthine de la chaîne latérale), 5,09 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,45 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,45 (dd, J = 8Hz et 2Hz, ArH), 6,55 (large s, ArH), 7,10 (d, J = 8Hz, ArH), 7,25 (s, PhH) et 7,45 (large s, PhH). Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3448,1613 et 1590 cm- '. Spectre de masse: m/e 444 (M+), 298,280,190 et 91.
Isomère eis:
Résonance magnétique des protons : 8 1,25 (d, J = 6Hz,
méthyle), 3,0 (m, méthine benzylique), 3,77 (m, méthine de carbinol), 4,38 (m, méthine de la chaîne latérale), 5,10 (s, méthine de l'éther de benzyle), 6,50 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,58 (large s, ArH), 7,12 (d, J = 8Hz, ArH), 7,32 (s, PhH) et 7,43 (s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3390, 1613 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 444 (M+), 298,190 et 91. Cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1 ,l-dimèthyloctyl)phênyl]cyclohexanol (1,35 g, 45%) et l'isomère trans (0,34 g, 11%) à partir de 3,00 g (7,14 mmol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyloctyl)phényl]cyclo-hexanone et 0,90 g (30% du mélange cis-trans).
Isomère trans:
Résonance magnétique des protons: S 0,87 (m, méthyle l_J_xV_.Ì3
terminal de la chaîne latérale), 1,25 (s, diméthyle géminé), 3,50 (m, méthine benzylique), 4,22 (m, méthine de carbinol), 5,15 (s, méthylène de l'éther de benzyle) et 6,8-7,6 (m, ArH et PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3497, 1623 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 422 (M+) et 323.
Isomère eis:
Résonance magnétique des protons: 8 0,85 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,25 (s, diméthyle géminé), 3,10 (m, méthine benzylique), 3,75 (m, méthine de carbinol), 5,12 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,91 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,91 (d, J = 2Hz, ArH), 7,17 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,42 (large s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHCI3) 3571, 3425, 1618 et 1577 cm-'. Spectre de masse: m/e 422 (M+) et 323. Cis-3-(2-benzyloxy-4-tertiobutylphényl)cyclohexanol (7,18 g, 59%) et l'isomère trans (1,33 g, 11%) ainsi que 1,5 g (12%) d'un mélange des isomères eis et trans, à partir de 12,0 g (0,0357 mol) de 3-(benzyloxy-4-tertiobutylphényl)cyclohexanone.
Isomère eis:
Point de fusion: 78-79"C (après recristallisation dans l'hexane). Résonance magnétique des protons : 8™ 1,30 (s, tertio-
L-JJC-13
butyle), 3,10 (m, méthine benzylique), 3,72 (m, méthine de carbinol),
5,12 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,97 (d, J = 2Hz, ArH), 6,97 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 7,17 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,40 (large s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3472, 1621 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 et 91.
Analyse pour C23H30O2:
Calculé: C 81,61 H 8,93%
Trouvé: C 81,79 H 8,77%
Isomère trans:
Résonance magnétique des protons: 8 çqq 1,23 (s, tertio-
butyle), 3,50 (m, méthine benzylique), 4,20 (m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthylène d'éther de benzyle) et 6,8-7,4 (m, ArH et PhH). Spectre infrarouge: (CHC13) 3650, 3472,1626 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 338 (M+), 323, 320, 230 et 91. Cis-3-[2-benzyloxy-4- ( 1,1-dimêthylpropyl)phényl] cyclohexanol (6,3 g, 78%) et l'isomère trans (1,0 g, 12%) sous la forme d'huiles à partir de 8,0 g (0,0229 mol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-propyl)phényl]cyclohexanone.
Isomère eis:
Résonance magnétique des protons : 8 0,67 (t, J = 7Hz,
méthyle terminal), 1,26 (s, diméthyle géminé), 3,05 (m, méthine benzylique), 3,75 (m, méthine de carbinol), 5,15 (s, méthylène d'éther benzylique), 6,92 (d, J = 2Hz, ArH), 6,92 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH),
7.17 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,42 (large s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3344,1626 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 et 91.
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 1626 et 1587 cm-1.
Spectre de masse: m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 et 91. Cis-3-f 2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylbutyljphényl]cyclohexanol (4,16 g, 52%) et l'isomère trans (0,88 g, 11%), et 0,49 g (6,1%) d'un mélange des isomères eis et trans sous la forme d'huiles à partir de 8,0 g (0,022 mol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylbutyl)phényl]-cyclohexanone.
Isomère eis:
Résonance magnétique des protons: 8 0,80 (m, méthyle terminal), 1,23 (s, diméthyle géminé), 3,05 (m, méthine benzylique), 3,70 (m, méthine de carbinol), 5,08 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,86 (d, J = 2Hz, ArH), 6,86 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 7,11 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,35 (large s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3448, 1621 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 366 (M+), 351, 348, 323,258,215 et 91.
Isomère trans:
Résonance magnétique des protons: 8 0,83 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 3,40 (m, méthine benzylique),
4.18 (m, méthine de carbinol), 5,09 (s, méthylène d'éther de benzyle), 6,86 (d, J = 2Hz, ArH), 6,86 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 7,11 (d,
J = 8Hz, ArH) et 7,39 (m, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3472,1623 et 1585 cm-1. Spectre de masse: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 et 91. Trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phènyl]-cis-4-(2-propênyl)cyclohexanol (1,9 g, 13%) et l'isomère cis-3,trans-4 (7,3 g, 51%) sous la forme d'huiles à partir de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(2-propényl)cyclohexanone (14,3 g, 32,1 mmol). L'ordre d'élution sur le gel de silice avec un mélange de pentane et d'éther à 2:1 est le suivant: isomère trans-3, cis-4 du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile, suivi de l'isomère cis-3-trans-4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
16
Isomère trans-3,cis-4 :
Spectre infrarouge: (CHC13) 3559,3401,1639,1608 et 1567 cm-1. Spectre de masse: m/e 448 (M+), 433,430, 363,406 et 91.
Résonance magnétique des protons: 8 0,82 (m, méthyle terminal), 1,25 (s, diméthyle géminé), 3,30 (m, méthine benzylique), 4,12 (m, méthine de carbinol), 4,6-5,0 (m, H de vinyle), 5,06 (s, méthylène benzylique), 5,2-6,1 (m, H de vinyle), 6,82 (d, J = 2Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 7,07 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,38 (large s, Ph).
Isomère cis-3, trans-4 :
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3401, 1639, 1610 et 1572 cm-1.
Spectre de masse: m/e 448 (M+), 406, 363 et 91.
Résonance magnétique des protons: 8 0,82 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 2,90 (m, méthine benzylique), 3,73 (m, méthine de carbinol), 4,6-5,1 (m, H vinylique), 5,02 (s, méthylène benzylique), 5,3-6,3 (m, H vinylique), 6,75 (d, J = 2Hz, ArH), 6,75 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,99 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,25 (large s, Ph).
Cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-trans-4-(2-bu-tényljcyclohexanol (495 mg, 82%) et l'isomère trans-3,cis-4 (105 mg, 18%) à partir de la trans-3-[2-benzyIoxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényl]-(2-butényl)cyclohexanone (600 mg, 1,30 mmol). L'isomère trans-3,cis-4 est élué le premier.
Isomère trans-3,cis-4:
Spectre de masse: m/e 462 (M+), 447, 444, 377 et 91.
Isomère cis-3,trans-4:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3610, 3448, 1618 et 1577 cm-1. Spectre de masse: m/e 462 (M+), 447,444, 377 et 91. Cis-3-[ 2-benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-trans-4-(2-pentényl) cyclohexanol et l'isomère trans-3,cis-4 à partir de la trans-3-(2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-4-(2-pentényl)cyclo-hexanone (497 mg, 1,04 mmol). Dans l'ordre d'élution, on obtient 84 mg (17%) de l'isomère trans-3,cis-4 (Rf = 0,26, gel de silice, 33% d'éther dans le pentane) et 363 mg (73%) de l'isomère cis-3,trans-4 (Rf = 0,13, gel de silice, éther à 33% dans le pentane).
Cis-3-[benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylpentyl)phényl] cyclohexanol (5,0 g, 83%) et l'isomère trans (0,60 g, 10%) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylpentyl)phényl]cyclo-hexanone (6,0 g, 58 mmol).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3497, 1623 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 380 (M+).
Résonance magnétique des protons: S 0,83 (m, méthyle terminal), 1,24 (s, diméthyle géminé), 3,5 (m, méthine benzylique), 4,20 (m, méthine de carbinol), 5,09 (s, méthylène benzylique) et 6,8-7,6 (m, ArH).
Isomère eis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636,1621 et 1580 cm-'.
Spectre de masse: m/e 380 (M +).
Résonance magnétique des protons: 8 0,75 (m, méthyle terminal) 1,14 (s, diméthyle géminé), 2,90 (m, méthine benzylique), 3,52 (m, méthine de carbinol), 4,80 (s, méthylène benzylique), 6,49 (dd, H = 8 et 2Hz, ArH), 6,59 (d, J = 2Hz, ArH), 6,72 (d, J = 8Hz, ArH) et 6,96 (large s, Ph).
Cis-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimëthylhexyl)phényl]cyclohexanol (3,0 g, 43%) et l'isomère trans (660 mg, 9%) sous la forme d'huiles à
partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylhexyl)phényl]cyclohexa-none (7,0 g, 17,9 mmol).
Isomère eis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3448, 1618 et 1575 cm-1. Spectre de masse: m/e 394 (M+).
Résonance magnétique des protons: 8 0,82 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 3,07 (m, méthine benzylique), 3,70 (m, méthine de carbinol), 5,08 (s, méthylène benzylique), 6,88 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,88 (d, J = 2Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) et 7,37 (large s, Ph).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3448, 1618 et 1577 cm-'. Spectre de masse: m/e 394 (M +).
Résonance magnétique des protons : 8 0,80 (m, méthyle terminal), 1,27 (s, diméthyle géminé), 3,42 (m, méthine benzylique), 4,12 (m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthylène benzylique), 6,83 (m, ArH), 7,04 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,34 (large s, ArH).
Cis-3-[2-benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylnonyl)phényl] cyclohexanol (5,0 g, 59%) et l'isomère trans (1,0 g, 12%) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylnonyl)phényl]cyclo-hexanone (8,5 g, 19,6 mmol).
Isomère eis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623,3448, 1618 et 1577 cm-1. Spectre de masse: m/e 436 (M+).
Résonance magnétique des protons : 8 çqq 0,83 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 3,04 (m, méthine benzylique), 3,67 (m, méthine de carbinol), 5,08 (s, méthylène benzylique), 6,87 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,87 (d, J = 2Hz, ArH) et 7,05-7,45 (m, ArH et Ph).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3610, 3448, 1618 et 1575 cm-1. Spectre de masse: m/e 436 (M+).
Résonance magnétique des protons : 8 0,82 (m, méthyle
CL/CI3
terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 3,42 (m, méthine benzylique), 4,16 (m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthine benzylique), 4,16 (m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthylène benzylique) et 6,7-7,5 (m, ArH et Ph).
Cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylundécyl)phényl] cyclohexanol (3,5 g, 50%) et l'isomère trans (1,0 g, 14%) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylundécyl)phényl]cyclo-hexanol (7,00 g, 15,0 mmol).
Isomère eis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3448, 1621 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 464 (M+).
Résonance magnétique des protons: 8 0,95 (m, méthyle terminal), 1,33 (s, diméthyle géminé), 3,09 (m, méthine benzylique), 3,70 (m, méthine de carbinol), 5,20 (s, méthylène benzylique), 6,99 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,99 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 7,22 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,50 (large s, PhH).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3534 (large), 1618 et 1577 cm-1. Spectre de masse: m/e 464 (M+).
Résonance magnétique des protons : 8 ™ 0,85 (m, méthyle
»I3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
635 812
terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 3,48 (m, méthine benzylique), 4,17 (m, méthine benzylique), 5,08 (s, méthylène benzylique) et 6,75-7,55 (m, ArH et Ph).
Cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthyldècyl)phényl] cyclohexanol (2,66 g, 59%) et l'isomère trans (0,36 g, 8%) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyldécyl)phényl]cyclo-hexanone (4,5 g, 10,0 mmol).
Isomère eis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3704, 3571,1639 et 1597 cm-1. Spectre de masse: m/e 450 (M+).
Résonance magnétique des protons : 8 TJ??. 0,86 (m, méthyle terminal), 1,25 (s, diméthyle géminé), 3,08 (m, méthine benzylique), 3,74 (m, méthine de carbinol), 5,08 (s, méthylène benzylique), 6,88 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,88 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,37 (large s, Ph).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3448, 1616 et 1577 cm-1. Spectre de masse: m/e 450 (M+).
Résonance magnétique des protons: 8 ïîf™ 0,82 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 3,53 (m, méthine benzylique), 4,22 (m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthylène benzylique) et 6,8-7,6 (m, ArH et Ph).
Cis-3-[2-benzyloxy-4- ( 1,1-dimèthylheptyl) phényl]cyclooctanol (13,6 g, 19%) et l'isomère trans (4,12 g, 59%) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]cyclo-octanone (7,0 g, 16,1 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13)
Spectre de masse: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 300, 243 et 91.
Résonance magnétique des protons : 8 0,83 (m, méthyle
VUCI3
terminal), 1,28 (s, diméthyle géminé), 3,19 (large m, méthine benzylique), 3,89 (large m, méthine de carbinol), 5,10 (s, méthylène benzylique), 6,83 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,38 (m, Ph).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13)
Spectre de masse: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 et 91. Résonance magnétique des protons: S 0,83 (m, méthyle
VL/L/I3
terminal), 1,28 (s, diméthyle géminé), 3,4 (large m, méthine benzylique), 3,9 (m, méthine de carbinol), 5,10 (s, méthylène benzylique), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,36 (m, Ph).
Exemple 4:
Cis-3-[4-( 1 ,l-dimèthylheptyl)-2-hydroxyphènyl]cyclohexanol
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 2 h un mélange de 22,0 g (0,0539 mol) de cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]cyclohexanol, 12,0 g de bicarbonate de sodium et 2,0 g de palladium à 10% fixé sur du carbone. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat à sec. On fait recristalliser le résidu solide dans de l'hexane et on obtient ainsi 13,2 g (77%) du produit indiqué dans le titre, fondant à 109-110°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3610, 3356, 1626 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 318 (M+), 300, 233 et 215.
Analyse pour C21H3402 :
Calculé: C 79,19 H 10,76%
Trouvé: C 78,96 H 10,59%
En suivant le mode opératoire ci-dessus, on a préparé les composés indiqués ci-après, à partir des corps réactionnels correspondants de l'exemple 3.
Trans-3-[4-(1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphênyl]cyclohexanol (2,47 g, 71%), fondant à 124-125° C (après recristallisation dans le pentane) à partir de trans-3-[2-benzyIoxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényljcyclohexanol (4,50 g, 0,011 mol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3610, 3390,1626 et 1575 cm-1. Spectre de masse: m/e 318 (M+), 300, 233 et 215.
Analyse pour C21H3402:
Calculé: C 79,19 H 10,76%
Trouvé: C 78,82 H 10,43%
On obtient en un rendement quantitatif le Z-3-[4-( 1,1-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]-3-mèthylcyclohexanol fondant à 90-91°C (après recristallisation dans l'éther de pétrole) à partir du Z-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-méthylcyclohexanol (180 mg, 0,248 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3597, 3333, 1605 et 1570 cm-1. Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314, 299, 286, 271, 247 et 229.
Analyse pour C22H3602:
Calculé: C 79,45 H 10,92%
Trouvé: C 79,24 H 10,64%
Trans,trans-3-l4- ( 1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-méthylcyclohexanol (rendement quantitatif), fondant à 134-135°C (après recristallisation dans le pentane) à partir du trans,trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-méthylcyclohexanol (190 mg, 0,450 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333, 1626 et 1575 cm-'. Spectre de masse: m/e 332 (M+), 317, 314,247,233 et 229.
Analyse pour C22H3602:
Calculé: C 79,46 H 10,92%
Trouvé: C 79,13 H 10,68%
Cis, trans-3-[4-(l, 1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]-4-méthyl-cyclohexanol (rendement quantitatif), fondant à 150-151° C (après recristallisation dans le pentane) à partir du cis,trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-méthylcyclohexanol (1,15g, 2,72 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333, 1621, 1605 et 1580 cm-i.
Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314, 272, 247, 233 et 229.
Analyse pour C22H3602:
Calculé: C 79,46 H 10,92%
Trouvé: C 79,15 H 10,72%
Cis-3-[4-( 1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclopentanol (464 mg, 55%) et 228 mg (27%) de l'isomère trans sous la forme d'huiles à partir d'un mélange des isomères cis et trans du 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]cyclopentanol (1,10 g, 2,79 mmol).
Isomère cis:
Résonance magnétique des protons: 8 çqq 0,83 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,24 (s, diméthyle géminé), 3,2 (m, méthine benzylique), 4,52 (m, méthine de carbinol), 6,75 (dd, J = 8 et 2HZ, ArH), 6,81 (large s, recouvrement avec 8 6,75, ArH) et 6,97 (d, J = 8Hz, ArH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3300, 1623 et 1567 cm-1. Spectre de masse: m/e 304 (M+), 286, 219, 201 et 159.
Isomère trans:
Résonance magnétique des protons: 8 0,83 (m, méthyle
L/ULI3
terminal de la chaîne latérale), 1,27 (s, diméthyle géminé), 3,60 (m,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
18
méthine benzylique), 4,55 (m, méthine de carbinol), 6,78 (large s, recouvrement avec 8 6,88, ArH), 6,88 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH) et 7,10 (d, J = 8Hz, ArH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333,1621 et 1575 cm-1. Spectre de masse: m/e 304 (M+), 286,219 et 201. Trans-3-[4-(I,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cycloheptanol (rendement quantitatif), fondant à 55-57° C, à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimêthylheptyl)phényl]cycloheptanol (695 mg, 1,64 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3333, 1621 et 1570 cm-1.
Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314, 247 et 229.
Analyse pour C22H3602:
Calculé: C 79,46 H 10,92%
Trouvé: C 79,68 H 10,62%
Cis-3-[4-( I ,l-dimëthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cycloheptanol (rendement quantitatif), fondant à 103-104°C (après recristallisation dans le pentane) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl]cycloheptanol (380 mg, 0,900 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3311,1621,1605 et 1580 cm-1.
Spectre de masse: m/e 332 (M +), 314,247 et 229.
Analyse pour C22H3502:
Calculé: C 79,46 H 10,92%
Trouvé: C 79,39 H 10,72%
Cis-3-[2-hydroxy-4- (2-(5-phénylpentyloxy ) ) phényl] cyclohexanol (rendement quantitatif), fondant à 80-84° C (après recristallisation dans le pentane) à partir de cis-3-[2-benzyloxy-4-(2-(5-phénylpentyl-oxy))phényl]cyclohexanol (1,45 g, 3,27 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3597,3333,1623 et 1597 cm-1. Spectre de masse: m/e 354 (M+), 336,208,190 et 91.
Analyse pour C23H30O3:
Calculé: C 77,93 H 8,53%
Trouvé: C 77,95 H 8,31%
Trans-3-[2-hydroxy-4-(2- (5-phénylpentyloxy ) ) phénylJcyclohexanol (241 mg, 90%), fondant à 65-70°C (pentane) à partir de trans-3-[2-benzyloxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]cyclohexanol (0,355 g, 0,754 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3597, 3378, 1629 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 et 91.
Analyse pour C23H30O3:
Calculé: C 77,93 H 8,53%
Trouvé: C 77,53 H 8,40%
Cis-3-[4-(I. l-diméthyloctyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (0,725 g, 68%) à partir de 1,36 g (3,22 mmol) de cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,I-diméthyloctyl)phényl]cyclohexanol. Point de fusion: 100-10rC (après recristallisation dans l'hexane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333, 1626 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314, 233 et 215.
Analyse pour C22H3602:
Calculé: C 79,46 H 10,92%
Trouvé: C 79,85 H 11,03%
Trans-3-[4- ( 1, l-diméthyloctylJ -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (0,195 g, 100%) sous la forme d'une huile à partir de 246 mg (0,582 mmol) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyloctyl)phényl]-cyclohexanol. Point de fusion: 94-95°C (après recristallisation dans l'éther de pétrole).
Spectre infrarouge; (CHC13) 3650, 3436,1639 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314, 233 et 215.
Analyse pour C22H3602:
Calculé: C 79,46 H 10,92%
Trouvé: C 79,34 H 10,55%
Cis-3-(4-tertiobutyl-2-hydroxyphényl)cyclohexanol (3,99 g, 77%) à partir de cis-3-(2-benzyloxy-4-tertiobutylphényl)cyclohexanol (7,1 g, 0,021 mol). Point de fusion: 177-178°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge: (KBr) 3484, 3268, 1634 et 1592 cm-1.
Spectre de masse: m/e 248 (M+), 233,230,215,187,176,173 et 161.
Analyse pour C16H2502:
Calculé: C 77,37 H 9,74%
Trouvé: C 77,00 H 9,54%
Trans-3- (4-tertiobutyl-2-hydroxyphényl) cyclohexanol (0,725 g, 99%) à partir de trans-3-(2-benzyloxy-4-tertiobutylphényl)cyclo-hexanol (1,25 g, 2,96 mmol). Point de fusion: 136-137°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3401,1626 et 1575 cm-1. Spectre de masse: m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187 et 173.
Analyse pour C16H2402:
Calculé: C 77,37 H 9,74%
Trouvé: C 77,34 H 9,49%
Cis-3-[4-(l ,1-diméthylpropyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (1,45 g, 32%) à partir de cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylpropyl)-phényl]cyclohexanol (6,1 g, 0,0173 mol). Point de fusion: 166-167°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge: (KBr) 3509, 3279,1629 et 1592 cm-1.
Spectre de masse: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 et 215. Trans-3-[4-(l ,1-diméthylpropyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (0,50 g, 68%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-propyl)phényl]cyclohexanol (1,00 g, 2,84 mmol). Point de fusion: 124-125°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3413,1639 et 1585 cm-1. Spectre de masse: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 et 215.
Analyse pour C17H2602 :
Calculé: C 77,82 H 9,99%
Trouvé: C 77,51 H 9,87%
Cis-3-[4-(l,l-dimêthylbutyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol (1,9 g, 74%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylbutyl)-phényl]cyclohexanol (3,39 g, 9,26 mmol). Point de fusion: 138-139°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (KBr) 3509, 3279,1629 et 1592 cm-1. Spectre de masse: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 et 215. Trans-3-[4-( l,l-dimêthylbutyl)-2-hydroxyphényl] cyclohexanol (0,45 g, 87%) sous la forme d'une huile à partir de trans-3-[2-benzyl-oxy-4-(l,l-diméthylbutyl)phényl]cyclohexanol (0,700 g, 1,91 mmol). Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390,1629 et 1575 cm-1. Spectre de masse: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 et 215.
Trans-3-[ 4-( 1,1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl] cis-4-propyl-cyclohexanol(626 mg, 78%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-cis-4-(2-propényl)cyciohexanol (1,0 g, 2,23 mmol). Point de fusion: 92-94°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623,3390, 1629 et 1578 cm-1.
Analyse pour C24H40O2:
Calculé: C 79,94 H 11,18%
Trouvé: C 80,10 H 10,89%
Cis-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]trans-4-propyl-cyclohexanol (550 mg, 74%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]trans-4-(2-propényl)cyclohexanol (930 mg, 2,07 mmol). Point de fusion: 126°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3597, 3390, 1629 et 1575 cm-1. Spectre de masse: m/e 360 (M+), 345, 342, 275 et 257.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
635 812
Analyse pour C24H40O2 :
Calculé: C 79,94 H 11,18%
Trouvé: C 79,85 H 10,95%
Trans-4-butyl-cis-3-[4-( 1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanol (322 mg, 80%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]trans-4-(2-butényl)cyclohexanol (500 mg, 1,08 mmol). Point de fusion: 131°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3356,1629 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 374 (M+), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247,233,217,187 et 161.
Trans-4-pentyl-cis-3-[4-(l, I-diméthylheptyl j -2-hydroxyphényl] -cyclohexanol (225 mg, 76%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]trans-4-(2-pentényl)cyclohexanol (363 mg, 0,762 mmol). Point de fusion: 135-136°C.
Cis-3-[4-( 1 ,l-dimëthylpentyl)-2-hydroxyphènyl]cyclohexanol (2,5 g, 60%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylpentyl)-phényl]cyclohexanol (5,5 g, 0,0144 mol). Point de fusion: 112-113°C (après recristallisation dans le pentane et l'éther d'isopropyle). Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390, 1631 et 1592 cm-1. Spectre de masse: m/e 290 (M+), 272, 233 et 215.
Analyse pour C19H30O2 :
Calculé: C 78,57 H 10,41%
Trouvé: C 78,76 H 10,11%
Trans-3-[4-(l, 1-diméthylpentylj -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (385 mg, 78%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-pentyl)phényl]cyclohexanol (640 mg, 1,68 mmol). Point de fusion: 114-115° C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390, 1631 et 1577 cm-1. Spectre de mgsse: m/e 290 (M+), 272, 233 et 215.
Analyse pour Ci9H30O2:
Calculé: C 78,57 H 10,41%
Trouvé: C 78,38 H 10,10%
Cis-3-[ 4-(l, 1-diméthylhexyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (2,3 g, 99%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylhexyl)-phényljcyclohexanol (3,00 g, 7,61 mmol). Point de fusion: 98-100°C (pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3367, 1626 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 304 (M+), 286, 233 et 215.
Analyse pour C2oH3202 :
Calculé: C 78,89 H 10,59%
Trouvé: C 78,57 H 10,46%
Trans-3-[ 4-(l, 1-diméthylhexyl) -2-hydroxyphènyl] cyclohexanol (440 mg, 86%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-hexyl)phényl]cyclohexanol (660 mg, 1,68 mmol). Point de fusion: 113-114° C (pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390, 1631, 1616 et 1580 cm-1.
Spectre de masse: m/e 304 (M+), 286, 233 et 215.
Spectre de masse à grande résolution: 304, 2419 (C20H32O2). Cis-3-[4- ( 1,1-dimèthylnonyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (4,0 g, 100%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylnonyl)-phényljcyclohexanol (5,0 g, 1,15 mmol). Point de fusion: 82-83°C (pentane).
Spectre infrarouge : (CHC13) 3650, 3390, 1637 et 1597 cm -1. Spectre de masse: m/e 346 (M+), 328, 233 et 215.
Analyse pour C23H3g02:
Calculé: C 79,71 H 11,05%
Trouvé: C 79,71 H 11,14%
Trans-3-[ 4-( 1 ,l-diméthylnonyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol (709 mg, 89%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-
nonyl)phényl]cyclohexanol (1,00 g, 2,29 mmol). Point de fusion: 69-70°C (pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3413, 1631, 1618 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 346 (M+), 328, 233 et 215.
Analyse pour C23H3802 :
Calculé: C 79,71 H 11,05%
Trouvé: C 79,11 H 10,86%
Cis-3-[4-( 1 ,l-dimëthyldécyl)-2-hydroxyphényl] cyclohexanol (2,02 g, 98%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyldécyl)-phényl]cyclohexanol (2,6 g, 5,78 mmol). Point de fusion: 93-94°C (pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390, 1629 et 1587 cm-1. Spectre de masse: m/e 360 (M+), 342, 288, 233 et 215.
Analyse pour C24H40O2 :
Calculé: C 79,94 H 11,18%
Trouvé: C 80,12 H 11,39%
Trans-3-[4-( 1 ,l-diméthyldécyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol (130 mg, 45%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-décyl)phényl]cyclohexanol (360 mg, 0,80 mmol). Point de fusion: 76-77°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3425, 1631,1616 et 1580 cm-1.
Spectre de masse: m/e 360 (M+), 342, 233 et 215.
Analyse pour C24H40O2 :
Calculé: C 79,94 H 11,18%
Trouvé: C 80,20 H 11,27%
Cis-3-[4- (1,1 -diméthylundécyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol (2,39 g, 85%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-undécyl)phényl]cyclohexanol (3,5 g, 7,54 mmol). Point de fusion: 85-86° C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390,1634 et 1592 cm-1. Spectre de masse: m/e 374 (M+), 356, 233 et 215.
Analyse pour C25H4202 :
Calculé: C 80,15 H 11,30%
Trouvé: C 80,00 H 11,48%
Trans-3-[4-(l,l-diméthylundécyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol (487 mg, 60%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-undécyl)phényl]cyclohexanol (1,00 g, 2,16 mmol). Point de fusion: 73-74° C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3413, 1637 et 1585 cm-1. Spectre de masse: m/e 374 (M+), 356, 233 et 215.
Analyse pour C25H4202:
Calculé: C 80,15 H 11,30%
Trouvé: C 80,11 H 11,16%
Cis-3-f 4-( l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphënyl]cyclooctanol (0,793 g, 73%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényl]cyclooctanol (1,36 g, 3,11 mmol). Point de fusion: 89-90°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre de masse: m/e 346 (M+), 328, 261 et 243.
Analyse pour C23H3802:
Calculé: C 79,71 H 11,05%
Trouvé: C 79,90 H 10,89%
Trans-3-[ 4-(l, 1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphènyl]cyclooctanol (2,62 g, 83%) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl]cyclooctanol (4,0 g, 9,17 mmol). Point de fusion: 76-77°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre de masse: m/e 346 (M+), 328, 261 et 243.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
20
Analyse pour C23H3S02:
Calculé: C 79,71 H 11,05%
Trouvé: C 79,81 H 10,86%
Exemple 5:
3-[ 2-Benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl) phényl]cyclohex-2-énone
On ajoute lentement une solution de 3,89 g (10 mmol) de
2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloctane dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 360 mg (14,4 mmol) de magnésium métallique en particules de 0,177 à 0,210 mm. On fait refluer le mélange résultant pendant 30 min, puis on le refroidit à 0°C. On ajoute lentement à cette solution une solution de 1,40 g (10 mmol) de 3-éthoxy-2-cyclo-hexène-1-one dans 3 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à 0°C, puis on le désactive par l'addition de 20 ml d'acide sulfurique IN et on le chauffe au bain-marie bouillant pendant 30 min. On le refroidit ensuite et on le verse dans
200 ml d'éther et 200 ml d'eau. L'extrait organique est lavé successivement avec 200 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de chlorure de sodium saturé; il est ensuite déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en laissant un résidu huileux. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur colonne de 170 g de gel de silice élué avec un mélange d'éther et de pentane à 1/1 ; on obtient ainsi 2,5 g (54%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1667,1610 et 1558 cm-1.
Spectre de masse: m/e 404 (M+), 319, 313 et 91.
On prépare de même la 3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl)-phênyl]-4-mëthylcyclohex-2-énone sous la forme d'une huile (4,12 g, 77%) en utilisant la 3-éthoxy-6-méthyl-2-cyclohexène-l-one (1,98 g, 12,9 mmol), 0,61 g (25,7 mmol de magnésium) et 12,9 mmol (5,0 g) de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloctane.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1667, 1613 et 1565 cm-1.
Spectre de masse: m/e 418 (M+), 400, 385, 333, 327,299,291 et 91.
Exemple 6:
3-[2-Benzyloxy-4-( 1 ,l-dimèthylheptyl)phényl]-3-méthylcyclo-hexanone
On ajoute lentement 5,60 mg (1,39 mmol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]cyclohex-2-énone dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une solution refroidie entre —10 et — 5°C de 4,17 mmol de diméthylcuivre-lithium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 min, puis on le verse dans 100 ml de chlorure d'ammonium saturé et 100 ml d'éther. Après agitation pendant 10 min, on désactive le mélange réactionnel et on l'extrait avec 200 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux. L'huile est purifiée par Chromatographie préparative sur couche, conduite sur trois plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 2 mm, en effectuant l'élution avec un mélange à 2/1 de cyclohexane et d'éther; on obtient 282 mg (48%) (Rf supérieur) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile, et 211 mg (36%) (Rf inférieur) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]-l-méthylcyclohexène-2-ol-l sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1704, 1610, 1565 cm-1.
Spectre de masse: m/e 420 (M+), 405, 377, 335 et 329.
3-[2-Benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl) phényl]-l-mèthylcyclo-hexène-2-ol-l :
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3401,1661, 1608 et 1585 cm-1.
Spectre de masse: m/e 420 (M+), 402, 335 et 317.
Exemple 7:
3-[4-(l, 1-Dimëthylheptyl) -2-hydroxyphényl]cyclohex-2-ênone
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 30 min un mélange de 400 mg (0,988 mmol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl]cyclohex-2-énone et de 20 mg de palladium à 5% fixé sur du carbone. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'éther et on évapore le filtrat à sec. 5 Le résidu brut est recristallisé dans de l'éther de pétrole et donne 110 mg (35%) du composé indiqué dans le titre, fondant à 122-123°C.
Spectre infrarouge: (Kr) 3448, 1634, 1608 et 1565 cm-1.
Spectre de masse: m/e 314 (M+), 299 et 229.
10
Analyse pour C2iH30O2:
Calculé: C 80,21 H 9,62%
Trouvé: C 80,23 H 9,46%
15 Exemple 8:
Méthylcétal de la 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone
On ajoute 10 gouttes d'acide sulfurique concentré à une solution à 0°C de 7,0 (33,0 mmol) de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone dans 100 ml de méthanol et 15 ml d'orthoformiate triméthylique. On 20 agite ensuite le mélange réactionnel pendant 3 h sans refroidir, en laissant sa température s'élever jusqu'à la température ambiante,
puis on le désactive par l'addition de bicarbonate de sodium solide en excès. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml d'eau et 250 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec 150 ml de bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu huileux est cristallisé dans un mélange d'éther et de pentane; on obtient ainsi 5,74 g (77%) du composé indiqué dans le titre, fondant à 129-130° C.
30 Spectre infrarouge : (KBr) 3289,1629, 1613 et 1597 cm -1.
Spectre de masse: m/e 220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 et 136.
Analyse pour C13H1603:
Calculé: C 70,89 H 7,32%
35 Trouvé: C 70,79 H 7,34%
Exemple 9:
Méthylcétal de la 3-[2-hydroxy-4-(4-phènylbutyloxy)phényl]cyclohexanone
40
On chauffe à 85-100°C pendant 4 h un mélange de 5,03 g (22,8 mmol) de méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclo-hexanone, 10,1 g (73,2 mmol) de carbonate de potassium anhydre et 6,12 g (26,8 mmol) de méthanesulfonate de 4-phénylbutyle dans 45 25 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à 200 ml d'eau et 200 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée deux fois avec 200 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en laissant un résidu huileux. L'huile est purifiée par Chromatographie sur colonne de 50 400 g de gel de silice éluée avec un mélange de pentane et d'éther à 2/1 ; on obtient ainsi 7,4 g (92%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1623 et 1590 cm-1.
Spectre de masse: m/e 352 (M+) et 91.
55 Analyse pour C23H2803 :
Calculé: C 78,37 H 8,01%
Trouvé: C 78,34 H 8,07%
Les composés suivants ont été préparés de la même façon, mais «o en utilisant le mésylate correspondant à la place du méthanesulfonate de 4-phénylbutyle:
Méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-heptyloxy)phényl]cyclohexanone (6,13 g, 75%) sous la forme d'une huile à partir de 5,7 g (25,9 mmol) de méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclo-65 hexanone et de 6,2 g (32,3 mmol) de méthanesulfonate de 2-heptyle.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1637 et 1600 crrr1.
Spectre de masse: m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 et 178.
Méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-octyloxy)phényl]cyclo-
21
635 812
hexanone sous la forme d'une huile (5,03 g, 58%) à partir du méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone (5,7 g, 25,9 mmol) et de 7,3 g (35,1 mmol) de méthanesulfonate de 2-octyle.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1639 et 1600 cm-1.
Spectre de masse: m/e 332 (M+), 300, 289, 272 et 220.
Méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-nonyloxy)phényl]cyclo-hexanone (5,23 g, 59%) sous la forme d'une huile à partir du méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone (5,7 g, 25,9 mmol) et de méthanesulfonate de 2-nonyle (7,9 g, 35,5 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1634 et 1590 cm-1.
Spectre de masse: m/e 346 (M+), 314, 220, 188 et 161.
Méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4- (2-phényl) butoxy)phényl]cyclohexanone sous la forme d'une huile (5,1 g, 56%) à partir de méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone (5,7 g, 25,9 mmol) et de méthanesulfonate de 2-(4-phénylbutyle) (8,0 g, 35,0 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1639 et 1603 cm-1.
Spectre de masse: m/e 352 (M+), 320, 220 et 188.
Méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-(6-phènyl)hexyloxy)phényl]-cyclohexanone (5,3 g, 54%) sous la forme d'une huile à partir du méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone (5,7 g, 25,9 mmol) et de méthanesulfonate de 2-(6-phénylhexyle) (9,0 g, 35,5 mmol).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1634 et 1597 cm-1.
Spectre de masse: m/e 380,2342 (M+, C25H3203), 220,1088, 188,0986 et 177,0550.
Exemple 10:
3-[2-Hydroxy-4-( 4-phénylbutyloxy )phényl] cyclohexanone
On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange de 6,8 g (19,3 mmol) de méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(4-phénylbutyloxy)-phényl]cyclohexanone, 100 ml d'acide chlorhydrique 2N et 60 ml de dioxanne. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans 300 ml d'éther et 500 ml de chlorure de sodium saturé. On lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec 500 ml de chlorure de sodium saturé et une fois avec 500 ml de bicarbonate de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux. L'huile est purifiée par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et de cyclohexane à 1/1 ; on obtient 6,4 g (98%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333, 1718 (faible), 1626 et 1595 cm-1.
Spectre de masse: m/e 388 (M+), 320, 310, 295, 268 et 91.
Les composés suivants ont été préparés de la même manière à partir des cétals correspondants de l'exemple 9 :
3-[4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexane (4,7 g, 82%) sous la forme d'une huile à partir de 6,0 g (18,8 mmol) du méthylcétal correspondant.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390; 1724 (faible), 1639 et 1600 cm-1.
Spectre de masse: m/e 304 (M+), 206,188, 171, 163 et 137.
3-[4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (4,1 g, 85%) sous la forme d'une huile à partir de 5,0 g (15,0 mmol) du méthylcétal correspondant.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3378,1721 (faible), 1631 et 1595 cm-1.
Spectre de masse: m/e 318 (M+), 206, 188, 178 et 163.
3-[4-(2-Nonyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (4,35 g, 89%) sous la forme d'une huile à partir de 5,1 g (14,7 mmol) du méthylcétal correspondant.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3584, 3367,1709 (faible), 1626 et 1587 cm-1.
Spectre de masse: m/e 332 (M+), 206,187 et 171.
3-[4-(2-(4-Phényl)butyloxy)-2-hydroxyphényl] cyclohexanone (3,8 g, 79%) à partir de 5,0 g (14,2 mmol) du méthylcétal correspondant, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3425, 1724 (faible), 1637 et 1600 cm-1.
Spectre de masse: m/e 338 (M+), 206,188,132,117 et 91. 3-[4- (2-( 6-Phényl)hexyloxy ) -2-hydroxyphènyl] cyclohexanone (4,45 g, 89%) sous la forme d'une huile à partir de 5,2 g (13,6 mmol) du méthylcétal correspondant.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390, 1718, 1637 et 1600 cm-1.
Spectre de masse: m/e 366 (M+), 206, 188 et 91.
Exemple 11:
Cis-3-[2-hydroxy-4-( 4-phénylbutyloxy j phényl] cyclohexanol et l'isomère trans
On ajoute 0,539 g (14,2 mmol) de borohydrure de sodium à une solution à — 18°C de 4,8 g (14,2 mmol) de 3-[2-hydroxy-4-(4-phényl-butyloxy)phényl]cyclohexanone dans 25 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 40 min, puis on le verse dans 250 ml de chlorure de sodium saturé et 250 ml d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec 150 ml de chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux. On purifie cette huile par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec un mélange de dichlorométhane et d'éther à 2,5/1 ; on obtient 3,37 g (70%) de l'isomère cis, cristallisé dans le cyclohexane, et 0,68 g (14%) de l'isomère trans, cristallisé dans le cyclohexane, ainsi que 0,69 g (14%) de matière mixte.
Isomère cis:
Point de fusion: 79-80°C.
Résonance magnétique des protons: S 2,70 (m, méthylène benzylique), 3,26 (m, méthine benzylique), 3,93 (large t, J = 8Hz, —OCH2 —), 4,28 (m, OH, méthine de carbinol, avec D20 8 4,25, m, méthine de carbinol), 6,42 (dd, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,45 (d, J = 2Hz, ArH), 7,03 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,22 (s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3610, 3333, 1631 et 1603 cm-1. Spectre de masse: m/e 340 (M+), 322, 190 et 91.
Analyse pour C22H2803:
Calculé: C 77,61 H 8,29%
Trouvé: C 77,46 H 8,25%
Isomère trans:
Point de fusion: 112-114°C.
Résonance magnétique des protons: 8 2,68 (m, méthylène benzylique), 3,80 (m, OH, — OH2 —, méthine de carbinol, avec D20 8 3,63, m, méthine de carbinol et 8 3,90, large t, J = 6Hz, —OCH2 —), 6,32 (large s, recouvrement avec 8 6,40), 6,40 (double d, J = 8 et 2Hz, ArH), 7,00 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,20 (s, PhH).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3610, 3390, 1631 et 1595 cm-1. Spectre de masse: m/e 340 (M+), 322,190 et 91.
Analyse pour C22H2803 :
Calculé: C 77,61 H 8,29%
Trouvé: C 77,40 H 8,31%
On prépare de la même manière les composés suivants: Cis-3-[4-(2-heptyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol et Viso-mère trans sous la forme d'huiles à partir de 3-[4-(2-heptyloxy)-2-hydroxyphényljcyclohexanone (5,2 g, 13,6 mmol). On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 854 mg (36%) de l'isomère cis-3 et 107 mg (3%) de l'isomère trans-3.
Isomère cis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3597, 3333, 1629 et 1600 cm-1. Spectre de masse: m/e 306 (M+), 208, 190, 173 et 162.
Résonance magnétique des protons: 8 0,82 (m, méthyle),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
22
2.8 (m, méthine benzylique), 3,7 (m, méthine de carbinol et OH), 4,1 (m, méthine), 6,38 (m, ArH) et 6,93 (d, J = 8Hz, ArH).
Isomère trans:
Spectre de masse: m/e 306 (M+), 208 et 190.
Résonance magnétique des protons: 5 çqq 0,82 (m, méthyle),
3,25 (m, méthine benzylique), 4,3 (m, méthine de carbinol et OH), 6,33 (m, ArH) et 6,94 (d, J = 8Hz, ArH).
Cis-3-[4- (2-octyloxy)-2-hydroxyphènyl]cyclohexanol et l'isomère trans à partir de la 3-[4-(2-octyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclo-hexanone (2,92 g, 9,18 mmol). On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 1,58 g (54%) de l'isomère cis-3 et 0,57 g (19%) de l'isomère trans-3.
Isomère cis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3663, 3390, 1637 et 1608 cm-1. Spectre de masse: m/e 320 (M+), 319, 208 et 190.
Résonance magnétique des protons: S 0,83 (m, méthyle),
2,81 (m, méthine benzylique), 3,8 (m, méthine de carbinol), 4,1 (m, méthine de la chaîne latérale et OH), 6,35 (m, ArH) et 6,96 (d, J = 8Hz, ArH).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390,1634 et 1595 cm-1. Spectre de masse: m/e 320 (M+), 235, 208, 190 et 173.
Résonance magnétique des protons : ô 3^5^. 0,82 (m, méthyle),
CL/LI3
3,25 (m, méthine benzylique), 4,1-4,9 (m, méthines de carbinol et de la chaîne latérale et OH), 6,35 (m, ArH) et 6,96 (d, J = 8Hz, ArH).
Cis-3-[4-(2-nonyloxy)-2-hydroxyphènyl]cyclohexanol et l'wo-mère trans à partir de la 3-[4-(2-nonyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclo-hexanone (31,5 g, 19,48 mmol). On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 211g (67%) de l'isomère cis-3 et 0,32 g (10%) de l'isomère trans-3 sous la forme d'huiles.
Isomère cis:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3663, 3390, 1639 et 1610 cm-1. Spectre de masse: m/e 334 (M+), 316,208 et 190.
Résonance magnétique des protons: 8 ïîf™ 0,88 (m, méthyle),
2,85 (m, méthine benzylique), 3,5-4,1 (m, méthine de carbinol et OH), 4,22 (m, méthine de la chaîne latérale), 6,38 (m, ArH) et 6,97 (d, J = 8Hz, ArH).
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3413, 1637 et 1592 cm-1. Spectre de masse: m/e 334 (M+), 316, 208,206 et 190.
Résonance magnétique des protons : 8 0,88 (m, méthyle),
3,23 (m, méthine benzylique), 3,9-4,6 (m, méthines de carbinol et de la chaîne latérale et OH), 6,36 (m, ArH) et 6,96 (d, J = 8Hz, ArH).
Cis-3-[4-(2-( 4-phényl) butyloxy ) -2-hydroxyphènyl]cyclohexanol et l'isomère trans à partir de la 3-[4-(2-(4-phényl)butyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (2,9 g, 8,23 mmol). On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 1,29 g (44%) de l'isomère cis-3 et 241 mg (8%) de l'isomère trans-3.
Isomère cis:
Point de fusion: 96-105°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390, 1634 et 1608 cm-1. Spectre de masse: m/e 340 (M+), 322, 208,190,162,147, 136 et
91.
Résonance magnétique des protons : 8 1,30 (d, J = 6Hz,
méthyle), 3,75 (m, méthine de carbinol), 4,23 (m, méthine de la chaîne latérale), 6,21 (d, J = 2Hz, ArH), 6,38 (double d, J = 8 et 2Hz, ArH), 6,98 (d, J = 8H, ArH) et 7,20 (s, Ph).
Analyse pour C22H2803 :
Calculé: C 77,61 H 8,29%
Trouvé: C 77,59 H 8,18%
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623,3390, 1637 et 1595 cm-1. Spectre de masse: m/e 340 (M+), 342,208,190,162,147,136 et 91.
Résonance magnétique des protons: 8 1,30 (d, J = 6Hz,
méthyle), 3,3 (m, méthine benzylique), 4,23 (m, méthines de carbinol et de la chaîne latérale), 6,38 (m, ArH), 6,94 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,18 (s, Ph).
Cis-3-[4-(2-( 6-phènyl) hexyloxy ) -2-hydroxyphènyl] cyclohexanol et l'isomère trans à partir du 3-[4-(2-(6-phényl)hexyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol (3,3 g, 9,01 mmol). On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 1,54 g (46%) de l'isomère cis-3 et 274 g (8%) de l'isomère trans-3.
Isomère cis:
Point de fusion: 99-113°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3367, 1631 et 1592 cm-1. Spectre de masse: m/e 368 (M+), 350, 208,190,162,147, 136 et 91.
Résonance magnétique des protons : 8 1,30 (d, J = 6Hz,
méthyle), 3,6 (m, méthine de carbinol), 4,2 (m, méthine de la chaîne latérale), 6,37 (m, ArH), 6,98 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,18 (s, PhH).
Analyse pour C24H3203 :
Calculé: C 78,22 H 8,75%
Trouvé: C 78,05 H 8,56%
Isomère trans:
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3413, 1634 et 1597 cm-1. Spectre de masse: m/e 368 (M+), 350, 208,190,162,147,136 et 91.
Résonance magnétique des protons: 8 1,25 (d, J = 6Hz,
méthyle), 4,21 (m, méthines de carbinol et de la chaîne latérale), 6,37 (m, ArH), 6,95 (d, J = 8Hz, ArH) et 7,15 (s, PhH).
Exemple 12:
3-[4-( l,l-Dimèthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-cyclohexénol
On ajoute goutte à goutte 6,3 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium 1M (dans le toluène) à une solution à — 30° C de 1,00 g (3,18 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxy-phényl]-2-cyclohexénone dans 60 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 min à — 30° C, puis on l'ajoute à 1,51 d'eau. La solution désactivée est extraite avec trois portions de 400 ml d'éther et les extraits rassemblés sont lavés deux fois avec 125 ml de chlorure de sodium saturé et déshydratés sur du sulfate de magnésium. Après évaporation, on purifie le produit brut par Chromatographie sur colonne de 50 g de Florisil éluée avec de l'éther, ce qui donne une huile. Par cristallisation de l'huile dans le pentane, on obtient 256 mg (25%) du produit indiqué dans le titre. Point de fusion: 87-88°C.
Spectre de masse: m/e 316 (M+), 298, 231 et 213.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
635 812
Analyse pour C2lH3202:
Calculé: C 79,70 H 10,19%
Trouvé: C 79,68 H 9,96%
Exemple 13:
Ethylènecêtyl de la 3-[4-(l,l-diméthy!heptal)-2-hydroxyphényl]-3-cyclohexénone
On chauffe au reflux pendant 12 h une solution de 500 mg (1,59 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-cyclo-hexénone, 7,8 g (127 mmol) d'éthylèneglycol, 375 mg (3,18 mmol) d'hydroquinone et 50 mg (0,263 mmol) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté dans 50 ml de benzène en utilisant un condenseur de Dean et Stark garni de tamis moléculaire de 3 Â. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans 500 ml de bicarbonate de sodium saturé. Le mélange désactivé est extrait avec trois portions de 150 ml d'éther, puis il est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec. Le résidu solide est purifié par Chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50% dans l'éther de pétrole et on obtient (après cristallisation dans le pentane) 393 mg (69%) du produit indiqué dans le titre. Point de fusion: 97-98°C.
Spectre de masse: m/e 358 (M+), 297,273, 245, 229.
Analyse pour C23H3403 :
Calculé: C 77,05 H 9,56%
Trouvé: C 76,98 H 9,42%
Exemple 14:
3-[4-(l,l-Diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-méthylcyclohex-3-énone
On agite à 25° C pendant 6 h un mélange de 4,08 g (0,1 mol) d'éthylènecétal de 3-[4-( 1,1 -diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-méthylcyclohex-3-énone, 50 ml d'acide oxalique 2N et 50 ml de mé-thanol. On ajoute le mélange réactionnel à 500 ml d'eau et 250 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec 250 ml de bicarbonate de sodium saturé et une fois avec 250 ml de chlorure de sodium saturé, puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50% dans le pentane, ce qui donne le composé indiqué dans le titre.
Exemple 15:
3-[4- ( 1,1-Diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]cyclohexène-3-ol-l
On ajoute 1,9 g (50 mmol) de borohydrure de sodium à une solution à — 18°C de 17,5 g (50 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohex-3-énone dans 50 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min, puis on le verse dans 250 ml de chlorure de sodium saturé et 250 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec 250 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium, puis évaporée. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50% dans le pentane; on obtient le composé indiqué dans le titre.
Exemple 16:
3-[4(l,l-Diméthylheptyl)-2-hydroxyphënyl]cyclohexène-2-l-ol
On ajoute 7,6 g (0,20 mol) de borohydrure de sodium à une solution à — 18°C de 70,0 g (0,20 mol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohex-2-énone dans 200 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min, puis on le verse dans 11 de chlorure de sodium saturé et 11 d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec 500 ml de chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. Le résidu est purifié par Chromatographie sur une colonne de 500 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50% dans le pentane; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
Exemple 17:
3-[2-Acêtoxy-4-( 1,1-diméthylheptyljphênyl]cyclohexanone
On traite à 10°C avec 10 ml d'anhydride acétique une solution de 2,0 g de 3-[2-hydroxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]cyclohexanone dans 15 ml de pyridine et on agite le mélange pendant 18 h sous atmosphère d'azote. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. Le mélange acidifié est extrait avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, les extraits sont rassemblés, lavés à la saumure, puis déshydratés sur du sulfate de magnésium. Par évaporation sous pression réduite, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Exemple 18:
1-A cétoxy-3-[2-acêtoxy-4- (2- ( 5-phényl) pentyloxy )phényl] cyclohexane
On ajoute 20 ml d'anhydride acétique à une solution de 2,0 g de 3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phényl)pentyloxy)phényl]cyclohexanol dans 20 ml de pyridine à 10° C et on agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 18 h. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. On isole le produit par extraction à l'acétate d'éthyle (deux fois 100 ml). Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium, puis évaporés en donnant le dérivé diacétylé sous la forme d'une huile.
Exemple 19:
3-[2-(4-Morpholinobutyryloxy )-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phênyl] cyclohexanol
On ajoute 0,227 g (1,1 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et 0,222 g (1,0 mmol) de chlorhydrate d'acide 4-N-pipéridyl-butyrique à une solution de 0,300 g (1,0 mmol) de 3-[2-hydroxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]cyclohexanone dans 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On agite le mélange pendant 18 h, puis on le refroidit à 0°C et on le filtre. L'évaporation du filtrat donne le produit indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate.
Exemple 20:
3-[2-Hydroxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-l-méthylènecyclo-hexane
On ajoute 90 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à de l'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (2,28 g, 48 mmol) (lavé avec trois portions de 25 ml de pentane) et on chauffe le mélange à 70° C pendant 0,75 h. On ajoute ensuite en une seule portion 17,79 g (51 mmol) de bromure de méthyltriphénylphosphonium. On agite la solution jaune pendant 30 min à 25° C, puis on y ajoute en une seule fois 2,26 g (6,3 mmol) de 3-[2-acétoxy-4-(l,l-diméthylheptylphényl]-cyclohexanone dissoute dans 90 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe le mélange à 63-65° C pendant encore 1,5 h. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 150 ml de glace et d'eau contenant 25 g de bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec 50 ml d'éther à chaque fois. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les décolore au charbon de bois et on les filtre sur une couche de gel de silice, ce qui donne une huile incolore qu'on traite par Chromatographie sur 75 g de gel de silice (en utilisant le cyclohexane comme solvant d'élution). Une impureté non polaire est d'abord éluée; la polarité du solvant est ensuite élevée à celle d'un mélange d'éther et de cyclohexane à 1:10 et on obtient ainsi le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile incolore.
Exemple 21 :
3-[2-Hydroxy-4-( 1,1-diméthylheptyl)phénylJ-l-hydroxyméthylcyclo-hexane
On refroidit à 0°C au bain de glace et d'eau une solution de 1,03 g (3 mmol) de 3-[2-hydroxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-l-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
24
méthylènecyclohexane dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 4,5 ml (4,5 mmol, solution 1M) de complexe de borane et de tétrahydrofuranne et on maintient la solution incolore sous agitation pendant environ 18 h à la température ambiante. On refroidit le mélange à la glace et on ajoute 8 ml d'eau pour décomposer le réactif en excès. On agite pendant 15 min, puis on ajoute 3 ml (9 mmol) d'acétate de sodium 3N, puis 3 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. On agite le mélange à 0°C pendant 15 min, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 24 h. On verse le mélange réactionnel sur 100 ml de glace et d'eau, puis on l'extrait avec trois fois 50 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave au sulfite de sodium jusqu'à ce que l'essai à l'amidon et à l'iodure de potassium soit négatif, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec pour obtenir une huile de couleur jaune pâle qu'on Chromatographie sur 50 g de gel de silice (solvant d'élution = cyclo-hexane/éther à 3/1) et on obtient le produit sous la forme d'une mousse incolore.
Exemple 22:
Trans-4-[2-benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-butène-2-one
On chauffe au reflux pendant 20 h une solution de 65,2 g (0,193 mol) de 2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)benzaldéhyde et de 62,0 g (0,195 mol) de l-triphénylphosphoranylidène-2-propanone dans 195 ml de dichlorométhane. On ajoute une autre portion de 15,5 g d'ylure (0,047 mol) et on continue de chauffer au reflux pendant 24 h. On refroidit le mélange réactionnel, on l'évaporé et on le dilue à l'éther. Le précipité d'oxyde de triphénylphosphine résultant est enlevé par filtration. L'huile brute est purifiée par Chromatographie sur colonne de 1,5 kg de gel de silice éluée avec de l'éther à 20% dans l'hexane; on obtient ainsi 53,9 g (74%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1681,1621 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 378 (M+), 364, 337, 293, 271, 251 et 91.
Exemple 23:
5-[2-Benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-4-carbométhoxy-l ,3-cyclohexanedione
On ajoute lentement une solution de 3,75 g (9,92 mmol) de trans-
4-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-3-butène-2-one dans 4 ml de méthanol à une solution de méthylate de sodium (0,67 g, 12,4 mmol) et 1,86 g (14,1 mmol) de malonate de diméthyle dans 4,75 ml de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 h, puis on le refroidit et on l'évaporé sous pression réduite. On dilue le résidu à l'éther et au chlorure de sodium saturé et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN. On lave la phase d'extraction à l'éther deux fois avec 500 ml de chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé, ce qui donne 4,71 g (99%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 108-109°C (après recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1742, 1709,1612 et 1577 cm-1.
Spectre de masse: m/e 478 (M+), 446,419, 393, 387 et 91.
Exemple 24:
5-[2-Benzyloxy-4-(1 ,l-dimêthylheptyl)phênyl]-l ,3-cyclohexanedione
On chauffe à 100°C pendant 2,5 h un mélange de 20,8 g (43,5 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-carbométhoxy-l,3-cyclohexanedione, 40 ml de dioxanne et 40 ml d'hydroxyde de sodium à 20%. On refroidit le mélange au bain de glace et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ce mélange pendant 1 h à 100°C, on le refroidit à 0°C, puis on le neutralise au bicarbonate de sodium. Le mélange résultant est ajouté à du bicarbonate de sodium saturé et de l'éther. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. Par purification de cette huile sur une colonne chromatographique d'un kilogramme de gel de silice éluée avec de l'acétone à 10% dans l'éther, on obtient 10,9 g (60%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 102-103°C (après recristallisation dans le pentane et l'éther).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636-2222 (large), 1739, 1712, 1613 (large) et 1577 (épaulement).
Spectre de masse: m/e 420 (M+), 335, 329 et 91.
Exemple 25 :
5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-mèthoxy-2-cyclo-hexène-l-one
On chauffe au reflux pendant 30 min une solution de 5,0 g (11,9 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-l,3-cyclohexanedione et de 200 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 250 ml de méthanol dans un ballon relié à un condenseur de soxhlet contenant un tamis moléculaire de 3 Â. On refroidit le mélange réactionnel, on le concentre sous pression réduite et on dilue le résidu avec du bicarbonate de sodium saturé et de l'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée successivement avec du bicarbonate de sodium saturé et du chlorure de sodium saturé, elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium, puis elle est évaporée en donnant 5,15 g (99%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1644, 1612, 1503, 1460 et 1379 cm-i.
Spectre de masse: m/e 434 (M+), 349, 343 et 91.
Exemple 26:
5-[2-Benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-2-cyclohexène-l-one
On ajoute 20 mg (0,53 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium à une solution à 0°C dans 20 ml d'éther de 500 mg (1,15 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one (composé indiqué dans le titre de l'exemple 25). On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à 0°C, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique IN et on l'agite pendant 2 h à la température ambiante. On sépare la phase d'éther, on la lave successivement avec du bicarbonate de sodium saturé et du chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. On purifie l'huile brute par Chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50% dans le pentane, ce qui donne 353 mg (76%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1681,1672, 1613,1575 et 1479 cm-1.
Spectre de masse: m/e 404 (M+), 319, 313 et 91.
Exemple 27:
5-[2-Benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl) phényl]-3-méthyl-2-cyclo-hexène-l-one
On ajoute goutte à goutte une solution de 3,45 g (7,95 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-2-cyclo-hexène-l-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 11 ml d'une solution à 0°C d'iodure de méthylmagnésium 2,9M dans l'éther et 10 ml de tétrahydrofuranne. On réchauffe ensuite le mélange réactionnel et on l'agite à la température ambiante pendant 2 h, puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique IN refroidi à la glace. Après agitation pendant 20 min, on extrait à l'éther le mélange hydrolysé. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec du bicarbonate de sodium saturé et du chlorure de sodium saturé, puis déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 25% dans le pentane, ce qui donne 3,08 g (93%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 60-61°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre de masse: m/e 418 (M+), 333, 327 et 91.
De même, on prépare les composés suivants à partir des corps réactionnels correspondants:
5-[2-Benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-éthyl-2-cyclo-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
635 812
hexène-l-one (2,83 g, 82%) sous la forme d'une huile à partir de la 5-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-2-cyclo-hexène-l-one (3,46 g, 7,97 mmol) et 10,8 ml de bromure d'éthyl-magnésium 2,94M (dans l'éther).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1698, 1666, 1623 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 432 (M+), 341 et 91.
5-[2-Benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-3-n-propyl-
2-cyclohexène-l-one (3,48 g, 85%) sous la forme d'une huile à partir de 4,00 g (9,21 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one et de 36,8 mmol de bromure de n-propylmagnésium.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1661,1631,1612 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 446 (M+), 355 et 91.
5-[2-Benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-n-hexyl-2-cyclo-hexène-l-one (4,11 g, 92%) sous la forme d'une huile à partir de 4,00 g (9,21 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-
3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one et de 7,37 ml de bromure de n-hexylmagnésium 2,5M (dans l'éther).
Spectre infrarouge: (CHC13) 1678, 1661, 1633,1618 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 488 (M+), 403, 397 et 91.
Exemple 28:
Cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimêthylheptyl)phényl]-5-méthylcyclo-hexanone
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 1 h un mélange de 1,00 g (2,39 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl]-3-méthyl-2-cyclohexène-l-one et de 500 mg de palladium à 5% fixé sur du carbone avec 50% d'eau. On ajoute une seconde portion de 500 mg de catalyseur et on continue d'agiter pendant 30 min. On ajoute une troisième portion de 500 mg de catalyseur et on continue d'agiter pendant 13 min. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur du bicarbonate de sodium et du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 140 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 10% dans l'éther de pétrole, ce qui donne 323 mg (32%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre de masse: m/e 420 (M+), 402, 363, 335, 329 et 91.
Exemple 29:
Cis-3-[4-( 1 ,l-dimêthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-méthylcyclo-hexanone
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 45 min un mélange de 283 g (6,77 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl]-3-méthyl-2-cyclohexène-l-one, 1,5 g de palladium à 5% sur du carbone avec 50% d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium dans 30 ml de méthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther, on déshydrate la solution sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. Par cristallisation du résidu dans le pentane, on obtient 1,15 g (52%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 95-98°C.
Analyse pour C22H3402:
Calculé: C 79,95 H 10,37%
Trouvé: C 80,22 H 10,28%
En suivant le mode opératoire ci-dessus, on prépare les composés indiqués ci-après à partir des corps réactionnels correspondants des exemples 32 et 34.
Cis-3-[4-( 1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-éthylcyclo-hexanone (1,34 g, 60%) à partir de 2,83 g (6,55 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-3-éthyl-2-cyclohexène-1-one. Point de fusion: 106-107°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3597, 3333,1709,1626 et 1585 cm-1.
Spectre de masse: m/e 344 (M+), 326, 315,297, 273 et 259.
Analyse pour C23H3602:
Calculé: C 80,18 H 10,53%
Trouvé: C 80,28 H 10,39%
Cis-3-[4-(l ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-propylcyclo-hexanone (1,66 g, 61%) à partir de 3,40 g (7,62 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-3-propyl-2-cyclo-hexène-l-one. Point de fusion: 86,5-90,5°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3533, 3289, 1700,1618 et 1577cm-1.
Spectre de masse: m/e 358 (M+), 340, 315, 297 et 273.
Analyse pour C24H3802 :
Calculé: C 80,39 H 10,68%
Trouvé: C 80,16 H 10,57%
Cis-3-[ 4-( l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphènyl]-5-hexylcyclo-hexanone (3,06 g, 93%) à partir de 4,00 g (8,2 mmol) de 5-[2-benzyl-oxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-hexyl-2-cyclohexène-l-one. Point de fusion: 84-85°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333, 1703,1623 et 1582 cm-1.
Spectre de masse: m/e 400 (M+), 382 et 315.
Analyse pour C27H4402 :
Calculé: C 80,94 H 11,07%
Trouvé: C 80,97 H 10,94%
Exemple 30:
Trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1 -dimèthylheptyl) phényl] -5-méthylcyclo-hexanone
On ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg (1,24 mmol) de 5-[2-benzyloxy-4-(l, 1 -diméthylheptyl)phényl]-2-cyclohexène-1 -one dans 1,5 ml d'éther à une solution à 0°C de diméthylcuivre-lithium (2,47 mmol) dans 3 ml d'éther et 2 ml d'hexane. On agite le mélange réactionnel pendant 15 min, puis on le verse dans 300 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel désactivé est extrait avec trois portions de 50 ml d'éther, les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, puis lavées à l'eau et avec du chlorure de sodium saturé, puis elles sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées en donnant 450 mg (92%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1704,1613 et 1577 cm-1.
Spectre de masse: m/e 420 (M+), 402, 363, 335 et 329.
Exemple 31:
Trans-3-[4-(l,l-dimèthylheptyl)-2-hydroxyphënyl]-5-mèthylcyclo-hexanone
On agite sous pression d'hydrogène gazeux de 1 bar, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé, un mélange de 175 mg (0,417 mmol) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-5-méthylcyclohexanone et de 175 mg de palladium à 5% fixé sur du carbone avec 8 ml d'eau à 50% dans le méthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat sous pression réduite. Par cristallisation du résidu dans le pentane, on obtient 89 mg (64%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 99-102°C.
Spectre de masse: m/e 330 (M+), 312, 273 et 245.
Exemple 32:
Cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phênyl]trans-5-méthyl-cyclohexanol et l'isomère trans,cis
On ajoute en 1 h 216 mg (5,68 mmol) de borohydrure de sodium à une solution à —78°C de 300 mg (10,714 mmol) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-5-méthylcyclohexanone dans 15 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 h à — 78° C, on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'évaporé sous vide. On
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
26
acidifie le résidu à l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'éther. On déshydrate la phase d'extraction sur du sulfate de magnésium, on l'évaporé et on purifie le résidu sur une colonne chromatographi-que de 50 g de gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 30% dans le pentane; on obtient ainsi dans l'ordre d'élution 232 mg (77%) de 5 l'isomère trans,cis et 45,9 mg (15%) de l'isomère cis,trans.
Isomère trans,cis:
Spectre de masse: m/e 422 (M+), 337, 314,229 et 91.
Résonance magnétique des protons : 8 0,86 (m, méthyle terminal), 1,05 (d, J = 7Hz, méthyle en C-5), 1,26 (s, diméthyle géminé), 3,70 (m, méthine benzylique), 4,05 (m, méthine de carbinol), 5,13 (s, méthylène benzylique), 6,8-7,0 (m, ArH) et 7,1-7,6 (m, ArH et Ph).
Isomère cis,trans:
Spectre de masse: m/e 422 (M+), 337, 314,229, 206 et 91.
Résonance magnétique des protons: 8 qqq 0,9 (m, méthyle 20
terminal), 1,05 (d, J = 7Hz, méthyle en C-5), 3,1-4,3 (m, méthines benzylique et de carbinol), 5,13 (s, méthylène benzylique), 5,40 (s, OH) et 6,8-7,7 (m, Ph et ArH).
25
Exemple 33:
Cis-3-f2-benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]cis-5-méthylcyclo-hexanol et l'isomère trans,trans
On ajoute 160 mg (4,21 mmol) de borohydrure de sodium en 2 h à une solution à — 78° C de 228 mg (0,543 mmol) de cis-3-[2-benzyl- 30 oxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]-5-méthylcyclohexanone dans 10 ml de méthanol. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le verse dans un mélange d'éther et de chlorure de sodium saturé. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu 35 est purifié par Chromatographie préparative sur cinq plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm éluées avec de l'éther à 50%
dans le pentane, ce qui donne 36 mg (16%) de l'isomère trans,trans (Rf 0,25, gel de silice, éther à 33% dans l'éther de pétrole) et 168 mg (Rf 0,17, gel de silice, éther à 33% dans l'éther de pétrole) de l'isomère cis,cis.
Exemple 34:
Cis-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphênyl]cis-5-méthylcyclo-hexanol
On ajoute 805 mg (21,8 mmol) de borohydrure de sodium à une solution à —78°C de 896 mg (2,13 mmol) de cis-3-[4-(l,l-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]-5-méthylcyclohexanol dans 30 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à —78° C, on le 50 laisse se réchauffer à la température ambiante et on le verse dans de l'éther et du chlorure de sodium saturé. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. Par cristallisation dans le pentane, on obtient 589 mg (65%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 53 113-114°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3390, 1631 et 1592 cm-1.
Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314,247,229 et 95.
Analyse pour C22H3602 :
Calculé: C 79,46 H 10,91%
Trouvé: C 79,79 H 10,62%
Les composés suivants ont été préparés de la même manière à partir des corps réactionnels correspondants.
Cis-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cis-5-éthylcyclo-hexanol (0,74 g, 7%) à partir de 1,00 g (2,30 mmol) de cis-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-éthylcyclohexanone. Point de fusion: 110-lirC.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3367, 1631 et 1587 cm-'.
Analyse pour C23H3802 :
Calculé: C 79,71 H 11,05%
Trouvé: C 79,41 H 10,71%
Cis-3-[4- ( 1,1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl] cis-5-n-propyl-cyclohexanol (0,954 g, 71%) à partir de la cis-3-[4-(l,l-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]-5-n-propylcyclohexanone (1,34 g, 3,74mmol). Point de fusion: 103-104°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3636, 3378,1626 et 1587 cm-1.
Spectre de masse: m/e 360 (M+), 342,275,257 et 161.
Analyse pour C24H40O2 :
Calculé: C 79,94 H 11,18%
Trouvé: C 79,88 H 11,22%
Cis-3-[4-(l,l-dimëthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cis-5-n-hexyl-cyclohexanol, après purification sur 120 g de gel de silice élué avec de l'éther à 50% dans le pentane; rendement quantitatif en cis-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-n-hexylcyclohexanone (1,20 g, 3,00 mmol) sous la forme d'une huile contenant des traces de l'isomère trans,trans.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3355,1626 et 1585 cm-1.
Spectre de masse: m/e 402 (M+), 384, 317 et 299.
Exemple 35:
Trans-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cis-5-méthylcyclo-hexanol
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 3 h un mélange de 220 mg (0,521 mmol) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]cis-5-méthylcyclohexanol et de 220 mg de palladium à 5% fixé sur du carbone avec de l'eau à 50% dans du méthanol (8 ml). On filtre le mélange réactionnel sur de la tere de diatomées et on évapore le filtrat. Par cristallisation du résidu dans l'éther de pétrole, on obtient 91 mg (53%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion : 111-112°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333,1629 et 1572 cm-1.
Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314, 246 et 229.
Les composés suivants sont préparés de la même manière à partir des corps réactionnels correspondants.
Cis-3-[4- (1,1 -diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl]trans-5-méthyl-cyclohexanol (20,0 mg, 56%) sous la forme d'une huile à partir de 45 mg (0,107 mmol) de cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényl]trans-5-méthylcyclohexanol (sous la forme d'une huile).
Spectre de masse à grande résolution: m/e 332,2698 (M+, C22H3e02), 314,2635, 247,1657 et 229,1600.
Trans-3-[4-( l,l-diméthylheptyl-2-hydroxyphényl]trans-5-mèthyl-cyclohexanol (28 mg, rendement quantitatif) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]trans-5-méthylcyclohexanol (36 mg, 0,0853 mmol) sous la forme d'une huile.
Rf = 0,35 (gel de silice, éther à 50% dans le pentane).
Cis-3-[4-(l, 1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphénylJ cis-5 -méthylcyclohexanol en un rendement quantitatif à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimêthylheptyl)phênyl]cis-5-méthylcyclohexanol (168 mg, 0,398 mmol). Ce composé est identique au produit de l'exemple 42.
Exemple 36:
60
Trans-3-[4-( 1 ,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphênyl] cis-4-(2-propényl) cyclohexanol
On agite pendant 2 d à la température ambiante une solution de 900 mg (2,01 mmol) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-65 phényl]cis-4-(2-propényl)cyclohexanol et de 2,74 ml de n-butyl-lithium 2,2M (dans l'hexane) dans 3 ml d'éther. On ajoute une seconde portion de 2,0 mmol de n-butyllithium et on agite le mélange réactionnel pendant encore 2 d. On l'ajoute à 250 ml de
27
635 812
chlorure de sodium saturé et on extrait le mélange à l'éther. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50% dans le pentane, ce qui donne 631 mg (88%) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 85-91°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3311, 1639, 1618 et 1567 cm-1.
Spectre de masse: m/e 358 (M+), 343, 340, 316, 299, 273 et 255.
Par ce mode opératoire, on prépare le cis-3-[4-( 1,1-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]trans-4-(2-propênyl)cyclohexanol (241 mg, 60%) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-trans-4-(2-propényl)cyclohexynol (500 mg, 1,12 mmol). Point de fusion: 124-125°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3333, 1642,1618 et 1580 cm-'.
Spectre de masse: m/e 358 (M+), 340,298, 286, 273 et 255.
Analyse pour C24H3802:
Calculé: C 80,39 H 10,68%
Trouvé: C 80,52 H 10,57%
Exemple 37:
Trans-3-[4- ( 1,1-diméthylheptyl ) -2-hydroxyphènyl]-4-( 2-propènyl) -cyclohexanone
On ajoute 2,59 g (12,1 mmol) de chlorochromate de pyridinium à une solution de 2,15 g (6,03 mmol) de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-(2-propényl)cyclohexanol (mélange d'isomères) dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à la température ambiante, on le dilue à l'éther, on y ajoute de la terre de diatomées, puis on le filtre sur du sulfate de magnésium. Le filtrat évaporé est purifié par Chromatographie sur colonne de 200 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 20% dans le pentane en donnant 250 mg du composé brut indiqué dans le titre. On parfait la purification de ce composé par Chromatographie preparative sur deux plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 2 mm que l'on élue deux fois avec de l'éther à 20% dans le pentane, pour obtenir 200 mg (9,3%) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3571, 3390, 1718, 1650,1626 et 1577 cm-1.
Spectre de masse: m/e 356 (M+), 341, 338, 314, 288, 271, 257, 253 et 229.
Analyse pour C24H3602 :
Calculé: C 80,85 H 10,18%
Trouvé: C 80,92 H 9,86%
Exemple 38:
Ethylènecétal de la trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimèthylheptyl)-phényl]-4- (2-propènyl) cyclohexanone
On chauffe au reflux pendant 3 h en présence d'un séparateur de Dean et Stark un mélange de 17,0 g (38,1 mmol) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(2-propényl)cyclo-hexanone, 47,2 g (0,762 mmol) d'éthylèneglycol et 250 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans un mélange de 200 ml d'hydroxyde de sodium IN, 100 ml d'éther et 100 ml de pentane. L'extrait organique est lavé deux fois avec des portions de 200 ml d'eau, puis deux fois avec des portions de 200 ml de chlorure de sodium saturé; il est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant en un rendement quantitatif le composé indiqué dans le titre.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1656, 1626 et 1587 cm-1.
Spectre de masse: m/e 490 (+), 475,450,449,448,446,407,405, 399, 383 et 91.
Exemple 39:
Trans-3-[2-benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl) phényl]-4- ( 2-butényl) -cyclohexanone
On chauffe au reflux pendant 1,5 h un mélange de 700 mg (1,38 mmol) d'éthylènecétal de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl]-4-(2-butényl)cyclohexanone, 20 ml de dioxanne et 20 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans 500 ml d'eau glacée et on l'extrait avec 300 ml d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther avec deux portions de 200 ml de bicarbonate de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir en un rendement quantitatif le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge: (CHC13) 1715,1616 et 1575 cm-1.
Spectre de masse: m/e 460 (M+), 403, 375, 369, 363, 313, 273, 271 et 91.
Rf: 0,43 (gel de silice, 25% d'éther dans le pentane).
On prépare de la même manière:
la trans-3-[2-benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-4- (2-pen-tényl) cyclohexanone en un rendement quantitatif, sous la forme d'une huile à partir de 540 mg (1,04 mmol) de trans-3-[2-benzyloxy-
4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(2-pentényl)cyclohexanone. Rf: 0,57 (gel de silice, éther à 33% dans le pentane).
Exemple 40:
Cis-3-[4-( 1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cis-4-méthylcy clo-hexanol et cis-3-[4-(l,l-dimëthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-méthyl-cyclohexanone
On agite sous pression d'hydrogène d'un bar jusqu'à ce que l'absorption de gaz ait cessé un mélange de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-di-méthylheptyl)phényl]-4-méthylcyclohex-2-énone et de 391 mg de palladium à 5% fixé sur du carbone avec 50% d'eau dans du méthanol (15 ml). On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées avec de l'acétate d'éthyle et on l'évaporé. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de 200 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50% dans l'hexane pour obtenir, par ordre d'élution, 758 mg d'un mélange de cétones et 820 mg (53%) de l'alcool indiqué dans le titre, cristallisé dans le cyclohexane. Le mélange de cétones est encore purifié par Chromatographie préparative sur cinq plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 2 mm éluées quatre fois au dichlorométhane; on obtient 112 mg (7,2%) de la cétone indiquée dans le titre, sous la forme d'une huile.
Alcool indiqué dans le titre Point de fusion: 134-135°C.
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3333, 1626 et 1585 cm-1. Spectre de masse: m/e 332 (M+), 314, 247 et 229.
Analyse pour C22H3602 :
Calculé: C 79,46 H 10,92%
Trouvé: C 79,40 H 10,72%
Cétone indiquée dans le titre
Spectre infrarouge: (CHC13) 3623, 3390, 1634 et 1582 cm-1. Spectre de masse: m/e 330 (M+), 315, 312, 288, 273, 271 et 245.
Exemple 41:
5-(2-Benzyloxy-4-( 1 ,l-diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-6-méthyl-2-cyclohexène-l-one
On ajoute goutte à goutte (30 min) une solution de 217 g (0,5 mol) de 5-(2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one dans 250 ml de tétrahydrofuranne à une solution à — 78° C de 0,5 mol de diisopropylamidure de lithium dans 500 ml de tétrahydrofuranne (composé préparé à partir de 50,5 g, c'est-à-dire 0,5 mol, de diisopropylamine et de 417 ml de n-butyllithium 1,2M dans l'hexane). On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 min à —78°C, puis on y ajoute 179 g (1,0 mol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 812
28
d'hexaméthylphosphoramide et 78,1 g (0,55 mol) d'iodure de méthyle. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température ambiante, on l'agite pendant 1 h et on le désactive par l'addition de 10 ml d'eau. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne et on le verse dans 11 d'eau glacée et 11 d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec trois portions de 11 d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant le composé indiqué dans le titre, sous une formé presque pure. Le composé indiqué dans le titre est purifié par Chromatographie sur colonne de 2 kg de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et de pentane.
Exemple 42:
5-[2-Benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl) phényl]-3,4-diméthyl-2-cyclo-hexène-l-one
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir la 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-6-méthyl-
2-cyclohexène-l-one par réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium pour obtenir le composé indiqué dans le titre.
La débenzylation du produit obtenu conformément au mode opératoire de l'exemple 2 donne le phénol correspondant.
Exemple 43:
3-[2-Hydroxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl)phényl]-4,5-diméthylcyclo-hexanol
Le composé dében2ylé de l'exemple 42 est réduit au borohydrure de sodium conformément au mode opératoire de l'exemple 11 pour obtenir le composé indiqué dans le titre.
Exemple 44:
3-[2-Benzyloxy-4- ( 1,1-diméthylheptyl) phényl]-4,5-dimëthylcyclo-heptanone
On ajoute goutte à goutte en 2 h une solution de 0,10 mol de dicyclohexylamidure de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne à une solution à — 78° C de 17,4 g (0,10 mol) de dibromométhane et de 21,7 g (0,050 mol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4,5-diméthylcyclohexanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h à —78° C et on le désactive par l'addition de 2 ml (0,11 mol) d'eau. On ajoute le mélange réactionnel à 300 ml d'éther et 200 ml d'eau. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur colonne de 500 g de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et de pentane; on obtient ainsi le 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényl]-l-dibromométhyl-4,5-diméthylcyclohexanolpur.
On ajoute en 2 h 47,7 ml (0,105 mol) de n-butyllithium (2,2M dans l'hexane) à une solution à — 78° C de 30,4 g (0,050 mol) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-l-dibromométhyl-4,5-diméthylcyclohexanol dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution réactionnelle pendant encore 2 h à — 78°C et 10 min à 0°C, puis on la désactive en la versant dans 300 ml d'acide chlorhydrique IN refroidi à la glace. Le mélange réactionnel désactivé est extrait avec deux portions de 250 ml d'éther, les extraits rassemblés sont lavés avec 250 ml de chlorure de sodium saturé, puis ils sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de 500 g de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et de pentane pour donner le composé indiqué dans le titre.
Exemple 45:
Formation générale du chlorhydrate
On fait passer du gaz chlorhydrique en excès dans une solution du composé choisi de formule IA-ID porteur d'un groupe pyridyle et on sépare le précipité résultant, puis on le fait recristalliser dans un solvant convenable tel qu'un mélange de méthanol et d'éther à 1/10.
On prépare de la même façon les bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, acétate, butyrate, citrate, malonate, maléate, fumarate,
malate, glycolate, gluconate, lactate, salicylate, sulfosalicylate, succi-nate, pamoate, tartrate ou embonate.
Exemple 46:
Sel de sodium de l'ester 2'-O-hêmisuccinique du cis-3-[4-( 1,1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol
On ajoute à 0,383 g (3,14 mmol) de 4-N,N-diméthylamino-pyridine à une solution à 0°C de 1,00 g (3,14 mmol) de cis-3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol dans 3 ml de dichlo-rométhane. On ajoute lentement à la solution résultante 0,314 g (3,14 mmol) d'anhydride succinique dans 1 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 4 h à 0°C, puis on y ajoute lentement 3,14 ml d'acide chlorhydrique IN. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 min, puis on le verse dans 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase d'extraction au dichlorométhane est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est dissous dans 5 ml d'éthanol et la solution est additionnée de 3,14 ml d'hydroxyde de sodium IN dans l'éthanol. L'addition d'éther entraîne une cristallisation. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le composé indiqué dans le titre.
Exemple 47:
Selmonosodique de l'ester 2'-0-phosphorique du cis-3-[4-( 1,1-diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl] cyclohexanol
On ajoute une solution de 1,00 g (3,14 mmol) de cis-3-[4-( 1,1 -di-méthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol dans 3 ml de diméthyl-formamide à une suspension à 0°C de 0,126 g (3,14 mmol) d'hydrure de potassium dans 3 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement de gaz a cessé (environ 20 min), on ajoute lentement 0,932 g (3,14 mmol) de phosphorochloridate de dibenzyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h, puis on le verse dans 200 ml d'éther et 100 ml d'eau. On lave la phase d'extraction à l'éther avec deux portions de 100 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir un résidu. On mélange ce dernier avec 1,0 g de platine à 5% fixé sur du carbone et 25 ml d'éthanol et on agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 3 h. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on ajoute lentement 3,14 ml d'hydroxyde de sodium IN dans l'éthanol au filtrat. L'addition d'éther entraîne la cristallisation du produit. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le composé indiqué dans le titre.
Exemple 48:
On mélange intimement 100 mg de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényljcyclohexanol par broyage avec 900 mg d'amidon. On charge ensuite le mélange obtenu dans des caspules en gélatine à emboîtement, de manière que chaque capsule contienne 10 mg de substance active et 90 mg d'amidon.
Exemple 49:
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients indiqués ci-dessous:
Saccharose 80,3 parties
Fécule de manioc 13,2 parties
Stéarate de magnésium 6,5 parties
On incorpore à cette base une quantité suffisante de trans-3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]cyclohexanol pour obtenir des comprimés contenant chacun 0,1,0,5,1, 5,10 et 25 mg de substance active.
Exemple 50:
On prépare des suspensions de 3-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone en ajoutant des quantités suffisantes de substance active à de la méthylcellulose à 0,5% pour obtenir des suspensions contenant 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 et 10 mg de substance active par millilitre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R
Claims (15)
- 635 812REVENDICATIONS 1. Composés thérapeutiquement actifs de formule:ORZ-Wdans laquelle R est un groupe cycloalkyle saturé ou insaturé répondant à l'une des formules:R
- 22. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe cycloalkyle saturé, B est un groupe hydroxy, R! est un atome d'hydrogène et Z est un groupe alkylène ayant 4 à2I-CI-DRoù A est un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy, alca-noyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyméthyle; ou bienA et B, pris ensemble, forment un groupe oxo, méthylène ou alkylè-nedioxy en C2 à C4;Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe P(0)(0H)2 ou ses sels monométalliques ou dimétalliques de sodium et de potassium ou un groupe —CO(CH2)pNR5R6 dans lequel p est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, chacun des symboles R5 et R6, considérés individuellement, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique penta-gonal ou hexagonal choisi parmi pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkylpipérazino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone;R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone;R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, à condition que, lorsque R3 est un groupe méthyle, R4 soit un atome d'hydrogène;Z représente:a) un groupe alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, ou b) un groupe — (alk^—O—(alk2)n— dans lequel chacun des radicaux (alk,) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alkj) plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13; chacun des symboles m et n est égal à 0 ou 1, etW est un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou un groupe de formule:-@-wi dans laquelle Wj est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore, ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé lorsque R! est un groupe—CO(CH2)p—NR5R6 et/ou W est un groupe pyridyle, ou un hémi-cétal des composés dans lesquels A et B forment ensemble un groupe oxo et R! est un atome d'hydrogène, ou le cétal formé avec les alca-nols ayant 1 à 4 atomes de carbone d'un composé dans lequel A et B forment ensemble un groupe oxo et R! est un atome d'hydrogène.
- 3635 812dans lesquelles A et B forment ensemble un groupe oxo, méthylène ou alkylènedioxy ayant 2 à 4 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé lorsque Rj est un groupe — CO(CH2)p —NR5R6 et/ou W est un groupe pyridyle, ou un hémicétal des composés dans lesquels A et B forment ensemble un groupe oxo et R, est un atome d'hydrogène, ou le cétal formé avec des alcanols ayant 1 à 4 atomes de carbone d'un composé dans lequel A et B forment ensemble un groupe oxo et Rt est un atome d'hydrogène.3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que Z est un groupe alkylène ayant 8 à 11 atomes de carbone et chacun des symboles W et R3 représente un atome d'hydrogène.3R.R
- 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que chacun des symboles R2 et R4 représente un atome d'hydrogène et Z est un groupe C(CH3)2—(CH2)6.4
- 55 atomes de carbone et W est un groupe phényle.5. Le 3-[2-hydroxy-4-( 1,1 -diméthylheptyl)phényl]cyclohexanol ou le 3-[2-hydroxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]cycloheptanol suivant la revendication 4.
- 6. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R2 est un groupe alkyle, chacun des symboles R3 et R4 est un atome d'hydrogène et Z est un groupe C(CH3)2—(CH2)6.
- 7. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R est un groupe I-B, R2 est un groupe alcényle, R4 est un atome d'hydrogène et Z est un groupe C(CH3)2—(CH2)6.
- 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que B est un groupe hydroxy, R est un groupe cycloalkyle saturé, Rj est un atome d'hydrogène, Z est un groupe (alkj),!,—O—(alk2)n— et W est un groupe de formule:—w-}.
- 9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que Z est un groupe — O—(alk2)— dans lequel (alk2) comprend 4 ou
- 10152025303540455055606510. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un radical cycloalkyle insaturé, B est un groupe hydroxy, chacun des symboles W et Rj est un atome d'hydrogène et Z est un groupe alkylène ayant 8 à 11 atomes de carbone.
- 11. Composé selon la revendication 1 de formule:OR.RZ-Wdans laquelle R est un groupe cycloalkyle saturé ou insaturé répondant à l'une des formules:AB ABAII-C11 atomes de carbone.
- 12. Composition pharmaceutique sous la forme posologique unitaire, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique et une quantité à effet analgésique, tranquillisant, sédatif, anxiolytique ou anticonvul-sif d'un composé de formule:(I)Z-Wselon la revendication 1.
- 13. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 dans laquelle R est un groupe cycloalkyle saturé ou insaturé de formule:I-AnrI-C ouI-BI-Doù A est un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy, caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule I dans laquelle A et B forment ensemble un groupe oxo et, le cas échéant, à préparer un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule I obtenu, dans laquelle Rj est un groupe —CO(CH2)p—NR5R6 et/ou W est un groupe pyridyle.
- 14. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle A est de l'hydrogène et B est un groupe alcanoyloxy en C, à C5, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 13, on soumet le composé obtenu à une acylation et, le cas échéant, on prépare un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule I dans laquelle R! est un groupe —C0(CH2)p—NR5R6 et/ou W est un groupe pyridyle.
- 15. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 13 pour préparer un composé de formule I dans laquelle Rj est un des groupes ester indiqués, on soumet ce composé à une hydrolyse et, le cas échéant, on prépare un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule I obtenu dans laquelle W est un groupe pyridyle.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83310277A | 1977-09-13 | 1977-09-13 | |
US92668778A | 1978-07-25 | 1978-07-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH635812A5 true CH635812A5 (fr) | 1983-04-29 |
Family
ID=27125579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH955678A CH635812A5 (fr) | 1977-09-13 | 1978-09-13 | Cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et composition pharmaceutique les contenant. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5448741A (fr) |
AR (1) | AR224618A1 (fr) |
AT (1) | AT361455B (fr) |
AU (1) | AU513523B2 (fr) |
CA (1) | CA1110261A (fr) |
CH (1) | CH635812A5 (fr) |
DE (1) | DE2839836C2 (fr) |
DK (1) | DK400878A (fr) |
ES (3) | ES473288A1 (fr) |
FI (1) | FI66584C (fr) |
FR (1) | FR2402639A1 (fr) |
GB (1) | GB2004870B (fr) |
GR (1) | GR74134B (fr) |
HK (1) | HK13284A (fr) |
IE (1) | IE47187B1 (fr) |
IL (1) | IL55556A (fr) |
IN (1) | IN150334B (fr) |
IT (1) | IT1099054B (fr) |
KE (1) | KE3352A (fr) |
LU (1) | LU80220A1 (fr) |
MX (1) | MX5306E (fr) |
MY (1) | MY8500094A (fr) |
NL (2) | NL7809274A (fr) |
NO (2) | NO149426C (fr) |
NZ (1) | NZ188391A (fr) |
PH (2) | PH15252A (fr) |
SE (1) | SE431085B (fr) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4285867A (en) * | 1980-09-19 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
IN162851B (fr) * | 1980-09-19 | 1988-07-16 | Pfizer | |
US4709016A (en) * | 1982-02-01 | 1987-11-24 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US5650270A (en) * | 1982-02-01 | 1997-07-22 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
JPS58201737A (ja) * | 1982-05-18 | 1983-11-24 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規芳香族アルカン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
GB8330099D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Cycloalkane derivatives |
IL75480A0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-10-31 | Yissum Res Dev Co | Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4623657A (en) * | 1985-09-05 | 1986-11-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Spiro [benzofuran-2(3H),1'-cycloheptane]s and their therapeutic use |
IE70521B1 (en) * | 1989-02-28 | 1996-12-11 | Zeneca Pharma Sa | Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase |
US6828460B2 (en) | 1999-03-22 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Resorcinol derivatives |
CN1246300C (zh) * | 1999-03-22 | 2006-03-22 | 辉瑞大药厂 | 间苯二酚衍生物 |
US7612101B2 (en) | 2006-04-24 | 2009-11-03 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
US7718830B2 (en) | 2006-04-24 | 2010-05-18 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
BRPI0710732A2 (pt) * | 2006-04-24 | 2011-11-08 | Allergan Inc | canabidióis anormais como agentes para redução da pressão intraocular |
US7618966B2 (en) | 2006-04-24 | 2009-11-17 | Allergan, Inc. | Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
CN109369514B (zh) * | 2018-12-10 | 2021-10-26 | 天津科技大学 | 一种六元碳环衍生物的合成方法 |
EP3997098A4 (fr) * | 2019-07-12 | 2023-10-11 | Canopy Growth Corporation | Dérivés cannabinoïdes |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU487907A1 (ru) * | 1973-09-21 | 1975-10-15 | Полоцкий Химический Комбинат Им. 50-Летия Белор.Сср | Полимерна композици |
-
1978
- 1978-08-28 SE SE7809060A patent/SE431085B/sv unknown
- 1978-09-01 IN IN649/DEL/78A patent/IN150334B/en unknown
- 1978-09-06 CA CA310,713A patent/CA1110261A/fr not_active Expired
- 1978-09-11 GR GR57203A patent/GR74134B/el unknown
- 1978-09-12 NZ NZ188391A patent/NZ188391A/en unknown
- 1978-09-12 NO NO783087A patent/NO149426C/no unknown
- 1978-09-12 IL IL55556A patent/IL55556A/xx unknown
- 1978-09-12 IE IE1841/78A patent/IE47187B1/en unknown
- 1978-09-12 AT AT658778A patent/AT361455B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 JP JP11217078A patent/JPS5448741A/ja active Granted
- 1978-09-12 LU LU80220A patent/LU80220A1/fr unknown
- 1978-09-12 IT IT27558/78A patent/IT1099054B/it active
- 1978-09-12 ES ES473288A patent/ES473288A1/es not_active Expired
- 1978-09-12 FR FR7826194A patent/FR2402639A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-09-12 FI FI782794A patent/FI66584C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 GB GB7836418A patent/GB2004870B/en not_active Expired
- 1978-09-12 NL NL7809274A patent/NL7809274A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-12 DK DK400878A patent/DK400878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-13 AR AR273693A patent/AR224618A1/es active
- 1978-09-13 MX MX787390U patent/MX5306E/es unknown
- 1978-09-13 AU AU39818/78A patent/AU513523B2/en not_active Expired
- 1978-09-13 DE DE2839836A patent/DE2839836C2/de not_active Expired
- 1978-09-13 CH CH955678A patent/CH635812A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-13 PH PH21596A patent/PH15252A/en unknown
-
1979
- 1979-05-02 ES ES480149A patent/ES480149A0/es active Granted
- 1979-05-02 ES ES480150A patent/ES480150A1/es not_active Expired
- 1979-09-03 NO NO792840A patent/NO792840L/no unknown
- 1979-10-09 PH PH23144A patent/PH16597A/en unknown
-
1983
- 1983-09-30 NL NL8303358A patent/NL8303358A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-11-22 KE KE3352A patent/KE3352A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK132/84A patent/HK13284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY94/85A patent/MY8500094A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH635812A5 (fr) | Cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et composition pharmaceutique les contenant. | |
EP0109317B1 (fr) | Dérivés de phényl-1 pipéridino-2 propanol, leur préparation, et médicaments qui les contiennent | |
CH635813A5 (fr) | 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant. | |
LU79824A1 (fr) | Nouveaux hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-6h-dibenzo-(b,d)pyranes substitues en position 3,leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
EP0012643B1 (fr) | Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
CH620415A5 (fr) | ||
LU80218A1 (fr) | Procede de preparation de nouveaux phenols a substituant hydroxyalkyle ou oxoalkyle et d'une composition pharmaceutique les contenant | |
CN101511350A (zh) | 二氧代烷与二氧代烯 | |
US4306097A (en) | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents | |
CH638187A5 (fr) | 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant. | |
CH640837A5 (fr) | Derives de l'imidazole. | |
CA1134371A (fr) | Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments | |
FR2461703A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines | |
FR2467840A1 (fr) | Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation | |
EP0404640B1 (fr) | Nouveaux dérivés de tétrahydro-5,6,7,8 naphtalénol-1, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans des compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant | |
BE854655A (fr) | 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese | |
LU79767A1 (fr) | Nouveaux 9-hydroxyhexahydrodibenzo(b,d)pyranes,leurs derives substitues en position 1,leur procede de preparation et medicament les contenant | |
CH626881A5 (en) | Process for the preparation of new octahydrobenzo[c]quinolines | |
CH645096A5 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
FR2460668A1 (fr) | Derives de 2-amino-1-phenyl-1-ethanol, utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation | |
KR830000043B1 (ko) | 3-[2-하이드록시-4-(치환된)페닐] 사이클로알칸온의 제조방법 | |
CH640233A5 (fr) | Acides (4h) 1,3-benzodioxine 2-carboxyliques substitues et leurs esters, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
EP0060954A1 (fr) | Dérivés de fluorophénacyl-amine, et leur application en thérapeutique | |
FR2583042A1 (fr) | Compositions analgesiques a base de (alkoxy-alkyl-hydroxy-phenyl) cyclohexanol | |
FR2464252A1 (fr) | Aroylvinylpiperidinobutyrophenones, utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procede de leur preparation et produits nouveaux utiles comme intermediaires dans ce procede |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |