NO792840L - Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater - Google Patents

Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater

Info

Publication number
NO792840L
NO792840L NO792840A NO792840A NO792840L NO 792840 L NO792840 L NO 792840L NO 792840 A NO792840 A NO 792840A NO 792840 A NO792840 A NO 792840A NO 792840 L NO792840 L NO 792840L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
benzyloxy
mmol
trans
dimethylheptyl
Prior art date
Application number
NO792840A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Armon Harbert
Michael Ross Johnson
Lawrence Sherman Melvin Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO792840L publication Critical patent/NO792840L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører visse cykloalkanoner, cykloalkanoler
og umettede analoger derav med fra 5 til 8 karbonatoraer i cyklo-alkylringen og som i 3-stilling har en 2-hydroksy-4-(Z-W-.substituert)-fenylgruppe hvor Z er alkylen med fra 1 til 13 karoonatomer eller (alk,) ra -0-(alk_) - hvor hver av m og n er 0
lm 2 n ^
eller 1 og hver av (alk^ og (alk2) er alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer, med det forbehold at summen av karbonatomer i
(alk^) pluss (alk2) ikke overstiger 13; og W er hydrogen, fenyl, klorfenyl, fluorfenyl eller pyridyl, derivater av disse, mellomprodukter for dem og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Produktene er nyttige som CNS-midler, spesielt som analgetiske, beroligende, sedative og uordempende midler for. pattedyr,
innbefattet mennesker, og/eller som antikonvulsive, diuretiske og antidiaretiske midler for pattedyr, innbefattet mennesker.
Til tross for at det for tiden er tilgjengelig et stort antall analgetiske midler, fortsetter forskningen efter nye og forbedrede midler, hvilket peker på mangel på et .middel som er nyttig for regulering av brede smerteområder og som medfølges av et minimum av bivirkninger. Det mest vanlig anvendte middel,
aspirin, har ingen praktisk verdi for regulering av alvorlig smerte og er kjent for å fremvise forskjellige uønskede bivirkninger. Andre analgetiske midler, så som d-propoksyfen, kodein og morfin,
har tilvenningsegenskaper. Behovet for forbedrede og kraftige analgetiske midler er derfor åpenbart.
U.S-patentskrift 3.576.887, utgitt 27. april 1971,
beskriver en serie av 1-(l1-hydroksy)-alkyl-2-o-hydroksyfenyl-cykloheksan-eller -en-forbindelser som tjener som mellomprodukter for fremstilling av 6,6-dialky1-tetrahydro- og heksahydro-dibenzo-
[d,d]-pyraner for anvendelse som lindringsmidler for sentralnerve-systemet.
Det har nå blitt funnet at visse cykloalkanoner, cykloalkanoler og umettede analoger derav som i 3-stilling har
en 2-hydroksy-4-(substituert)-fenylgruppe (formel I nedenfor), er effektive som CNS-midler, spesielt som analgetiske, beroligende, sedative og urodempende midler for pattedyr, innbefattet mennesker, og/eller som antikonvulsive, diuretiske og antidiaretiske midler for pattedyr, innbefattet mennesker. Innbefattet i denne oppfinnelse er også forskjellige derivater av nevnte forbindelser som er nyttige som doseringsformer av forbindelsene, mellomprodukter for forbindelsene med formel I og fremgangsmåter for deres fremstilling. Forbindelsene har formelen:
hvor R er valgt fra gruppen bestående av mettede og umettede cykloalkylandeier valgt fra gruppen bestående av
hvor
de stiplede linjer betyr en eventuell dobbeltbinding
på ett av de angitte steder, og i dette tilfelle kan ikke R., være til stede;
A er hydrogen når den er alene,
B er når den er alene, valgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksymety1 og alkanoyloksy med fra 1 til 5 karbonatomer (formel I serier av forbindelser);
A og B sammen (formel II serier av forbindelser) er valgt fra gruppen bestående av okso, metylen og alkylendioksy med fra 2 til 4 karbonatomer;
R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer, benzyl, -P (0) (OH)2°9mono- og dinatrium- og kalium-saltene derav, -CO(CH2)2C00H og natrium-<p>g kaliumsaltene derav, og -C0-(CH~) -NRrR, hvor p er et helt tall fra 1 til 4, hver av R,- og R^er hver for seg valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller R_ og Rg sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring valgt frå gruppen bestående av piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morfolino og N-alkylpiperazino med fra 1 til 4 karbonatomer i alkylgruppen;
R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 3 til 6 karbonatomer, fenyl og fenylalkyl med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen;
R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl;
R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; med det forbehold at når R^er metyl er R^ hydrogen;
Z er valgt fra gruppen bestående av (a) alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer, (b) -(alk,) -0-(alk„) - hvor hver av
lm . 2 n
(alk^) og (alk2) er alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer, med det forbehold at summen av karbonatomer i (alk^) pluss (alk2) ikke overstiger 13; hver av m og n er 0 eller 1; og
W er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, pyridyl,
hvor W er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
fluor og klor.
De stpilede linjer i forbindelsene med formel I,
dvs. formlene IA-ID, betyr et eventuelt nærvær av en dobbeltbinding på ett av de angitte steder.
I denne oppfinnelse er også innbefattet de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser med formel I som inneholder en basisk gruppe. Typisk for slike forbindelser er slike hvor den W-variable er pyridyl og/eller OR^betyr en basisk estergruppe. For forbindelser som har 2 basiske grupper,, er det selvsagt mulig med polysyreaddisjonssalter. Representative for slike farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter er mineral-s.yresaltene, så som hydrokloridene, hydrobromidene, sulfatene, fosfatene og nitratene; og organiske syresalter så som citratene, acetatene, sulfosalicylatene, tartratene, glykolatene, malatene, malonatene, maleatene, pamoatene, salicylåtene, stearatene, ftalatene, succinatene, glukonatene, 2-hydroksy-3-naftoatene, laktatene, mandelatene og metansulfonatene. . Forbindelser med formlene IA-ID hvor A og B sammen er okso og R^er hydrogen foreligger i løsning i likevekt med deres hemiketal-former. Keto- pg hemiketal-formene av disse forbindelser med formel I er inkludert i denne oppfinnelse.
Forbindelser med formel IA-ID hvor A er hydrogen og
B er hydroksy inneholder asymmetriske sentrer il-, 3- og 4-stillingene og, når cykloalkylgruppen er 6- til 8-leddet, i 5-stilling, i cykloalkylandelen, og kan selvsagt inneholde ytterligere asymmetriske sentrer i substituentene i 4- og 5-stilling og i (-Z-W) på fenylringen. Cis-forhold mellom substituenten i l-stilling i cykloalkylandelen og den fenoliske, eller substituerte fenoliske, andel i 3-stilling er fordelaktig, og trans-forhold mellom 3- og 4-substituentene og 4- og 5-substituentene på cykloalkylandelen er fordelaktig på grunn av større (kvantitativt) biologisk aktivitet. Av samme grunn er også trans-3,4-forhold fordelaktig i forbindelser med formel IA-ID hvor A og B sammen betyr okso.
For å forenkle viser formlene ovenfor de racemiske forbindelser. Disse formler skal imidlertid betraktes som felles-formler og omfatte de racemiske modifikasjoner av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse, de diasteréomere blandinger,
de rene enantiomerer og diastereomerer derav. Nytten av den racemiske blanding, den diasteréomere blanding og også de rene
enantiomerer og diastereomerer bestemmes ved de biologiske vurderingsprosesser som er beskrevet nedenfor.
I tillegg til formlene ovenfor er også forskjellige mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel I, innbefattet i denne oppfinnelse. Mellomproduktene har formlene II-IV nedenfor:
(i hvilke stereokjemi ikke er angitt)
hvor
Z, W, R2og er som angitt ovenfor,
Y er valgt fra gruppen bestående av cyano og formyl;
t er et helt tall fra 1 til 8;
R_ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl.
med fra 1 til 4 karbonatomer; og
Q er valgt fra gruppen bestående av -CH,,-, -CH2CH(R4)-,
-CH2CH2-CH ('R4) - og -CH2-CH2-CH2-CH .(R ) -.
Forbindelsene med formel IV betyr hemiketal- og ketal-formene av de mettede cykloalky1-forbindelser med formel I (A-D) hvor A og B sammen betyr okso.
Foretrukket på grunn av deres større biologiske, aktivitet i forhold til de andre forbindelser beskrevet her, er forbindelser med formlene IA-ID hvor A og B sammen er okso; A og B hver for seg er henholdsvis, hydrogen og hydroksy; R2er hydrogen eller alkyl;
R^er hydrogen eller alkanoyl; R^er hydrogen eller metyl; R4er hydrogen eller alkyl; og Z og W har de betydninger som er vist nedenfor:
Foretrukne forbindelser med formel I, og spesielt de mettede cykloalkylforbindelser med formel I, er slike fordelaktige forbindelser hvor: hver av R^og R^ er hydrogen;
Z er -C(CH3)2(CH2)6 og W er hydrogen,
Z er C._ 7 alkylen og W er fenyl;
Z er -O-alkyien med 7 til 9 karbonatomer og W er hydrogen;
Z er -O-alkylen med .fra 4 til 5 karbonatomer og W er fenyl;
A er. hydrogen og B er hydroksy (cis- og trans-former) ;
A og B sammen er okso;
R2er hydrogen, metyl, propyl eller propenyl;
R3 er hydrogen; og
R^ er hydrogen eller metyl.
Spesielt foretrukket er de mettede cykloalkyl-forbindelser med formlene IB og IC hvor R^, R2, R^ * / Z og- W
er som angitt for de foretrukne forbindelser, og A og B hver for seg er henholdsvis hydrogen og hydroksy.
Med hensyn til analgetisk aktivitet er også en spesielt foretrukket gruppe forbindelser de foretrukne forbindelser som er
nevnt ovenfor hvor R2er metyl, propyl eller-propenyl og hver av R^og. R^ er hydrogen.
De mettede cykloalkyl-forbindelser i henhold til denne oppfinnelse med formel I hvor R^ér hydrogen, fremstilles fra en passende 2-brom~5-(Z-W-substituert)fenol ved en reaksjonsserie som som første trinn omfatter beskyttelse av den fenoliske gruppe. Egnede beskyttende grupper er slike som ikke innvirker på de etterfølgende omsetninger og som kan fjernes under forhold som ikke forårsaker uønskede omsetninger på andre steder av nevnte forbindelser eller på produktene som dannes derav. Representativ for slike beskyttende grupper er metyl, etyl, benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten f.eks. er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, halogen (Cl, Br, F, I) og alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer. De eter-beskyttende, eller blokkerende, grupper kan fjernes ved anvendelse av hydrobromsyre i eddiksyre eller 48%ig vandig hydrobromsyre. Omsetningen utføres ved for-høyede temperaturer og ønskelig ved tilbakéløpstemperatureh.
Når Z er -(alk1 ,) m -O-(alk-2 ) n- må det imidlertid anvendes syrer
så som polyfosforsyre eller trifluoreddiksyre for å unngå spaltning av eter-bindingen. Andre reagenser, så som hydrojodsyre, pyridin-hydroklorid eller -hydrobromid, kan anvendes for å fjerne eter-beskyttende grupper, så som metyl- eller ety1-grupper. Når de beskyttende grupper er benzyl- eller substituerte benzyl-grupper, kan de fjernes ved katalytisk hydrogenolyse. Egnede katalysatorer er palladium eller platina, spesielt på en bærer av karbon. Alternativt kan de fjernes ved solvolyse ved anvendelse av trifluoreddiksyre. En ytterligere fremgangsmåte omfatter behandling med n-butyllitium i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved romtemperatur.
Den nøyaktige kjemiske struktur til den beskyttende
gruppe er ikke kritisk ved denne oppfinnelse, siden dens betydning ligger i dens evne til å opptre på den ovenfor beskrevne måte.
Valg og identifisering av passende beskyttende grupper kan fort
og lett gjøres av en fagmann i industrien. Hvor egnet og effektiv en gruppe er som hydroksy-beskyttende gruppe, bestemmes ved å anvende en slik gruppe ved de her belyste reaksjonssékvenser. Det bør derfor være en gruppe som lett kan fjernes for å
regenerere hydroksygruppene. Metyl og benzyl er fordelaktige beskyttende grupper siden det er lett å fjerne disse.
Den beskyttede 2-brom-5-(Z-W substituert)fenol omsettes så med magnesium i et reaksjonsinert løsningsmiddel og vanligvis
i nærvær av en befordrer, f.eks. kobber(I)-salter, så som et klorid, bromid eller jodid (for befordring av 1,4-addisjon) med det passende 4-R2_2-cykloalken-l-on (f.eks. 4-R2_2-cykloheksen-l-on). Egnede reaksjonsinerte løsningsmidler er cykliske og acykliske etere så som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan og dimetyleter av
etylenglykol (diglym). Grignard-reagensen dannes på kjent måte, som f.eks. ved å tilbakeløpsbehandle en blanding med et forhold på ett mol av bromreaktanten til to mol magnesium i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen avkjøles så til ca. 0 til -20°C, og kobber(I)-jodid tilsettes fulgt av det passende 2-cykloalken-l-on ved en temperatur på. fra ca. 0 til -20°C. Den mengde kobber(I)-jodid som anvendes er ikke kritisk og kan varieres sterkt. Mol-forhold i området fra ca. 0,2 til ca. 0,02 mol pr. mol brom-reaktant gir tilfredsstillende utbytter av cykloalkanonet hvori den fenoliske hydroksygruppe er beskyttet (formlene IA-ID, R^= en beskyttende gruppe;
R3= H; A+B = okso).
Det beskyttede cykloalkanon behandles så med en passende reagens for å fjerne den beskyttende gruppe. Benzylgruppen fjernes bekvemt på den ovenfor beskrevne måte. Dersom den beskyttende gruppen er en alkylgruppe (metyl eller etyl), fjernes den ved de ovennevnte metoder eller ved behandling med f.eks. pyridin-hydroklorid.
Når R2er en alkenylgruppe, tjener de således dannede cykloalkenoner som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende cykloalkenoner (IA-ID) hvor R2er alkyl.
Cykloalkanol-forbindelsene med formel.. I fremstilles fra
de beskyttede cykloalkanoner ved reduksjon. Natriumborhydrid er fordelaktig som reduksjonsmiddel i dette trinn, siden det ikke bare gir tilfredsstillende utbytter av detønskede produkt, men også bevarer den beskyttende gruppe på den fenoliske hydroksygruppe, og omsettes sakte nok med hydroksyliske løsningsmidler (metanol, etanol, vann) til at disse kan anvendes som løsningsmidler. Det anvendes vanligvis temperaturer på fra ca. -40 til ca. 30°C. Lavere temperaturer, endog ned til ca. -70°C, kan anvendes for å øke selektiviteten ved reduksjonen.. Høyere temperaturer forårsaker omsetning av natriumborhydridet med det hydroksyliske løsningsmiddel. Dersom det er ønsket med høyere temperaturer, eller nødvendig for en gitt omsetning, anvendes isopropylalkohol eller dimetyleteren av dietylenglykol som løsningsmiddel. Noen ganger er kalium-tri-sek.butylborhydrid foretrukket som reduksjonsmiddel siden det begunstiger stereoselektiv dannelse av trans-1,3-feny1-cykloalkanol.
Reduksjonen utføres i tørr tetrahydrofuran ved en temperatur under ca. -50°C ved anvendelse av ekvimolare mengder av keton-forbindelsen og reduksjonsmidlet.
Reduksjonsmidler så som litiumborhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid som også kan anvendes, krever vannfrie forhold og ikke-hydroksyliske løsningsmidler,
så som 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dietyleter, dimetyleter av etylenglykol.
Cykloalkanolene med formel I hvor A er hydrogen og hver av B og OR-^ er hydroksy, kan selvsagt oppnås direkte ved katalytisk reduksjon av det beskyttede cykloalkanon over palladium-på-karbon eller ved katalytisk reduksjon eller kjemisk reduksjon av det ubeskyttede cykloalkanon (formel I, A+B = okso, 0R1 = OH) ved anvendelse av de ovenfor beskrevne reduksjonsmidler.
I virkelig praksis er det foretrukket å danne de ubeskyttede cykloalkanoler med formel I'(A = H, B = OR^= OH) via reduksjon av de benzy1-beskyttede cykloalkanoner (formel I, A+B = okso,.
OR^= benzyloksy) som beskrevet ovenfor, siden dette tillater stereokjemisk regulering av reduksjonen og dannelse av cis-hydroksy-epimeren som hovedprodukt, og således lette separering og rensing av de epimere alkoholer.
Forbindelser med formlene IA-ID hvor dobbeltbindingen er
i 2,3-stillingene fremstilles ved Grignard-reaksjon av den passende beskyttede 2-brom-5-(Z-W-substituert)fenol med et 3-alkoksy-2-cykloalken-l-on (med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksygruppen) i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. -30 til+10<G>C. Den således dannede beskyttede cykloalkenon-forbindelse fratas så beskyttelsen som beskrevet ovenfor og reduseres til den tilsvarende cykloalkenol. Alternativt reduseres det beskyttede cykloalkenon kjemisk, f.eks. ved anvendelse av natriumborhydrid, til den beskyttede cykloalkenol som så fratas beskyttelsen for å regenerere den fenoliske hydroksygruppe.
Forbindelser med formlene IA-ID hvor dobbeltbindingen
er i 3/1-stillingen fremstilles fra forbindelser med formlene IA-ID hvor A+B er okso og dobbeltbindingen er i 2,3-stilling. Fremgangsmåten omfatter ketalisering av en passende 2,3-umettet forbindelse med formel IA-ID med en alkylenglykol med fra 2 til 4 karbonatomer i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, så som p-toluen-sulfonsyre, i et løsningsmiddel, så som benzen, hvilket tillater azeotropisk fjerning av biprodukt-vann. Det foregår isomerisering av dobbeltbindingen til 3,4-umettet ketal-derivat. Deketalisering ved mild syrebehandling gir de 3,4-umettede forbindelser med formler IA-ID hvor A+B betyr okso. Reduksjon av oksogruppen som
beskrevet ovenfor, gir den tilsvarende alkohol.
De beskyttede cykloalk-2-enoner (formler IA-ID,
A+B = okso, R^= beskyttende gruppe) tjener også som mellomprodukter for forbindelser med formel I hvor R^er metyl.
Innføring av R^-substituenten oppnås ved forenet tilsetning av dimetylkobberlitium til den passende cykloalk-2-enon. Fremgangsmåten omfatter omsetning av det passende beskyttede cykloalkenon med. dimetylkobberlitium i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som cykliske og acykliske etere og spesielt tetrahydrofuran, ved fra ca. 0 til -20°C. Den organometalliske reagens gir 1,4-addisjon til det beskyttede cykloalkenon med dannelse av tertiært karbon.
Det R^-substituerte beskyttede cykloalkanon fratas så beskyttelsen og reduseres, eller reduseres og fratas så beskyttelsen i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor. 1,2-addisjonsproduktet-blir også dannet.
Forbindelser med formel IB hvor cykloalkylandelen er mettet og hvor R^er forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved omsetning av den passende 2-brom-5-(Z-W-substituert)fenol,
i hvilken den fenoliske gruppe er passende beskyttet som beskrevet ovenfor, med magnesium for å danne Grignard-reagenset som tidligere beskrevet. Det resulterende Grignard-reagens behandles så,
uten isolering, ved nedsatt temperatur, f.eks. ca. +10 til -20°C, med N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen hensettes så for å oppvarmes til romtemperatur og produktet, et beskyttet 2-hydroksy-4-(Z-W-substituert)-benzaldehyd, utvinnes ved kjente metoder. Benzaldehyd-derivatet omdannes så til et w-(2-hydroksy-4-(Z-W-substituert)fenyl)-3-alkenon via Wittig-reaksjon med et passende 1-trifehylfosforanyliden-2-alkanon i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en temperatur på fra.ca. romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet. Det ovenfor nevnte 2-propanon-derivat tillater dannelse av cykloheksy1-andelen.
Det således dannede aryl-alkenon omsettes så med et dialkylmalonåt, fortrinnsvis et hvori alkylgruppene har fra 1 til 4 karbonatomer, for ringdannelse av alkenonet. Omsetningen utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, ved en temperatur på fra ca. 2 5°C til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Det dannede karbalkoksy-substituerte cykloalkandion
blir så dekarboksylert ved behandling med vandig natrium- eller kalium-hydroksyd ved en forhøyet temperatur, det vil si fra ca. 50 til 100°C, og cykloalkandion-derivatet isoleres ved vanlige standard-metoder. Det blir så ketalisert ved omsetning med metanol, eller en annen alkohol med opptil 4 karbonatomer, eller en alkylenglykol med fra 2 til 4 karbonatomer, i nærvær av et dehydratiseringsmiddel så som p-toluensulfonsyre.
Når det dreier seg om cykloheksyl-derivatet, så blir 3-metoksy-2-cykloheksen-l-on-derivatet så omsatt med litiumaluminiumhydrid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller diglym, ved en temperatur på ca. -10 til 10°C og opparbeidet med fortynnet mineralsyre. Det resulterende aryl-substituert-2-cykloheksen-l-on behandles så med et passende dialkylkobberlitium i et egnet reaksjonsinert løsnings-middel, så som heksen, dietyleter eller blandinger av disse løsningsmidler eller i cykliske etere, så som tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. -20°C. Det beskyttede 3- [4-(Z-W-substituert-2-hydroksyfenyl]-5-R^-cykloalkanon fratas så beskyttelsen og reduseres, eller reduseres og så fratas beskyttelsen, i henhold til de tidligere beskrevne fremgangsmåter.
Alternativt dannes ved omsetning av et 5-[2-benzyloksy-4- (Z-W)fenyl]-3-alkoksy-2-cykloheksen-l-on med et passende Grignard-reagens R^MgBr fulgt av syrehydrolyse, det tilsvarende 5-[2-benzyloksy-4-(Z-W)fenyl]-3-R^-2-cykloheksen-l-on som så reduseres katalytisk til det tilsvarende cykloheksanon. Debenzylering, som beskrevet ovenfor, gir et 5-[2-hydroksy-4-(Z-W)fenyl]-3-R^-cykloheksanon som så reduseres til den tilsvarende cykloheksanol som beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel I-C hvor cykloalky1-andelen er mettet og hvor R^er forskjellig fra hydrogen,'fremstilles ved ring-ekspansjon av cykloheksyl-derivatet. Omsetning av et passende 5- [2-benzyloksy-4-(Z-W)-fenyl]-3-R^-cykloheksanon med litium-dibrommetan i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som dietyleter, gir en l-dibrommetyl-5-[2-benzyloksy-4-(Z-W)-fenyl]-3-R^-cykloheksanol. Ytterligere omsetning av 1-dibrommetyl-cykloheksanolen i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, med n-butyllitium gir et 3-[2-hydroksy-4-(Z-W)-fenyl]-5-R^-cykloheptanon som så fratas beskyttelsen og reduseres, eller reduseres og fratas beskyttelsen, i henhold til de tidligere beksrevne fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I-D hvor cykloalky1-andelen er mettet og' hvor er forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved ring-ekspansjon. av cyklohepty1-derivatet, i henhold til de tidligere beskrevne fremgangsmåter.
Når R^er hydrogen i struktur IA-IC er det mulig, i henhold til de tidligere beskrevne fremgangsmåter, å forårsake, ring-ekspansjon av disse strukturer til en med én metylengruppe større ring, dvs. til henholdsvis IB-ID.
2-brdm-5- (Z-W-substituert)fenol-reaktantene fremstilles ved brominerihg av en passende 3-(Z-W-substituert)fenol.i henhold til standard-fremgangsmåter, f.eks. ved behandling med brom i
karbontetraklorid ved en temperatur på fra ca. 20 til 30°C. De
, nødvendige 3-(Z-W-substituerte)fenoler, dersom de ikke er kjente forbindelser, fremstilles ved de fremgangsmåter som belyses her.
En bekvem fremgangsmåte for fremstilling av slike reaktanter hvor'
Z-andelen er alkylen eller (alk,) -0-(alk_) - omfatter Wittig-
21 m 2 n
reaksjon med et passende aldehyd, så som 2-(3-hydroksyfenyl)-2-mety1-propionaldehyd, hvis hydroksygruppe er beskyttet ved benzyleter-dannelse. Dette aldehyd behandles så med et passende alkyltrif enylfos foniumbromid, hvis alkylgruppe utstrekker propionaldehyd-gruppen til den ønskede lengde. Ved en typisk
fremgangsmåte settes aldehyd-reaktanten til en oppslemning av natriumdimsy1 og alkyltrifénylfos foniumbromid i dimetylsulfoksyd ved en temperatur under 30°C, f.eks. fra ca. 10 til 30°C. Når omsetningen er fullstendig utvinnes den alken-substituerte beskyttede fenol ved kjente metoder. Hydrogenering av alkenet over palladium-på-karbon gir så den ønskede 3-(Z-W-substituert)-fenol-benzyleter. Skjønnsomt valg av utgangsreaktantene, (3-hydroksyfenyl)-substituert aldehyd og alkyltrifenylfosfoniumbromid, gir de ønskede 3-(Z-W-substituert)fenol-reaktanter.
Fremstilling av det passende 4-R2-2-cykloalken-l-on gir anledning til syntese av strukturene med formlene IA-D hvor R^er hydrogen, i henhold til de tidligere beskrevne fremgangsmåter.. Omsetning av det passende 1,3-cykloalkan-dion med en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer og en sur katalysator, så som p-toluen-sulfonsyre, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som benzen eller toluen, og med en apparatur for vann-separering ved temperaturer hvor reaks. jons-løsningsmidlet har tilbakeløpstemperatur, gir et 3- alkoksy-2-cykloalken-l-on. Omsetning av det passende 3-alkoksy-2- cykloalken-l-on med litiodiisopropylamid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, i nærvær av heksametylfosforamid og det passende R2X hvor X er bromid eller jodid eller en annen egnet, utskiftbar gruppe, gir et 4-R2-3-alkoksy-2-cykloalken-l-on. 4-R2-3-alkoksy-2-cykloalken-l-onet omsettes så med litiumaluminiumhydrid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som dietyleter, ved en temperatur på ca. -10°C til 10°C og opparbeides med fortynnet mineralsyre. Det resulterende 4-R2~2-cykloalken-l-on omdannes så i henhold til fremgangsmåter som allerede er beskrevet.
Forbindelser med formel IB-ID hvor cykloalky1-andelen er mettet og hvor hver av R2og R^er forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved omsetning av det passende 5-[2-benzyloksy-4-(Z-W)-feny1]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on med litiodiisopropylamid i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en lav temperatur, f.eks. -50
til -78°C. Heksametylfos foramid og det passende R2~jodid (hvor R2er forskjellig fra hydrogen) tilsettes så for å danne et 5-[2-benzyloksy-4-(Z-W)fenyl]-3-metoksy-6-R2-2-cykloheksen-l-on. Ytterligere omsetning av denne forbindelse med det passende Grignard-reagens R^'MgX (hvor R^<1>er alkyl) under vanlige Grignard-reaksjonsforhold gir et 3-[2-benzyloksy-4-(Z-W)fenyl]-4-R2-5-R^'-5-cykloheksen-l-on. Debenzylering og reduksjon av nevnte forbindelse, i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, tilveiebringer den ønskede 3- [ 2-hydroksy-4-(Z-W)-fenyl]-4-R2~5-R^ V-cykloheksanol. Reduksjon av dobbeltbindingen i 3-[2-benzyloksy-4-(Z-W)fenyl]-4- R2-5-R^1-5-cykloheksen-l-onet over Pd/C gir det tilsvarende mettede cykloheksanon-deriyat. Disse sistnevnte derivater tjener som mellomprodukter for fremstilling av tilsvarende cykloheptanon-og cyklooktanon-derivater ved ring-ekspansjonsprosessen beskrevet ovenfor.
En bekvem fremgangsmåte som tillater selektiv alkylering av 3-(2,4-dihydroksyfenyl)cykloalkanoner i 4-hydroksygruppen, omfatter, som det første trinn, omdannelse av 3-(2,4-dihydroksyfeny1)cykloalkanonet til et kétal. Omdannelsen utføres ved vel-kjente fremgangsmåter for ketalisering, så som omsetning av 3- (2,4-dihydroksyfenyl)cykloalkanonet med en alkohol, spesielt en alkohol som har fra 1 til 4 karbonatomer, i nærvær av en syre, så som svovelsyre, p-toluensulfonsyre, hydrogenklorid, under forhold som fjerner biprodukt-vannet. En foretrukket fremgangsmåte
omfatter omsetning av 3-(2,4-dihydroksyfenyl)cykloalkanonet med
en ortomaursyreester i løsning i en alkohol som tilsvarer alkohol-andelen i ortomaursyree s te ren. Trimetylortoformiat og metanol er fordelaktige reaktanter sammen med konsentrert svovelsyre, vannfritt hydrogenklorid eller ammoniumklorid som katalysator.
Det således dannede ketal blir så alkylert ved omsetning med et passende alkyleringsmiddel så som W-Z-X hvor W og Z er som angitt ovenfor, og X er valgt fra gruppen bestående av klor, brom, mesyloksy (CH3-S02-0) og tosyloksy (p-CH3-CgH4-S02-0-) i nærvær av en syreakseptor, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat. Det alkylerte ketal blir så deketålisert i henhold til kjente fremgangsmåter ved behandling med en vandig syre.
En ytterligere fremgangsmåte for dannelse av 3-(Z-W-substituert) -f enoler hvor Z er alkylen eller (alk^)-0-(alk2) - omfatter Wittig-reaksjon med et passende fenolisk aldehyd eller keton, f.eks. 3-hydroksybenzaldehyd eller et 3-(hydroksyfenyl)-alkyl-keton, i hvilket den fenoliske hydroksygruppe blir beskyttet så som ved omdannelse til benzyl-, metyl- eller etyl-eter. Ved valg av passende reaktanter kan det dannes forbindelser som har lineære eller forgrenede alkylengrupper (Z). Når et keton, f.eks. 3-hydroksyacetofenon, anvendes som reaktant, oppnås det forbindelser hvor Z har en metylgruppe på det karbonatom som støter til fenylgruppen.
Substitusjon av en metyl- eller etyl-gruppe på andre steder, f.eks. beta-karbonatomet i alkylengruppen, oppnås ved valg av det passende karboalkoksy-alkyliden-trifenylfosforan, f.eks.
(C^Hj-) ^P=C (R1 ) -C00CoH,- . Den således dannede umettede ester
objZ d
reduseres til den tilsvarende alkohol ved omsetning med litiumaluminiumhydrid. Alternativt dannes alkoholen, når den fenoliske beskyttende gruppe er forskjellig fra benzyl (f.eks. metyl), ved katalytisk reduksjon av den umettede ester ved anvendelse av palladium-karbon, fulgt av behandling av den således dannede mettede ester med litiumaluminiumhydrid. Omdannelse av den således dannede alkohol til det tilsvarende tosylat eller mesylat fulgt av alkylering av tosylatet eller mesylatet med et alkalimetallsalt av den passende HO-(alk2)-W-reaktant, og til sist fjerning av den beskyttende gruppe, gir den ønskede 3-(Z-W-substituert)-fenol.
En variasjon av sekvensen ovenfor omfatter brominering av alkoholen fremfor å omdanne den til et tosylat eller mesylat.. Fosfortribromid er et bekvemt bromineringsmiddel. Brom-derivatet omsettes så med den passende K0-(alk^J-W i nærvær av en passende base (Williamsons eter-syntese).
Brom-forbindelsene tjener også som verdifulle mellomprodukter for økning av kjedelengden i alkylen-andelen i sekvensen ovenfor for å gi forbindelser hvor Z er -alkylen-W. Fremgangsmåten omfatter å behandle brom-derivatet med trifenylfosfin for å
danne det tilsvarende trifenylfosfoniumbromid. Omsetning av trifenylfosfohiumbromidet med et passende aldehyd eller keton i nærvær av en base, så som natriumhydrid eller n-butyllitium, gir et umettet derivat som så hydrogeneres katalytisk til den tilsvarende mettede forbindelse.
En alternativ metode for innføring av en alkyl- eller aralkylgruppe i deri aromatiske kjerne, og spesielt en gruppe hvor det karbonatom som støter til den aromatiske kjerne, er et tertiært karbonatom, omfatter syre-katalysert elektrofil aromatisk substitusjon av guaiacol med en tertiær alkohol i nærvær av en syre, f.eks. metansulfonsyre. Den generelle fremgangsmåte består i omsetning av en blanding av metansulfonsyre og ekvimolare mengder av guaiacol og tertiær alkohol ved temperaturer fra ca. 30 til ca. 80°C inntil omsetningen er i alt vesentlig fullført. Produktet isoleres ved å helle reaksjonsblandingen ned på is, fulgt av ekstrahering med et passende løsningsmiddel-, så som metylenklorid. 2- metoksy-4-alkyl-fenolen omdannes så til den ønskede 3-alkyl-fenol ved fjerning av den fenoliske hydroksygruppe. Fremgangsmåten omfatter omdannelse av hydroksygruppen til en dialkylfosfat-gruppe ved omsetning med et dialkylklorfosfonat, f.eks. dietylklorfosfonat, eller med dietylfos fonat og trietylamin. Behandling av dialkyl-fosfatet med litium/ammoniakk fulgt av demetylering av den resulterende alkylerte metyl-eter med brotribromid eller pyridin-hydroklorid eller andre kjente demetyleringsmidler gir den ønskede 3- alkyl-fenol.
En bekvem fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser
i henhold til denne oppfinnelse hvor -Z-W er -0-(alk2)n~W omfatter anvendelse av 4-brom-resorcinol som utgangsmateriale. Fremgangsmåten omfatter å beskytte de to hydroksygruppene i resorcinpl ved benzylering i henhold til vanlige fremgangsmåter. En benzy1-gruppe er fordelaktig som beskyttende gruppe ved denne fremgangsmåte, siden den lett kan fjernes ved katalytisk hydrogenering uten spaltning av etergruppen -0-(alk2) -W. Andre beskyttende grupper,
så som alkyl (f.eks. metyl eller etyl), kan selvsagt også anvendes. Benzyl er imidlertid foretrukket som beskyttende gruppe siden den forårsaker færre bireaksjoner. Den beskyttede 4-brom-resorcinol utsettes så for Grignard-reaksjon og omsettes med et passende cykloalkenon i et reaksjonsinert løsningsmiddel på den ovenfor beskrevne måte. Det således dannede 3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)-cykloalkanon utsettes så for katalytisk hydrogenering over palladium-på-karbon for å danne det tilsvarende 3-(2,4-di-hydroksyf eny1)-cykloalkanon, hvilket foreligger i likevekt med dets hemiketal. Hemiketalet omdannes så til det tilsvarende C, .-alkyl-, f.eks. metyl-, ketal ved omsetning med f.eks. et trialkyl-ortoformiat, så som trimetylortoformiat, i et egnet løsningsmiddel så som en C^_4~alkohol, f.eks. metanol, i nærvær av konsentrert svovelsyre. Det således dannede alkyl-ketal alkyleres så med et passende alkyl- eller aralkyl-metan-sulfonat eller tosylat i nærvær av vannfritt natrium- eller kaliumkarbonat i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, ved en temperatur på fra ca. 75 til 100°C. Fremgangsmåten har den fordel at den tillater anvendelse av enklere forbindelser gjennom hele reaksjons-sekvensen. Det 0-alkylerte eller aralkylerte ketal deketaliseres så ved omsetning med f.eks. saltsyre for å danne det tilsvarende 3-(2-hydroksy-4-[0-{ alk^) ]fenyl)-cykloalkanon, . hvilket foreligger i likevekt med dets hemiketal.
Siden forbindelser med formler IA-ID i hvilke A og B sammen er okso og R-^er hydrogen, foreligger i løsning i likevekt, med den hemiketale form og noen i den krystallinske tilstand foreligger i alt vesentlig fullstendig i hemiketal-formen, er forbindelser med formler IA-ID hvor A og B sammen er okso og R^ er hydrogen, ment å omfatte den hemiketale form så vel som keto-formen.
Forbindelser i henhold til denne oppfinnelse hvor A og
B sammen er metylen, fremstilles lett fra de tilsvarende okso-forbindelser via Wittig-reaksjon med metylentrifenylfosforan eller et annet passende metylid. Den vanlige fremgangsmåte.omfatter utvikling av Wittig-reagenset, det vil si metylidet, in situ og, øyeblikkelig efter utviklingen av metylidet, omsetning av det med en passende okso-forbindelse. En bekvem fremgangsmåte for utvikling av metylidet omfatter omsetning av natriumhydrid med dimetylsulfoksyd (natrium-dimsy 1) ved en temperatur på fra ca.. 50 til 80°C, vanligvis inntil utvikling av hydrogen opphører, fulgt av omsetning av den resulterende løsning åv metylsulfinyl-karbanion (dimsyl) med f.eks. metyltrifenylfosfoniumbromid ved en temperatur på fra ca. 10 til ca. 80°C. Den således dannede løsning av ylid blir så satt til den passende okso-forbindelse og blandingen blir rørt ved en temperatur innen området fra ca. romtemperatur til 80°C. Den således dannede metylen-forbindelse isoleres ved kjente fremgangsmåter. Hydroborering-oksydering av metylen-forbindelsen gir så hydroksymety1-derivatet, som er gitt eksempel på her. Boran i tetrahydrofuran er fordelaktig ved hydroboreringstrinnet siden den er kommersielt tilgjengelig og gir tilfredsstillende utbytter av den ønskede hydroksymety1-forbindelse. Omsetningen utføres vanligvis i tetrahydrof uran eller diety lenglykol-dimetylete.r (diglym). Boran-produktet isoleres ikke, men oksyderes direkte
med alkalisk hydrogenperoksyd til hydroksymetylforbindelsen.
Det er selvsagt kjent andre metoder for utvikling av metylidet, og disse kan anvendes istedenfor den ovenfor beskrevne fremgangsmåte i Typiske fremgangsmåter er beskrevet av Maercker, Organic Reactions, 1_4, 270 (1965) . I okso-forbindelsene med formlene IA-ID kan den fenoliske hydroksygruppe om ønskes beskyttes, f.eks. ved omdannelse til et alkanoyloksy-derivat. Det kan selvsagt anvendes andre beskyttelsesgrupper. Hydroksylgruppen kan omdannes til etére, så som f.eks. tetrahydropyranyletere. Imidlertid er det ikke absolutt nødvendig å beskytte den fenoliske hydroksygruppe dersom det er tilstrekkelig med base til stede til å omdanne den fenoliske hydroksygruppe til et alkoksyd.
Estere av forbindelser med formler IA-ID hvor R^er alkanoyl eller -C0-(CHo) NR..R, fremstilles lett ved å omsette en
2 p 5 6
forbindelse av formlene IA-ID hvor R1er hydrogen, med en passende alkansyre eller en syre med formel HOOC-(CH-) NR,.R, i nærvær av et 2 p 5 6 kondensasjonsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid. Alternativt kan de fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formlene IA-ID med et passende alkansyre-klorid eller -anhydrid, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, i nærvær av en base så som pyridin.
Estere av forbindelser med formlene IA-ID hvor A er hydrogen og B er hydroksy eller hydroksymety 1 og OR-^er hydroksy, fremstilles ved acylering i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Forbindelser i hvilke bare R-gruppen (R=0H, CH20H) blir acylert, oppnås ved mild hydrolyse av det tilsvarende diacyl-derivat, idet det dras fordel av den større letthet ved hydrolyse av den fenoliske acylgruppe. De således fremstilte forbindelser kan så acyleres ytterligere med et forskjellig acyleringsmiddel for å danne en diforestret forbindelse med forskjellige ester-grupper.
De analgetiske egenskaper til forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse blir bestemt ved tester hvor det anvendes nociceptive stimuli.
Tester hvor det anvendes termiske nociceptive stimuli
a) Analgetisk testing av mus med varm plate
Den metode som anvendes er modifisert efter Woolfe og
MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther.,- 80, 300-307 (1944). Det tilføres et regulert varmestimulus til føttene på. mus på en aluminiumplate som er 3,175 mm tykk. En infrarød reflektor-varmelampe på 250 watt anbringes under bunner: av aluminiumplaten. En termisk regulator, forbundet med termistorene på plate-overflaten, programmerer varmelampen til å holde en konstant temperatur på 57°C. Hver mus settes inn i en glass-sylinder (16,51 cm diameter) som hviler'på den varme plate, og registreringen begynner når dyrets føtter berører platen. Det tas observasjoner for musen 1/2 og 2 timer efter behandling med test-forbindelsen med hensyn til de første "lette slag" av en fot eller begge bak-føttene, eller inntil 10 sekunder forløper uten slike bevegelser. Morfin har en MPE^ = 4-5,6 mg/kg (s.c.) .
b) Analgetisk test ved registrering av lett slag av muse- hale Testing ved lett slag av hale for mus er modifisert
efter D'Amour og Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 12_, 74-79
(1941) ved anvendelse av regulert tilførsel av varme med.høy
intensitet til halen. Hver mus anbringes i en bekvemt tilpasset metall-sylinder, med halen stikkende ut gjennom den ene ende. Denne sylinder anbringes slik at halen ligger flatt over en skjult varmelampe. Ved begynnelsen av testingen blir et aluminiumblad over lampen trukket tilbake, slik at en lysstråle kan gå gjennom spalten og fokuseres på enden av halen. Et registreringsapparat
blir samtidig satt i drift. Latensen for et plutselig lett slag av halen blir bragt på det rene. Ubehandlede mus reagerer vanligvis innen 3-4 sekunder efter å ha vært utsatt for lampen. Sluttpunktet for beskyttelse er 10 sekunder. Hver mus testes 1/2 og 2 timer efter behandling med morfin og test-forbindelsen. Morfin
en MPE[- på 3,2-5,6 mg/kg (s.c).
c) Fremgangsmåte med hale- dypping
Fremgangsmåten er en modifikasjon av opptagelsesprosessen
utviklet av Benbasset et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 122, 434
(1959). Hann-albinomus (19-21 g) av Charles River CD-1 rasen
veies og merkes for identifikasjon. Det anvendes vanligvis 5 dyr i hver medikament-behandlingsgruppe, og hvert dyr sammenlignes med seg selv. Av generelle avskjermingsårsaker administreres, nye test-midler først med en dose på 56 mg/kg intraperitonealt eller subkutant, og de gis i et volum på 10 ml/kg. Før medikament-behandling og 1/2 og 2 timer efter medikament-behandling anbringes hvert dyr i sylinderen. Hver sylinder er forsynt med hull for å
gi passende ventilasjon, og den er lukket med en rund nylon-propp hvorigjennom dyrets hale stikker ut. Sylinderen holdes i en opp-reist stilling og halen blir fullstendig neddykket i et vannbad ved konstant temperatur (56°C). Sluttpunktet for hver prøve er et energisk rykk eller en sammentrekning av halen koblet med en bevegelses-respons. I noen tilfeller kan sluttpunktet.være mindre kraftig efter medikament-behandling. For å hindre unødvendig skade på vev, avsluttes forsøket og halen tas ut fra vannbadet innen 10 sekunder. Respons-latensen blir nedskrevet i sekunder og. avrundet til nærmeste 1/2 sekund. En hjelpesammenligning og en standard med kjent kraft testes samtidig med skjermede kandidater. Dersom aktiviteten av testmidlet ikke er gått tilbake til basis-verdier ved 2-timers testpunktet, blir respons-latenser bestemt efter 4 og 6 timer. En endelig måling utføres efter 24 timer dersom det fortsatt er observert aktivitet ved slutten av test-dagen.
Test ved anvendelse av kjemiske nociceptive stimuli
Dempning av vr idning indusert av fenylbenzokinon- pirringsmiddel
Grupper på 5 Carworth Farms CF-1 mus behandles subkutant eller oralt med saltløsning, morfin, kodein eller testforbindelsen. 20 minutter (ved subkutan behandling) eller 50 minutter (ved oral behandling) senere behandles hver gruppe med intraperitoneal injeksjon av fenylbenzokinon, et pirringsmiddel som er kjent for å frembringe abdominale sammentrekninger. Musene iakttas i 5 minutter for nærvær eller fravær av vridning, og man begynner 5 minutter efter injeksjonen av pirringsmidlet. MPE^-verdier for medikament-forbehandlingene for blokkering av vridning konstateres.
Tester ved anvendelse av trykk- nociceptive stimuli
Virkning av Haffner Hale- klemme- prosess
En modifikasjon av prosessen til Haffner, Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Deutch Med. Wschr. , 5_5, 731-732 (1929) anvendes for å konstatere virkningene av test-forbindelsen på aggressive angreps-responser frembragt av et stimulus som klemmer halen. Hann-albino-rotter (50-60 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD rase blir anvendt. Før medikamentbehandlingen, og igjen 1/2, 1, 2 og 3 timer efter behandlingen, klemmes det fast en 6 3,5 mm Johns Hopkins "bulldog"-klemme på roten av rottens hale. Ved sluttpunktet for hver prøve er det klart angripende og bitende oppførsel rettet mot den ubehagelige stimulus, og latensen for angrep skrives ned i sekunder. Klemmen fjernes efter 30 sekunder dersom det inntil da ikke har forekommet noe angrep, og latens-responsen blir nedskrevet som 30 sekunder. Morfin er aktiv ved 17,8 mg/kg (i.p.).
Tester ved anvendelse av elektriske nociceptive stimuli " Unndragelses- hopp"- testen
En modifikasjon av unndragelses-hopp-prosessen til Tenen, Psychopharmacologia, 12_, 278-285 (1968) anvendes for bestemmelse av smerte-tersklene. Hann-albino-rottér (175-200 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD rasen anvendes. Før mottakingen av medikamentet blir føttene på hver rotte dyppet i en 20%ig glycerol/saltløsnirig. Dyrene blir så anbragt i et kammer og gis en serie med 1-sekunders sjokk på føttene, og disse sjokk gis med økende intensitet med intervaller på 30 sekunder. Disse intensitetene er 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2/12, 2,72 og 3,04 mÅ. Oppførselen til hvert dyr blir vurdert med hensyn til nærvær av (a) unndragning, (b) hvin og (c) hopp eller bevegelse fremover når sjokket begynner. Enkle serier med stigende sjokk-intensiteter git til hver rotte like før og 1/2,
2, 4 og 24 timer efter medikament-behandling.
Resultatene av testene ovenfor blir nedskrevet som maksimal mulig effekt (%MPE). %MPE-verdiene for hver gruppe blir statistisk sammenlignet med %MPE-verdien for standarden og verdiene for for-medikament-sammenligningene. %MPE-verdiene beregnes på følgende måte:
Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse blir, når de anvendes som analgetiske midler ved oral eller parenteral administrasjon, bekvemt administrert i preparat-form. Slike preparater innbefatter en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte ådministrasjonsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan f.eks. administreres i form av tabletter, piller, pulvere eller granulater som inneholder slike inerte formgivningsmidler som stivelse, melkesukker, visse stofftyper, etc. De kan administreres i kapsler, i blanding med det samme eller ekvivalente inerte formgivningsmidler. De kan også administreres i form av orale suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer som kan inneholde aromastoffer og fargestoffer. For oral administrasjon av de terapeutiske midler i henhold til denne oppfinnelse er tabletter eller kapsler som inneholder fra ca. 0,01 til ca. 100 mg, egnet for de fleste anvendelser.
Legen vil bestemme den dose som vil være mest egnet for en individuell pasient, og den vil variere med alder, vekt og respons for den spesielle pasient og med ådministrasjonsmåten. Vanligvis vil imidlertid den opprinnelige analgetiske dose for voksne mennesker ligge innen området fra ca. 0,1 til ca. 750 mg pr. dag i én enkelt eller i delte doser. I mange tilfeller er det ikke nødvendig å overskride 100 mg pr. dag. Det fordelaktige orale doseområde er fra ca. 1,0 til ca. 300 mg/dag, og den foretrukne dose er fra ca. 1,0 til ca. 50 mg/dag. Den fordelaktige parenterale dose er fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/dag, og det foretrukne område er fra ca. 0,1 til ca. 20 mg/dag.
Denne oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater, innbefattet enhetsdoseformer, som er verdifulle for anvendelsen av de her beskrevne forbindelser som analgetiske midler og andre anvendelser som er åpenbart her. Doseformen kan være for én enkelt dose eller for flere doser, som tidligere bemerket, for å oppnå den daglige dose som er effektiv for en spesiell anvendelse.
Forbindelsene (medikamentene) som er beskrevet her, kan blandes sammen for administrasjon i fast eller flytende form for oral eller parenteral administrasjon. Kapsler som inneholder. medikamenter i henhold til denne oppfinnelse, fremstilles ved å blande en vektdel med medikament med 9 vektdeler av inert formgivningsmiddel, så som stivelse eller melkesukker, og så innføre blandingen i samménskyvende gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder 100 deler av blandingen. Tabletter inneholdende nevnte forbindelser fremstilles ved sammenblanding av egnede blandinger av medikament og vanlige ingredienser som anvendes ved fremstilling av tabletter så som stivelse, bindemidler og smøre-midler, slik at hver tablett inneholder fra 0,10 til 100 mg medikament pr. tablett.
Suspensjoner og løsninger av disse medikamenter, spesielt slike hvor R, (formlene I og II) er hydroksy, fremstilles ofte like før anvendelse, for å unngå stabilitetsproblemer med suspensjonene eller løsningene (f.eks. utfelning) av medikamentet ved lagring. Preparater som egner seg for dette er vanligvis tørre, faste preparater som rekonstitueres for injiserbar administrasjon.
Ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåter blir den analgetiske aktivitet til flere forbindelser i henhold til denne oppfinnelse bestemt. Forbindelsene har formelen vist nedenfor.:
Tabell I: A = H, B = OH, Tabell. II: A+B = okso
De følgende forkortelser anvendes i tabellene:
PBQ = fenylbenzokinon-indusert vridning, TF = lett- slag av hale, HP = varm plate, RTC = rottehale-klemme og FJ = unndragelseshopp.
Enkeltverdier i tabellene er ED5Q-verdier. Et tall som følges av et annet tall i parentes, angir % beskyttelse iakttatt ved en gitt dose. Således viser 31(56) at det oppnås 31% beskyttelse ved en dose på 56 mg/kg legemsvekt.
Deres aktivitet som diuretiske midler bestemmes ved prosessen til Lipschitz et al., J. Pharmacol., 197, 97.(1943)
hvor det anvendes rotter som testdyr. Doseområdet for denne anvendelse er det samme som det som er angitt ovenfor med hensyn til anvendelsen av de her beskrevne forbindelser som analgetiske midler.
Nytten som antidiarémiddel bestemmes ved en modifikasjon av fremgangsmåten til Neimegeers et al., Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever og Harbans Lal, Eds., 1_, 68-73
(1976). Charles River CD-1 rotter (170-200 g) anbringes i gruppe-bur i 18 timer før testingen. Dyrene holdes fastende natten over med vann tilgjengelig efter ønske før administrering av lakserolje. Test-medikamentet administreres subkutant eller oralt med et konstant volum på 5 ml/kg legemsvekt. i et hjelpemiddel av 5% etanol, 5% "Emulphor" EL-620 (et polyoksyetylert vegetabilsk olje-emulgeringsmiddel tilgjengelig fra Antara Chemicals, New York, N.Y.) og 90% saltløsning, fulgt én time senere av en lakserolje-provosering (1 ml oralt). Dyrene anbringes i små individuelle bur (20,5 x 16 x 21 cm) med netting-gulv. Et disponibelt pappark anbringes under netting-gulvet og undersøkes én time efter lakserolje-provoseringen med hensyn til nærvær eller fravær av diaré. En hjelpemiddel/lakserolje-behandlingsgruppe tjener som sammenligning for hver dags testing. Resultatene nedskrives som det antall dyr som er beskyttet én time efter provoseringen. Vanligvis er de dosemengder av disse forbindelser som anvendes som antidiaré-midler parallelle med de mengder av dem som anvendes som analgetiske midler.
Den beroligende aktivitet av forbindelsene
i henhold til denne oppfinnelse bestemmes ved oral administrering
av. dem til rotter med doser på fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg legemsvekt og observering av den efterfølgende minskning av spontan motorisk aktivitet. Det daglige doseområdet for pattedyr er fra ca. 0,01 til ca. 100 mg.
Antikonvulsiv aktivitet bestemmes ved subkutan administrering av testforbindelsen til sveitsiske hann-mus. (Charles River) med en vekt på 14-23 g i et hjelpemiddel av den type som ble anvendt ved bestemmelse av nytten som antidiaré-middel. Musene oppdeles i grupper på 5. Musene holdes fastende natten over før testingen, men gis vann efter behag. Behandlingene foregår med volumer på 10 ml pr. kg ved hjelp av en 25 kalibrert (gauge)
hypodermisk nål. Musene behandles med testforbindelsen og,
én time efter proybsering, administreres det transkornealt elektrokonvulsive sjokk, 50 mÅ ved 60 Hz. Det blir samtidig foretatt sammenligninger hvorved musene bare mottar hjelpemidlet som sammenligningsbehandling. Den elektrokonvulsive sjokk-behandling frembringer toniske strekkmuskel-krampetrekninger for alle sammenlignings-mus med en latens på 1,5-3 sekunder. Beskyttelse noteres ned når en mus ikke fremviser noen toniske strekkmuskel-sammentrekninger i 10 sekunder efter administrering av elektrokonvulsive sjokk.
Urodempende aktivitet bestemmes på en lignende måte som ved vurdering av antikonvulsiv aktivitet, bortsett fra åt midlet som provoserer krampetrekninger, er pentylentetrazol, 120 mg/kg som administreres intraperitonealt. Denne behandling frembringer kloniske krampetrekninger i løpet av mindre enn 1 minutt for over 95% av de behandlede sammenligningsmus. Beskyttelse noteres ned når latensen for krampetrekning blir forlenget til minst det dobbelte ved medikament-forbehandling.
Aktivitet som sedativt middel og middel mot nedtrykthet bestemmes ved subkutan behandling av grupper på seks mus med forskjellige doser av testmidler. 30 og 60 minutter efter behandling anbringes musene på en rotorod i ett minutt og vurderes med hensyn til deres oppførsel på rotoroden. Evneløshet for musen til å holde seg på rotoroden tas som bevis på aktivitet som sedativt middel og middel mot nedtrykthet.
Eksempel 1
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl] cykloheksanon
En løsning av 75,0 g (0,193 mol) 2-(3-benzyloksy-4-brom-feny1)-2-metyloktan i 200 ml tetrahydrofuran ble sakte satt til 9,25 g (0,386 mol) med 70-80 mesh magnesiummetall. Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 20 minutter og så avkjølt til
-18°C. Kobber (I)jodid (1,84 g, 9,7 mmol) ble tilsatt og det ble fortsatt med røring i 10 minutter. Til den resulterende blanding ble det sakte satt en løsning av 18,5 g (0,193 mol) 2-cykloheksen-1-on i 40 ml tetrahydrofuran med en slik hastighet at reaksjons-temperaturen ble holdt under -3°C ved avkjøling med salt-is. Reaksjonsblandingen ble rørt 30 minutter lenger (t <0°C) og så satt til 500 ml 2N saltsyre og 2 liter isvann. Den bråkjølte reaksjons-
blanding ble ekstrahert tre ganger med 500 ml's porsjoner med
vann, to ganger med 100 ml's porsjoner av mettet natriumklorid,
ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 1,6 kg silikagel, og eluert med 20% eter-cykloheksan for å gi et produktutbytte på
62,5 g (79,7%) som en olje.
IR: (CHC13) 1709, 1613 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 406 (M<+>), 362, 321, 315 og 91.
De nedenfor oppførte forbindelser ble fremstilt fra passende 2-benzyloksy-4-Z-W-brombenzener og passende cykloalkenoner i samsvar med fremgangsmåten ovenfor.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 2-( 5- fenylpentyloksy)) feny1]- cykloheksanon som en olje (3,6 g., 87%) fra 2-benzyloksy-4- [2- (5-f eny lpenty loksy) ] - brombenzen (4,0 g, 9,4 mmol).
IR: (CHC13) 1712, 1616 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 351, 323, 296, 278, 253, 205 og 91.
Trans- 3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl]- 4- metylcykloheksanon som en olje (5,11 g, 61%) fra 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-brombenzen (7,83 g, 0,0201 mol) og 4-metylcykloheks-2-enon
(2,21 g, 0,0201 mol) .
IR: (CHC13) 1712, 1613 og 1575 cm"<1>
MS: m/e 420 (M<+>), 363, 335, 329, 273, 271 og 91.
3-[ 2- bénzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl]- cyklopentanon som en olje (3,5 g, 58%) fra 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-brombenzen (6,00 g, 15,4 mmol); Rf = 0,43 (0,25 mm silikagel, eluert med 1:1 eter:heksan).
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl] cykloheptanon som en olje (2,94 g, 46%) fra 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)-brombenzen (6,00 g, 15,4 mmol) og cykloheptenon (1,69 g, 15,4 mmol).
3- ( 2, 4- dibenzyloksyfenyl) cykloheksanon
som et fast stoff (17,9 g, 40%), sm.p. 108-109°C, fra l-brom-2,4-dibenzyloksybenzen (43 g, 0,116 mol) og cykloheks-2-enon (11,1 g, 0,116 mol). Produktet ble omkrystallisert fra eter-pentan.
IR: (CHC13) 1709, 1618 og 1595 cm"1.
MS: m/e 29 5, 181 og 91
Analyse:
Beregnet for C„,-H„r0o: C 80,80, H 6,78%
£b /. b5
Funnet: C 80,88, H 6,80%.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyloktyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (5,0 g, 46%) fra 2-[3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2-metylnonan (10,4 g, 0,0258.mol) og 2-cykloheksen-l-on (2,48 g, 0,0258 mol).
IR: . (CHC13) 1715, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 420 (M<+>), 377, 329 og 321.
3-[ 2- benzyloksy- 4- t- butylfenyl) cykloheksanon
som en olje (27,6 g, 58%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2- metyIpropan (45,4 g, 0,142 mol) og 2-cykloheksen-l-on (13,9 g, 0,145 mol).
IR: (CHC13) 1724, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: 336 (M<+>), 321, 293, 245 og 91.
3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylpropyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (15,8 g, 63%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metylbutan (24,0 g, 0,0721 mol) og 2-cykloheksen-l-on (7,06 g, 0,0735 mol)..
IR: (CHC13) 1718, 1618 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 350. (M+) , 335, 321, 307, 259 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylbutyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (15,1 g, 42%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2-metylpentan (34,8 g, 0,100 mol) og 2-cykloheks.en-l-on (10,5 g,. 0,110 mol) .
IR: (CHC13) 1736, 1631 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 364 (M+), 321, 273 og 91.
Trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty 1) fenyl]- 4-( 2- propenyl)-cykloheksanon
som en olje (58,3 g, 70%) fra l-brom-2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-brombenzen (73,0 g, 0,188 mol) og 4-(2-propenyl)-2-cykloheksen-l-on (25,5 g, 0,188 mol).
IR: (CHC13) 1712, 1645, 1613 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 446 (M<+>), 360, 354 og 91.
3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylpenty1) fenyl]- cykloheksanon som en olje (11,5 g, 37%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2-metYlheksan (29,6 g, 0,0818 mol) og 2-cykloheksen-l-on (8,63 g, 0,09 mol).
IR: (CHC13) . 1730, 1629 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 378 (M+), 335, 321, 287 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheksy1) fenyl]- cykloheksanon som en olje (11,0 g, 35%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2- metylheptan (30,2 g, 0,0806 mol) og 2-cykloheksen-l-on (8,5 g, 0,0886 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1623 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 392 (M<+>), 348, 321, 301, 259 og 91.
3- [ 2- benzyloksy- 4-(1, 1- dimetylnonyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (13,5 g, 43%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metyldekan (30,5 g, 0,073 mol) og 2-cykloheksen-l-on (7,71 g, 0,0803 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1623 og 1582 cm"<1>.. MS: m/e 434 (M<+>), 342, 321 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyldecyl) fenyl]- cykloheksanon
som en olje (7,0 g, 17%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metylundekan (40,0 g, 0,0928 mol) og 2-cykloheksen-l-on (9,8 g, 0,102 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1623 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 448 (M<+>), 321 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylundecyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (11,5 g, 40%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metyldodekan (27,5 g, 0,062- mol) og 2-cykloheksen-l-on (6,68 g, 0,0682 mol) .
IR: (CHC13) 1718, 1623 og 1585 cm"1.
MS: m/e 462 (M+), 417, 371, 321 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl]- cyklooktanon som en olje (10,6 g, 63%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2- metyloktan (15,0 g, 38,6 mmol) og 2-cyklookten-l-on (4,78 g, 38,6 mmol).
IR: (CHC13) 1715, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 434 (M<+>), 477, 363, 349, 343, 326 og 91.
Eksempel 2
3- [ 4-( 1, 1- dimetylhepty1)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanon
En blanding av 19,5 g (0,0468 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheksanon, 12,3 g natriumbikarbonat, 3,00 g 10%ig palladium-på-karbon og 250 ml etanol ble rørt under en atmosfære med hydrogentrykk i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom diatoméjord med etylacetat og filtratet ble inndampet til et fast stoff. Det urensede faste stoff ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 280 g silikagel og eluert med 20% eter-cykloheksan, og dette ga et fast stoff. Omkrystallisering av dette faste stoff fra vandig metanol ga
9,1 g (62%) av tittelproduktet, sm.p. 87°C, hovedsakelig i hemiketal-formen.
IR: (KBr) 3226, 1629 og 1580 cm"<1>.
(CHC13) 3571, 3289, 1704, 1623 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 316 (M<+>), 298, 273 og 231.
Analyse:
Beregnet for C2iH32°2: C 79'70'H l0'19-
Funnet: C 79 , 69, H 9,89.
Fremgangsmåten ovenfor ble gjentatt, men ved anvendelse av de passende reaktanter fra eksempel 1, for dannelse av de følgende produkter.
3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 3- metylcykloheksanon som en olje (54 mg, 86%) fra.80 mg (0,19 mmol) 3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimety lheptyl) fenyl]-3-rnetylcykloheksanon . . IR: (CHC13) 3597, 3390, 1623 og 1572 cm"<1>.
MS: m/e 330 (M<+>), 315, 287 og 245.
Trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylhepty1)- 2- hydroksyfeny1]- 4- metylcykloheksanon (825 mg, 99%), sm.p. 62-64°C (omkrystallisert fra pentan) fra trans-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metylcykloheksanon (1,05 g, 2,50 mmol).
IR: (CHC13) 3571, 3333 , 1721 (svak), 1626. og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 330 (M<+>), 312, 288, 273, 245, 203 og 161.
Analyse:
Beregnet for C22H34°2: C 79'97'H 10,37.
Funnet: C 80,33, H 10,33.
3- [ 4-( 1, 1- dimetylhepty1)- 2- hydroksyfeny1]- cyklopentanon (0,54 g, 47%), sm.p. 61-62°C (fra pentan) fra 3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylhepty1)fenyl]-cyklopentanon (1,50 g, 3,83 mmol).
IR: (KBr) 3279, 1739, 1621 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 302 (M<+>), 283, 217, 189, 175 og 161.
Analyse:
Beregnet for c2o<H>30°2<:>C 79'42'H 10'00-
Funnet: C 79,65, H 10,03.
3- [ 4-( 1, 1- dimetylhepty1)- 2- hydroksyfenyl] cykloheptanon
(795 mg, 63%), sm.p. 78-79°C (fra pentan), fra 3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheptanon (1,60 g, 3,80 mmol). IR: (CHC13) 3571, 3289,.1701, 1621, 1605 og 1577 cm"1.
MS: m/e 330 (M+) og 245.
Analyse:
Beregnet for C22H34°2: C 79'95'H l0f37-
Funnet: C 79,60, H 10,33.
Kvantitativt utbytte av 3-[ 2- hydroksy- 4-( 2-( 5^ feny1- pentyloksy))-fenyl] cykloheksanon
som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(2-(5-fenylpentyloksy))fenyl]-cykloheksanon (1,0 g, 2,2 6 mmol)
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1709, 1623 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 352 (M<+>), 206, 188 og 91.
3-( 2, 4- dihydroksyfeny1)- cykloheksa non
som et fast stoff (8,5 g, 94%), sm.p. = 158°C (fra isopropy1-eter) fra 3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)cykloheksanon (16,9 g, 43,7 mmol). IR: (KBr) 3195, 1631 og 1603 cm"<1>.
MS: m/e 206 (M<+>), 188, 163, 149 og 136.
Analyse:
Beregnet for<C>2.2H14°3<:>C 69'88'H 6,84%
Funnet: C 69,94, H 6,78%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetyloktyI)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanon (0,75 g, 48%) fra 2,00 g (4,76 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylokty1)fenyl]cykloheksanon. Sm.p. 78-80°C (fra pentan). IR: (CHC13) 3571, 3333, 1709 (w), 1626 og 1577 cm"1.,
MS: m/e 330 (M+), 314, 312, 287 og 231.
•Analyse:
Beregnet for C22H3'4)2: . C 79,95, H 10,37%
Funnet: C 79 ,97, H. 9,99%..
3-( 4- t- butyl- 2- hydroksyfenyl) cykloheksanon
(4,22 g, 58%) fra 3-(2-benzyloksy-4-t-butylfeny1)cykloheksanon (10,0 g,.0,0298 mol). Sm.p.: 177-178°C (fra isopropy1-eter). IR: (KBr) 3279, 1639 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 246 (M<+>), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 og 161.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylpropyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklohek sanon (2,52 g, 45%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanon (7,50 g, 0,0214 mol), Sm.p.: 165-166°C (fra isopropy1-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 260 (M<+>), 242, 231, 217, 213 og 161.
Analyse:
Beregnet for C17<H>24<0>2<:>C 78,42, H 9,29%
Funnet: C 78,17, H 9,22%.
. 3-[ 4-( 1, 1- dimetylbutyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon
(0,6 g, 11%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanon (7,00 g, 0,0192 mol).
Sm.p.: 101-102°C (fra isopropy1-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 274 (M+), 256, 231 og 213.
Analyse: Beregnet for C18<H>26°2<:>C 78,79, H 9,55%.
Funnet: C 78,78, H 9,21%.
Trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylhepty1)- 2- hydroksyfenyl]- 4- propylcykloheksanon (1,0 g, 76%) som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl)-cykloheksanon (1,65 g,
3,69 mmol).
IR: (CHC13) 3610, 3390, 1718 (svak), 1629 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 358 (M<+>), 340, 288, 273, 255, 203 og 161..
3-[ 4-( 1, 1- dimetylpentyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon (4,0 g, 95%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpentyl)fenyl]-cykloheksanon (5,5 g, 0,0146 mol).
Sm.p.: 124,5-125,5°C (fra pentan)
IR: (CHC13) 3623, 3378, 1718 (svak), 1634 og 1587 cm"<1>..
MS: m/e 288 (M<+>), 245 og 231.
Analyse:
Beregnet for C19H2g02: C 79,12, H 9,79%
Funnet: C 79,32, H 9,53%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheksyl)- 2- hydroksfeynyl]- cykloheksanon (kvantitivt) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheksyl)fenyl]-cykloheksanon (2,0 g, 5,1 mmol). Sm.p.: 82-83°C.
IR: (CHC13) 3636, 1634, 1616 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 302 (M<+>), 284, 259 og 231.
Analyse: , Beregnet for c2o<H>3o<0>2<:>C 79'42'H l0'00%
Funnet: C 79,16, H 9,75%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylnonyl)- 2- hydroksyfeny l)- cykloheks anon (2,4 g, 61%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)fenyl]-cykloheksanon (5,0 g, 11,5 mmol). Sm.p.: 72-73°C.
IR: (CHC13) 3650, 3413, 1721 (svak), 1639 og 1595 cm"<1>.
HRMS: m/e 344,2691, (M<+>), Cn,H,,.0,J, 326,2570 og 301,2168.
3-[ 4-( 1, 1- dimetyldecyl)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanon (880 mg, 55%) fra 3-[2-benzyloksy-3-(1,1-dimetyldecyl)fenyl]-cykloheksanon (2,0 g, 4,46 mmol). Sm.p.: 78-79°C.
IR: (CHC13) 3623, 1629, 1616 og 1587 cm"<1>.
HRMS: m/e 358,2836 (<M+,><C>24<H>3<g0>2).
3-[ 4-( 1, 1- dimetylundecyl)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanon (1,49 g, 46%) fra 3- [„2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylundecyl) fenyl] - cykloheksanon (4,00 g, 8,66 mmol). Sm.p.: 72-73°C.
IR: (KBr) 3268, 1629 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 372 (M<+>), 354, 329 og 231.
Analyse: Beregnet for C25<U>40<0>2<:>' C 80'59' H 10'82%-
Funnet: C 80,70, H 10,84%.
3- [ 4- ( 1, 1- dimety lheptyl) - 2- hydroksyf enyl] - cyklo. oktanon (1,92 g, 81%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklooktanon (3,02 g, 6,95 mmol). Sm.p.: 118 C.
IR: (CHC13) 3623, 3356, 1709, 1629 og 1587 cm"<1.>
MS: m/e 344 (M+) , 329 , 326, 283, 273, 259 og 241.
Analyse: Beregnet for C23H36°2<:>C 80'18'H 10,53%.
Funnet: C 79,92, H 10,37%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfeny1]- 4- metyl- 2- cykloheksen- l- on (1,15 g, 70%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metyl-2-cykloheksen-l-on (2,10 g, 5,02 mmol).
Sm.p.: 111°C (fra diisopropyleter-petroleter).
IR: (CHC13) 3534, 3279, 1667, 1623 og 1567 cm"<1>.
MS: m/e 328 (M<+>), 313 og 243.
Analyse: Beregnet for<C>22H32°2<:>C 80'44'H 9'83%
Funnet: C 80,35, H 9,67%.
Eksempel 3
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) feny1] cykloheksanol og trans- isomeren
til en løsning ved -40°C av 43,0 g (0,106 mol) med 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheksanon i 500 ml
metanol og .15 ml tetrahydrofuran ble det i 3 porsjoner satt 8,05 g (0,212 mol) med natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -40°C, ble gitt anledning til å oppvarmes til -10°C og ble så bråkjølt ved tilsetning av 100 ml mettet natriumklorid. Den bråkjølte reaksjonsblanding ble satt til 1500 ml vann og ekstrahert med tre porsjoner på 450 ml eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med tre 100 ml<1>s porsjoner med vann og to 200 ml's porsjoner med mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 400 g silikagel og eluert med 20% eter-cykloheksan, og dette ga, i eluerings-rekkefølge,
5,0 g (12%) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheksanol,
IR: (CHC13) 3636, 3497, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 408 (M<+>), 393, 390, 323 og 91. Analyse: Beregnet for C~o<H>.^<0>„<:>C 82,30, H 9,87%
2. o 4UÅ.
Funnet: C 81,98, H 9,82%,
og 22,2 g (51%) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-cykloheksanol, sm.p.: 75,5-76,5°C, IR: (CHC13) 3636, 3497, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 og 91.
Analyse: Beregnet for C28H40<0>2<:>C 82,30, H 9'87%
Funnet: C 81,95, H 9,74%.
De følgende forbindelser ble på lignende måte fremstilt fra passende ketoner fra eksempel 1.
Et kvantitativt utbytte av Z- 3-[ 2- benzylok sy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1)-fenyl]- 3- metylcykloheksanol som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-3-metylcykloheksanon (200 mg, 0,476 mmol).
IR: (CHC13) 3546, 3378, 1603 og 1555 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 337, 314, 299, 271 og 229.
trans, trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl]- 4- metylcykloheksanol
(0,225 g, 14%) som en olje og 1,19 g (74%) av cis,trans-isomeren av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metylcykloheksanon (1,6 g, 3,8 mmol).
trans,trans:
TMS
PMR: <5CD£^0,80 (m, terminal sidekjede metyl og C-4 metyl), 1,27 (s, gem dimetyl), 3,12 (m, benzylisk metin), 4,20 (m, karbinol-
metin), 5,13 (s, benzy1-eter-metylen), 6,95 (m, ArH), 7,15 (d, J=8Hz, ArH) og 7,48 (bs, PhH).
IR: (CHC13> 3413, 1616 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 407, 337, 314, 272, 229 og 91.
cis,trans:
TMS
PMR: 6^^-l 0,70 (d,J=6Hz, C-4 metyl), 0,85 (m, terminal sidekjede me ty!) , 1,29 (s, gem dimetyl), 2,81 (m, benzylisk metin), 3,75 (m, karbinol-metin), 5,13 (s, benzyleter-metylen), 6,93
(m, ArH), 7,15 (d, J=8Hz, ArH) og 7,43 (bs, PhH)..
IR: (CHC13) 3571, 3390, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 422, 337, 314, 272, 229 og 91.
En blanding av cis- og trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1)-fenyl]- cyklopentanol
(1,1 g, 85%) som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)-fenyl]-cyklopentanon (1,32 g, 3,37 mmol).
MS: m/e 394 (M<+>), 379, 376, 309 og 91.
Trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) feny1]- cykloheptanol
(695 mg, 49%) og 380 mg (27%) av cis-isomeren som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheptanon (1,40 g,
3,33 mmol).
Cis:
TMS
PMR: 60,85 (m, sidekjede terminal metyl), 1,30 (s, gem dimetyl), 3,15 (m, benzylisk metin), 3,90 (m, karbinol-metin), 5,15 (s, benzy1-eter-metylen), 6,8-7,4 (m, ArH) og 7,45 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3448, 1613 og 1572 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M+) , 337, 314, 229 og 91.
Trans:
TMS
PMR: ^CDC^0,86 (m, terminal metyl), 1,26 (s, gem dimetyl), 3,41
(m, benzylisk metin), 4,10 (m, karbinol-metin), 5,17 (s, benzylisk metylen), 6,8-7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J=8Hz, ArH) ' og 7,45 (bs, PhH). IR: (CHC13) 3534, 3390, 1613 og 1572 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 337, 331, 314, 246, 229 og 91.
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 2- 5- fenylpentyloksy) fenyl] cykloheksanol
(1,51 g, 76%) og transisomeren (0,379 g, 19%) som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(2-(5-fenylpentyloksy))fenyl]cykloheksanon (2,0 g, 4,52 mmol).
trans:
■ TMS
PMR: fi^c-L 1,28 (d, J=6Hz, metyl), 2,68 (m, benzylisk metylen) 3,45 (m, benzylisk metih), 4,22 (m, karbinol-metin), 4,30 (m, sidekjede metin), 5,09 (s, benzy 1-eter-mety len) , 6,4.5 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,55 (bs, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH), 7,25 (s, PhH) og.
7,4 5 (bs,PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3448, 1613 og 1590 cm"<1>.
MS: m/e 444 (M<+>), 298, 280, 190 og 91.
cis :
TMS
PMR: <5CDC11,25 (d, J=6Hz, metyl), 3,0 (m, benzylisk metin), 3,77 (m, karbinol-metin), 4,38 (m, sidekjede metin), 5,10 (s, benzy1-eter-metin), 6,50 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,58 (bs, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH), 7,32 (s, PhH) og 7,43 (s, PhH).
IR: (CHC13). 3571, 3390, 1613 og 1587 cm"<1>'.
MS: m/e 444 (M<+>), 298, 190 og 91.
cis- 3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylokty1) fenyl]- cykloheksanol (1,35 g, 45%) og trans-isomeren (0,34 g, 11%) fra 3,00 g
(7,14 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylokty1)fenyl]cykloheksanon og 0,90 g (30%) av en cis-trans-blanding.
trans:
PMR: <5CDC-i_ 0,87 (m, terminal sidekjede metyl), 1,25 (s, gem
TMS
dimetyl), 3,50 (m, benzylisk metin), 4,22 (m, karbinol-metin), 5,15 (s, benzy1-eter-metylen) og 6,8-7,6 (m, ArH og PhH).
IR: (CHC13) 3497, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS:.m/e 422 (M<+>) og 323.
cis:
TMS
PMR: <5CDC1 0,85 (m, terminal sidekjede metyl), 1,25 (s, gem dimetyl),.3,10 (m, benzylisk metin), 3,75 (m, karbinol-metin), 5,12 (s, benzy1-eter-metylen), 6,91 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,91
(d, J=2Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz, ArH) og 7,42 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3425, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>) og 323.
Cis- 3-( 2- benzyloksy- 4- t- butylfenyl)- cykloheksanol
(7,18 g, 59%) og trans-isomeren (1,33 g, 11%), og 1,5 g (12% av en blanding av cis- og trans-isomeren fra 12,0 g (0,0357 mol) 3-(2-benzyloksy-4-t-butylfeny1)cykloheksanon
cis:
Sm.p.: 78-79°C (fra heksan)
■ TMS
PMR: 6cdc-l 1,30 (s, t-butyl) , 3,10 (m, benzylisk metin), 3,72
(m, karbinål-metin), 5,12 (s, benzy1-eter-metylen), 6,97 (d,
J=2Hz, ArH), 6,97 (dd, J=8Hz og 2Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz, ArH)
og 7,40 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3636, 3472, 1621 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 338 (M<+>), 323, 320, 230, 215 og 91.
Analyse: Beregnet for c23H3o°2: C 81'61'H 8/93%
Funnet: C 81,79, H 8,77%
trans:
TMS ■
PMR: 6 ^ 1,23 (s, t-butyl), 3,50 (m, benzylisk metin), 4,20
(m, karbinol-metin), 5,02 (s, benzy1-eter-metylen). og 6,8-7,4
(m, ArH og PhH).
IR: (CHC13) 3650, 3472, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 338 (M<+>), 323, 320, 230 og 91.
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, l- dimetylpropy1) fenyl]- cykloheksanol
(6,3 g, 78%) og trans-isomeren (1,0 g, 12%) som én olje fra 8,0 g (0,0229 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanon.
cis :
TMS
PMR: 6CDC^ 0,67 (t,J=7Hz, terminal metyl), 1,26 (s, gem dimetyl), 3,05 (m, benzylisk metin), 3,75 (m, karbinol-metin), 5,15 (s, benzyleter-metylen), 6,92 (d, J=2, ArH), 6,92 (dd, J=8 og 2 Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz, ArH) og 7,42 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3636, 3344, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 352 (M<+>), 337, 334, 323, 244, 215 og 91.
trans:
IR: (CHC13) 3636, 1626 og .1587 cm"1.
MS: m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 og 91.
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylbutyl) fenyl]- cykloheksanol
(4,16 g, 52%) og trans-isomeren (0,88 g, 11%) og 0,49 g (6,1%)
av en blanding av cis- og trans-isomerer som en olje fra 8,0 g (0,022 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanon.
cis:
TMS
PMR: <$CD£^ 0,80 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,05 (m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol-metin), 5,08 (s, benzyl^eter-metylen), 6,86 (d, J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, J=8 og 2Hz, ArH),
7,11 (d, J=8Hz, ArH) og 7,35 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3623., 3448, 1621 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 366 (M<+>), 351, 348, 323, 258, 215 og 91.
trans:
TMS
PMR: S^j^ 0,83 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,40
(m, benzylisk metin), 4,18 (m, karbinol-metin), 5,09 (s, benzyleter-metylen), 6,86 (d, J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,11 (d, J=8Hz, ArH) og 7,39 (m, PhH).
IR: (CHC13) 3623, 3472, 1623 og 1585 cm"1.
MS: m/e 366 (M<+>), 351, 348, 323, 258, 215 og 91.
Trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl]- cis- 4-( 2- propenyl)- cykloheksanol
(1,9 g, 13%) og cis-3,trans-4-isomeren (7,3 g, 51%) som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-4-(2-propenyl)-cykloheksanon (14,3 g, 32,1 mmol). Eluerings-rekkefølgen fra silikagel med 2:1 pentan:eter var trans-3,cis-4-isomer av tittelforbindelsen som en olje fulgt av cis-3,trans-4-isomeren.
trans-3,cis-4-isomer:
IR: (CHC13) 3559, 3401, 1639, 1608 og 1567 cm"<1>.
MS: m/e 448 (M<+>), 433, 430, 363, 406 og 91.
TMS
PMR: 5cdc-l 0,82 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 3,30 (m, benzylisk metin), 4,12 (m, karbinol-metin), 4,6-5,0 (m, vinyl H), 5,06 (s, benzylisk metylen), 5,2-6,1 (m, vinyl H), 6,82 (d, J=2Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38
(bs , Ph) .
cis-3,trans-4-isomer:
IR: (CHC13) 3571, 3401,, 1639, 1610 og 1572 cm"<1>.
MS: m/e 448 (M<+>), 406, 363 og 91.
TMS
PMR: <5qDq^ 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl),
2,90 (m, benzylisk metin), 3,73 (m, karbinol-metin), 4,6-5,1
(m, vinyl H), 5,02 (s, benzylisk metylen), 5,3-6,3 (m, vinyl H) , 6,75 (d, J=2Hz, ArH), 6,75 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,99 (d, J=8Hz, ArH) og .7,25 (bs, Ph) ..
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) feny1]- trans- 4-( 2- butenyl) cykloheksanol
(495 mg, 82%) og trans-3,cis-4-isomeren (105 mg, 18%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-(2-butenyl)-cykloheksanon (600 mg, 1,30 mmol). Trans-3,cis-4-isomeren ble eluert først.
trans-3,cis-4-isomer:
MS: m/e 462 (M<+>), 447, 444, 377 og 91.
cis-3,trans-4-isomer:
IR: (CHC13) 3610, 3448, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 462 (M<+>), 447, 444, 377 og 91.
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- trans- 4-( 2- pentenyl) cykloheksanol
og trans-3,cis-4-isomeren fra trans-3-(2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl)-4-(2-pentenyl)cykloheksanon (497 mg, 1,04 mmol). Ved eluerings-fordelingen ble det oppnådd.84 mg (17%) av trans-3,-cis-4-isomeren (Rf = 0,26, silikagel, 33% eter-pentan) og 363 mg (73%) av cis-3,trans-4-isomeren (Rf = 0,13, silikagel, 33% eter-pentan) .
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylpenty1) fenyl]- cykloheksanol (5,0 g, 83%) og trans-isomeren (0,60 g, 10%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpentyl)fenyl]cykloheksanon (6,0 g, 58 mmol).
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3497, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 380 (M<+>) .
TMS
PMR: «S^q^tl 0,83 (m, terminal metyl), 1,24 (s, gem dimetyl), 3,5 (m, benzylisk metin), 4,20 (m, karbinol-metin), 5,09 (s, benzylisk metylen) og 6,8-7,6 (m, ArH).
cis :
IR: (CHC13) 3636 , 1621 og .1580 cm"<1>.
MS: m/e 380 (M<+>).
TMS
PMR: Sqdci 0,75 (m, terminal metyl), 1,14 (s, gem dimetyl),
2,90 (m, benzylisk metin), 3,52 (m, karbinol-metin), 4,80
(s, benzylisk metylen), 6,49 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,49
(d, J=2Hz, ArH), 6,72 (d, J=8Hz, ArH) og 6,96 (bs, Ph).
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheksyl) fenyl]- cykloheksanol (3,0 g, 43%) og trans-isomeren (660 mg, 9%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheksyl)fenyl]-cykloheksanon
(7,0 g, 17,9 mmol)
cis:
IR: (CHC13) 3623, 3448, 1618 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 394 (M+) .
TMS
PMR: 6CD^ 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,07 (m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol-metin), 5,08
(s, benzylisk metylen), 6,88 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,88
(d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) og 7,37 (bs, Ph).
trans:
IR: (CHC13) 3623, 7448, 1618 og 1577 cm"1.
MS: m/e 3 94 (M+)
TMS
PMR: <$cDCl°'80 (m'terminal metyl), 1,27 (s, gem dimetyl), 3,42 (m, benzylisk metin), 4,12 (m, karbinol-metin), 5,02
(s, benzylisk metylen), 6,83 (m, ArH), 7,04 (d, J=8Hz, ArH) og 7,34 (bs, ArH).
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylnonyl) fenyl]- cykloheksanol (5,0 g,. 59%) og trans-isomeren (1,0 g, 12%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)fenyl]-cykloheksanon (8,5 g, 19,6 mmol).
cis:
IR: (CHC13) 3623, 3448, 1618 og 1577 cm"<1.>
MS: m/e 4 36 (M<+>).
TMS
PMR: SqqcI 0,83 ^ m' terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,04 (m, benzylisk metin), 3,67 (m, karbinol-metin), 5,08 (s, benzylisk metylen), 6,87 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,87
(d, J=2Hz, ArH) og 7,05-7,45 (m, ArH og Ph).
trans:
IR: (CHC13) 3610, 3448, 1618 og 1575 cm"<1.>
MS: m/e 4 36 (M<+>)
TMS
PMR: Sqqq-l 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,42 (m, benzylisk metin), 4,16 (m, karbinol-metin), 5,02
(s, benzylisk metylen) og 6,7-7,5 (m, ArH og Ph).
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylundecyl) fenyl]- cykloheksanol (3,5 g, 50%) og trans-isomeren (1,0 g, 14%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylundecyl)fenyl]cykloheksanon (7,00 g, 15,0 mmol).
cis:
IR: (CHC13) 3636, 3448, 1621 og 1582 cm"<1.>
MS: m/e 464 (M<+>).
TMS
PMR: 6CDC1 0,95 (m, terminal metyl), 1,33 (s, gem dimetyl), 3,09 (m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol-metin), 5,20
(s, benzylisk metylen), 6,99 (dd, J=8 og 2Hz, arH), 6,99 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,22 (d, J=8Hz, ArH) og 7,50 (bs, PhH).
trans:
IR: (CHC13) 3534 (bred), 1618 og 1577 cm"<1.>
MS : m/e 464 . (M+) .
TMS
PMR: $DqviQ'85 (m' terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,48 (m, benzylisk metin), 4,17 (m, benzylisk metin), 5,08
(s, benzylisk metylen) og 6,75-7,55 (m, ArH og Ph).
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyldecyl) fenyl]- cykloheksanol (2,66 g, 59%) og trans-isomeren (0,36 g, 8%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyldecyl)fenyl]-cykloheksanon (4,5 g, 10,0 mmol).
cis:
IR: (CHC13) 3704, 3571, 1639 og 1597 cm"<1.>
MS: m/e 450 (M<+>).
TMS
PMR: 0,86 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 3,08 (m, benzylisk metin), 3,74 (m, karbinol-metin), 5,08
(s, benzylisk metylen), 6,88 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,88
(d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) og 7,37 (bs, Ph).
trans:
IR: (CHC13) 3623, 3448, 1616 og 1577 cm"<1.>
MS: m/e 450 (M<+>).
TMS -
PMR:Sqvci 0,82(m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,53 (m, benzylisk metin), 4,22 (m, karbinol-metin), 5,02
(s, benzylisk metylen) og 6,8-7,6 (m, ArH og Ph).
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cyklooktanol (1,36 g, 19%) og trans-isomeren (4,12 g, 59%) som oljer fra 3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cyklooktanon (7,0 g, 16,1 mmol).
MS: m/e 436 (M<+>), 421, 418,.351, 328, 300, 243 og 91.
PMR: <5CDC1 0,83 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem dimetyl) ,
TMS
3,19 (bm, benzylisk metin), 3,89 (bm, karbinol-metin), 5,10
(s, benzylisk metylen), 6,83 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH)og 7,38 (m, Ph).
trans:
MS: m/e 436 (M+) , 421, 418, 351,. 328, 2.43 og 91.
TMS
PMR: fiCDC1 0,83 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem dimetyl),
3,4 (bm, binzylisk metin), 3,9 (m, karbinol-metin, 5,10
(s, benzylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) og 7 , 36 (m, Ph) .
Eksempel 4
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol
En blanding av 22,0 g (0,0539 mol) cis-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheksanol, 12,0 g natriumbikarbonat og 2,0 g I0%ig palladium-på-karbon ble rørt under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord med etylacetat og filtratet ble inndampet til et fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra heksan, og dette ga 13,2 g (77%) av tittelproduktet,.sm.p. 109-110°C.
IR: (CHC13) 3610, 3356, 1626 og 1582 cm"<1.>
MS: m/e 318 (M<+>), 300, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for c2iH34°2: C 79'19'H 10'76
Funnet: C 78,96, H 10,59.
Ved å.følge fremgangsmåten ovenfor, ble de forbindelser som er oppført nedenfor fremstilt fra passende reaktanter fra eksempel 3.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol ■
(2,47 g, 71%), sm.p. 124-125°C (fra pentan) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimety lheptyl).fenyl] cykloheksanol (4,50 g, 0,011 mol).
IR: (CHC13) 3610, 3390, 1626 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e 318 (M<+>), 300, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for<c>2i<K>34°2<:>C 79,19, H 10,76.
Funnet: C 78,82, H 10,43.
Et kvantitativt utbytte av Z- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2-hydroksyfeny1]- 3- metylcykloheksanol,
sm.p. 90-91°C (omkrystallisert fra petroleter) fra Z-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metylcykloheksanol (180 mg, 0,246 mmol).
IR: (CHC13( 3597, 3333, 1605 og 1570 cm"<1>.
MS: m/e 332.(M<+>), 314, 299, 286, 271, 247 og 229.
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:>C 79,45'H 10'92-
Funnet: C 79,24, H 10,64.
Et kvantitativt utbytte av trans, trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2- hydroksyfeny1]- 4- metylcykloheksanol
sm.p. 134-135°C (fra pentan) fra trans,trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimety lhepty 1) fenyl]-4-metylcykloheksanol (19.0 mg, 0,450 mmol). IR: (CHC13) 3571, 3333, 1626 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>), 317, 314, 247, 233 og 229.
Analyse: Beregnet for c22n36°2: C 79'46'H 10'92%
Funnet: C 79,13, H 10,68%.
Et kvantitativt utbytte av cis, trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2- hydroksyfenyl]- 4- metylcykloheksanol
sm.p. 150-151°C (fra pentan) fra cis,trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-4-metylcykloheksanol (.1,15 g, 2,72 mmol). IR: (CHC13) 3571, 3333, 1621, 1605 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>), 314, 272, 247, 233 og 229.
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:>C 79,46, H 10,92.
Funnet: C 79,15, H 10,72.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklopentanol (464 mg, 55%) og 228 mg (27%) av trans-isomeren som oljer fra en blanding av cis- og trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklopentanol (1,10 g, 2,79 mmol).
cis:
PMR: 6.CDC1 0,83 (m, sidekjede terminal metyl), 1,2.4 (s, gem
TMS
dimetyl), 3,2 (m, benzylisk metin), 4,52 (m, karbinol-metin),
6,75 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,81 (bs, overlapper 6 6,75, ArH) og 6,97 (d, J=8Hz, ArH).
IR: (CriCl3) 3571, 3300, 1623 og 1567 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 286, 219, 201 og 159.
trans:
TMS
PMR: 6CDC1 0,83 (m, sidekjede terminal metyl), 1,27 (s, gem dimetyl), 3,60 (m, benzylisk metin), 4,55 (m, karbinol-metin),
6,78 (bs, overlapper 6. 6,88, ArH), 6,88 (dd, J=8 og 2Hz, ArH) og 7,10 (d, J=8Hz, ArH).
IR: (CHC13) 3571, .3333, 1621 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 286, 219 og 201.
Et kvantitativt utbytte av trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2- hydroksyfenyl]- cykloheptanol
sm.p. 55-57°C fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheptanol (695 mg, 1,64 mmol).
IR: (CHC13) 3333, 1621 og 1570 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M+) ,. 314, 247 og 229 .
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:>C 79'46'H 10'92-
Funnet: C 79,68, H 10,62.
Et kvantitativt ubytte av cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2- hydroksyfeny1]- cykloheptanol
sm.p. 103-104°C (omkrystallisert fra pentan) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheptanol (380 mg,.
0,900 mmol).
IR: (CHC13) 3571, 3311, 1621, 1605 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>), 314, 247 og 229.
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:>C 79,46, H 10,92
Funnet: C 79,39, H 10,72.
Et kvantitativt utbytte av cis- 3-[ 2- hydroksy- 4-( 2-( 5- fenyl-pe ntyloksy) fenyl]- cykloheksanol,
sm.p. 80-84°C (pentan) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(2-(5-fenylpenty1- . oksy))fenyl]-cykloheksanol (1,45 g, 3,27 mmol).
IR: (CHC13) 3597, 3333, 1623 og 1597 cm"1.
MS: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 og 91.
Analyse: Beregnet for C23H30<0>3<:>C 77,93, H 8,53%
Funnet: C 77,95, H 8,31%.
trans- 3-[ 2- hydroksy- 4-( 2-( 5- fenylpentyloksy)) fenyl- cykloheksanol (241 mg, 90%), sm.p. 65-70°C (pentan) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(2-,(5-fenylpentyloksy))fenyl]cykloheksanol (0,355 g, 0,754 mmol). IR: (CHC13) 3.597, 3378, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 354 (M<+>), 336, 208, 190 og 91
Analyse: Beregnet for C23H30<0>3<:>C 77'93'H 8'53%
Funnet: C 77,53, H 8,40%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetyloktyl)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanol (0,725 g, 68%) fra 1,36 g (3,22 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimétyloktyl)fenyl]cykloheksanol.
Sm.p.: 100-101°C (omkrystallisert fra heksan)
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1626 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M+), 314, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:>C 79'46, H 10'92%
Funnet: C 79,85, H 11,03%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetyloktyl)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanol (0,195 g, 100%) som en olje fra 246 mg (0,582 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyloktyl)fenyl]cykloheksanol. Sm.p.: 94-95°C (fra petroleter).
IR: (CHC13) 3650, 3436, 1639 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>), 314, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:>c 79 ' 46> H 10,92%.
Funnet: ■ C 79,34, H 10,55%.
cis- 3-( 4- t- butyl- 2- hydroksyfeny1) cykloheksanol
(3,99 g, 77%) fra cis-3-(2-benzyloksy-4-t-butylfenyl)cykloheksanol (7,1 g, 0,021 mol). Sm.p.: 177-178°C (fra isopropyleter).
IR: (KBr) 3484, 3268, 1634 og 1592 cm"<1.>.
MS: m/e 248 (M<+>), 233, 230, 215, 187, 176, 173 og 161.
Analyse: Beregnet for<C>16<H>25°2<:>c 77,37, H 9,74%.
Funnet: C 77,00, H 9,54%.
trans- 3-( 4- t- buty1- 2- hydroksyfenyl) cykloheksanol
(0,725 g, 99%) fra trans-3-(2-benzyloksy-4-t-butylfenyl)cykloheksanol (1,25 g, 2,96 mmol). Sm.p.: 136-137°C (fra isopropyl-eter). IR: (CHC13) 3623, 3401, 1626 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 248 (M<+>), 233, 230, 215, 187 og 173. •
Analyse: Beregnet for c1gH24°2: c 77,37'H 9,74%.
Funnet: C 77,34, H 9,49%.
cis- 3- ( 1, 1- dimetylpropyl) - 2- hydroksyfenyl] - cykloheksanol (1,45 g, 32%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanol (6,1 g, 0,0173 mol).
Sm.p.: 166-167°C (fra isopropyl-eter)
IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 262 (M<+>), 247, 244, 233 og 215.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylpropy1)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanol (0,50 g, 68%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanol (1,00 g, 2,84 mmol).
Sm.p.: 124-125°C (fra isopropyl-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1639 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 262 (M<+>), 247, 244, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C17<H>26<0>2<:>C 77'82'H 9'99%
Funnet: C 77,51, H 9,87%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylbutyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklo heksanol (1,9 g, 74%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanol (3,39 g, 9,26 mmol). Sm.p.: 138-139 (fra pentan). IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 276 (M<+>), 261, 258, 233 og 215.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylbutyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (0,45 g, 87%) som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanol (0,700 g, 1,91 mmol).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1629 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 276 (M<+>), 261, 258, 233 og 215.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfeny1]- cis- 4- propy1-cykloheksanol
(626 mg, 78%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cis-4-(2-propenyl)-cykloheksanol (1,0 g, 2,23 mmol).
Sm.p.: 92-94°C.
IR: (CHC13) 3623, 3390, 1629 og 1578 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C24H4o°2: C 79,94'H H/18%
Funnet: C 80,10, H 10,89%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfeny1]- trans- 4- propyl-cykloheksanol (550 mg, 74%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)cykloheksanol (930 mg, 2,07 mmol). Sm.p.: 126°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3597, 3390, 1629 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 360 (M+), 345, 342, 275 og 257.
Analyse: Beregnet for c24H4o°2<:>C 79'94'H 11/18%-
Funnet: C 79,85, H 10,95%.
trans- 4- butyl- cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfeny1]-cykloheksanol
(322 mg, 80%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-butenyl)cykloheksanol (500 mg, 1,08 mmol).
Sm.p.:. 131°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3356, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 374 (M<+>), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 og 161.
trans.- 4- pentyl- cis- 3-[ 4- ( 1, 1- dimetylheptyl) - 2- hydroksyfenyl] - cykloheksanol
(225 mg, 76%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-pentenyl)cykloheksanol (363 mg, 0,762 mmol). Sm.p.: 135-136°C.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylpentyl)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanol
(2,5 g, 60%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpentyl)fenyl]-cykloheksanol (5,5 g, 0,0144 mol).
Sm.p.: 112-113°C (fra pentan, isopropyl-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 290 (M<+>), 272, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C19H30°2<:>C 78,57, H 10,41%.
Funnet: C 78,76, K 10,11%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylpenty1)- 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanol (385 mg, 78%) fra trans-3- [2-benzyloksy-4-(.1,1-dimety lpentyl) - fenyl]-cykloheksanol (640 mg, 1,68 mmol).
Sm.p.: 114-115°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 290 (M<+>), 272, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C19H3o<0>2<:>C 78,57 H 10,41%
Funnet: C 78 , 38, H 10,10%..
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheksyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (2,3 g, 99%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheksyl)fenyl]-cykloheksanol (3,00 g, 7,61 mmol).
Sm.p.: 98-100°C (pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3367, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 286, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for<c>2oH32°2<:>C 78'89'H 10'59%-
Funnet: C.-78,57, H 10,46%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheksyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (440 mg, 86%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheksyl)-fenyl]-cykloheksanol (660 mg, 1,68 mmol).
Sm.p.: 113-114°C (pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631, 1616 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 286, 233 og 215.
HRMS: 304,2419 (C2()H3202) .
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylnonyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (4,0 g, 100%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)fenyl]-cykloheksanol (5,Og, 1,15 mmol).
Sm.p.: 82-83°C (pentan).
IR: (GHC13) 3650, 3390, 1637 og 1597 cm"<1>.
MS: m/e 346 (M<+>), 328, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C23H3Q<0>2<:>C 79,71, H 11,05%.
Funnet: C 79,71, H 11,14%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylnonyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (709 mg, 89%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)-fenyl]cykloheksanol (1,00 g, 2,29 mmol).
Sm.p.: 69-70°C (pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1631, 1618 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 346 (M<+>), 328, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C23H3g<0>2<:>G 79,71, H 11,05%.
Funnet: C 7 9,11, H 10,86%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetyldecyl)^ 2- hydroksyfeny1]- cykloheksanol (2,02 g, 98%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyldecyl)fenyl]-cykloheksanol (2,6 g, 5,78 mmol).. Sm.p.: 93-94°C (pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1629 og 1587 cm"1.
MS: m/e 360 (M+), 342, 288, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for: C24<H>4Q02: C 79,94, H 11,18%
Funnet: C 80,12, H 11,39%
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetyldecyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (130 mg, 45%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyldecyl)-fenyl]cykloheksanol (360 mg, 0,80 mmol). Sm.p.: 76-77°C. IR: (CHC13) 3636, 3425, 1631, 1616 og 1580 cm"<1>.
MS:, m/e 360 (M+) , 342 , 233 og 215.
Analyse: Beregnet, for c24H4o°2: C 79'94'H 1:L'18%
Funnet: C 80,20, H 11,27%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylundecyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol; (2,39 g, 85%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylundecyl)-fenyl]-cykloheksanol (3,5 g, 7,54 mmol). Sm.p.: 85-86°C.
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 374 (M<+>), 356, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C25H42°2: C 80'15'H H,30%
Funnet: C 80,00, H 11,48%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylundecyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (487 mg, 60%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylundecyl)-fenyl]-cykloheksanol (1,00 g, 2,16 mmol). Sm.p.: 73-74°C..
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1637 og 1585 cm"<1>.'
MS: m/e 374 (M+),
Analyse: Beregnet for C25H42°2: c 8°/l5'H 11/30%.
Funnet: C 80,11, H 11,16%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklooktanol (0,793 g, 73%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklooktanol (1,36 g, 3,11 mmol).
Sm.p.: 89-90°C (fra pentan).
MS: m/e 346 (M<+>), 328, 261 og 243.
Analyse: Beregnet for<C>23H38°2: c 79,71, H 11,05%
Funnet: C 79,90, . H 10,89%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklooktanol (2,62 g, 83%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklooktanol (4,0 g, 9,17 mmol).
Sm.p.: 76-77°C (fra pentan).
MS: m/e 346 (M<+>), 328, 261 og 243.
Analyse: Beregnet for C23H38°2<:>c 79'7i' H 11,05%.
Funnet: C 79,81, H 10,86%.
Eksempel 5
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cykloheks- 2- enon
En løsning av 3,89 g (10 mmol) 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metyloktan i 10 ml tetrahydrofuran ble sakte satt til 360 mg (14,4 mmol) 70-80 mesh magnesium-metall. Den resulterende blanding ble tilbakéløpsbehandlet i 30 minutter og så avkjølt til 0°C.
Til denne løsning ble det sakte satt en løsning av 1,40 g (10 mmol) 3-etoksy-2-cykloheksen-l-on i 3 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C og så bråkjølt ved tilsetning av 20 ml IN svovelsyre og oppvarmet på dampbad i
30 minutter. Den ble så avkjølt og satt til 200 ml eter og 200 ml vann. Den organiske ekstrakt ble vasket suksessivt med 200 ml mettet natriumbikarbonat og 200 ml mettet natriumklorid, ble så tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Det urensede produkt ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 170 g silikagel og eluert med eter:pentan (1:1), og dette ga 2,5 g (54%)
av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1667, 1610 og 1558 cm"<1>.
MS : m/e 404 (M+) , 319., 313 og 91.
På samme måte ble
3 - [ 2- benzyloksy- 4- ( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl] - 4- metylcykloheks- 2.- enon
fremstilt som en olje (4,12 g, 77%) ved anvendelse av 3-etoksy-6-metyl-2-cykloheksen-l-on (1,98 g, 12,9 mmol), magnesium (0,61 g, 25,7 mmol).og 12,9 mmol (5,0 g) av 2-(3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2- metyloktan.
IR: (CHC13) 1667, 1613 og 1565 cm"<1>.
MS: m/e .418 (M+) , 400, 385, 333, 327, 299,. 291 og 91.
Eksempel 6
3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- metylcykloheksanon
Til en løsning ved -10 til -5°C av 4,17 mmol dimety1-kobberlitium i 10 ml tetrahydrofuran ble det sakte satt 5,60 g (1,39 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheks-2-enon i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter og ble så satt til 100 ml mettet ammoniumklorid og 100 ml eter. Efter røring i 10 minutter ble den brå-kjølte reaksjonsblanding ekstrahert med 200 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket med 100 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av preparativ skiktkromatografi på tre 20 cm x 20 cm x 20 mm silikagelplater og eluert med 2:1 cykloheksan:eter, og dette
ga 282 mg (48%) (høyere Rf) av tittelforbindelsen som en olje,
og 211 mg (36%) (lavere Rf) av 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-1-metylcykloheks-2-en-l-ol som en olje.
Tittelforbindelse:
IR: (CHC13) 1704, 1610, 1565 cm"<1>
MS: m/e 420 (M<+>), 405, 377, 335 og 329.
3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-1-mety1-cykloheks-2- en-l-ol: IR: (CHC13) 3571, 3401, 1661, 1608 og 1585 cm"1.
MS: m/e 420 (M+), 402, 335 og 317.
Eksempel 7
3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheks- 2- enon En blanding av 400 mg (0,988 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheks-2-enon og 20 mg av 5%ig palladium-på-karbon ble rørt under en atmosfære med hydrogentrykk i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom diatoméjord med eter og filtratet ble inndampet til et fast stoff. Det urensede faste stoff ble omkrystallisert fra petroleter, og dette ga 110 mg (35%) av tittelforbindelsen, sm.p. 122-123°C.
IR: (KBr) 3448, 1634, 1608 og 1565 cm"<1>
MS: m/e 314 (M<+>), 299 og 229.
Analyse: Beregnet for c2iH3o°2: C 80'21'H 9,62%-
Funnet: C 80,23, H 9,461.
Eksempel 8
3-( 2, 4- dihydroksyfeny1) cykloheksanon- metylketal
Til en løsning ved 0°C av 7,0 g (33,0 mmol) 3-(2,4-di-hydroksyf enyl) -cykloheksanon i 100 ml metanol og 15 ml trimetylortoformiat ble det satt 10 dråper konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 3 timer uten avkjøling, temperaturen fikk anledning til å stige til romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble så bråkjølt ved tilsetning av overskudd av fast natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i 200 ml vann og 2 50 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket én gang med 150 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det olje-aktige residuum ble krystallisert fra eter-pentan for å gi 5,74 g (77%) av tittelforbindelsen, sm.p. 129-130°C.
IR: (KBr) 3289, 1629, 1613 og 1597 cm"<1.>
MS: 220 (M<+>), 205, 203, 188, 177, 161 og 136.
Analyse: Beregnet for C13H16°3: c 70,89, H 7,32%
Funnet: C 70,79, H 7,34%.
Eksempel . 9
3-[ 2- hydroksy- 4-( 4- fenylbutyloksy) fenyl] cykloheksanon- metylketal
En blanding av 5,03 g (22,8 mmol) 3-(2,4-dihydroksyfenyl)-cykloheksanon-metylketal, 10,1 g (73,2 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 6,12 g (26,8 mmol) 4-fenylbutyl-metansulfonat i 25 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet ved 85-100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til 200 ml vann og 200 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket to ganger med 200 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen.ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 400 g silikagel, og
eluert med 2:1 pentan:eter, og dette ga 7,4 g (92%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1623 og 1590 cm"<1>
MS: m/e 352 (M<+>) og 91.
Analyse: Beregnet for Co_.Hoo0o: C 78,37, H 8,01%
Funnet: C 78,34, H 8,07%.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte, men ved anvendelse av det passende mesylat-derivat istedenfor 4-fenylbutyl-metansulfonat: 3- [ 2- hydroksy- 4-^ ( 2- hepty loksy) f enyl] - cykloheksanon- metylketal (6,13 g, 75%) som en olje fra 5,7 g (25,9 mmol) av 3-(2,4-dihydroksyfeny1)cykloheksanon-metylketal og (2-heptyl)metansulfonat (6,2 g,
32,3 mmol).
IR: (CHC13) 1637 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 318 (M<+>), 286, 274, 220, 204 og 178.
3- [ 2- hydroksy- 4-( 2- oktyloksy) fenyl] cykloheksanon- metylketal som en olje (5,03 g, 58%) fra 3-(2,4-dihydroksyfeny1)cykloheksanon-metylketal (5,7 g, 25,9 mmol) og (2-oktyl)metansulfonat (7,3 g, 35,1 mmol).
IR: (CHC13) 1639 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>), 300, 289, 272 og 220.
3-[ 2- hydroksy- 4-( 2- nonyloksy) fenyl] cykloheksanon- metylketal (5,23 g, 59%) som en olje fra 3-(2,4-dihydroksyfeny1)cykloheksanon-metylketal (5,7 g, 25,9 mmol) og (2-nonyl)metansulfonat (7,9 g, 35,5 mmol).
IR: (CHC13) 1634 og 1590 cm"<1>.
MS: m/e 346 (M<+>), 314, 220, 188 og 161.
3-[ 2- hydroksy- 4-( 2-( 4- fenyl) butoksy) fenyl] cykloheksanon- metylketal som en olje (5,1.g, 56%) fra 3-(2,4-dihydroksyfenyl)cykloheksanon-metylketal (5,7. g-, 25,9 mmol) og 2-(4-f eny lbutyl) metansulf onat (8,0 g, 35,0 mmol).
IR: (CHC13) 1639 og 1603 cm"<1>.
MS: m/e 352 (M<+>), 320, 220 og 188.
3-[ 2- hydroksy- 4-( 2-( 6- fenyl) heksyloksy) fenyl] cykloheksanon-métylketal (5,3 g, 54%) som en olje fra 3-(2,4-dihydroksyfenyl)-cykloheksanon-metylketal (5,7 g, 25,9 mmol) og 2-(6-fenylheksyl)-metansulfonat (9,0 g, 35,5 mmol).
IR: (CHC13) 1634 og 1597 cm"<1>.
MS: m/e 380,2342(<M+,><C>25<H>32°3)'<2>20,1088, 188,0986 og 177,0550.
Eksempel 10
3-[ 2- hydroksy- 4-( 4- fenylbutyloksy) fenyl] cykloheksanon
En blanding av 6,8 g (19,3 mmol) 3-[2-hydroksy-4-(4-f enyIbutyloksy) fenyl] cykloheksanon-metylketal, 100 ml. 2N saltsyre og 60 ml dioksan ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til 300 ml eter og 500 ml mettet natriumklorid. Eter-ekstrakten ble vasket én gang med 500 ml mettet natriumklorid og én gang med 500 ml mettet natriumbikarbonat, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 400 g silikagel, og eluert med 1:1 eter:cykloheksan, og dette ga 6,4 g (98%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1718 (w), 1626 og 1595 cm"1.
MS: m/e 388 (M<+>), 320,■310, 295, 268 og 91.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte fra passende ketaler fra eksempel 9:
3- [ 4- ( 2- heptyloksy).- 2- hydroksyfeny 1] cykloheksanon
(4,7 g, 82%) som en olje fra 6,0 g (18,8 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: . (CHC13) 3636, 3390, 1724 (svak), 1639 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 206, 188, 171, 163 og 137.
3-[ 4-( 2- oktyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanon
(4,1 g, 85%) som en olje fra 5,0 g (15,0 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: (CHC13) 3636, 3378, 1721 (svak), 1631 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 318 (M<+>), 206, 188, 178 og 163.
3-[ 4-( 2- nonyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanon
(4,35 g, 89%) som en olje fra 5,1 g (14,7 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: (CHC13) 3584, 3367, 1709 (svak), 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e. 332 (M<+>), 206, 187 og 171.
3- [ 4- ( 2-( 4- fenyl) butyloksy)- 2- hydroksyfeny l] cykloheksanon (3,8 g, 79%) fra 5,0 g (14,2 mmol) av det tilsvarende metylketal, som en olje.
IR: (CHC13) 3636, 3425, 1724 (svak), 1637 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 338 (M<+>), 206, 188, 132, 117 og 91.
3- [ 4- ( 2- ( 6- fenyl) heksyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cyklohek sanon (4,45 g, 89%) som en olje fra 5,2 g (13,6 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1718, 1637 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 366 (M<+>), 206, 188 og 91.
Ek sempel 11
cis- 3- [ 2- hydroksy- 4-( 4- fenylbutyloksy) fenyl] cykloheksanol og transisomeren
Til en løsning ved -18°C av 4,8 g (14,2 mmol) 3-[2-hydroksy-4- (4-fenylbutyloksy)fenyl]cykloheksanon i 25 ml metanol ble det satt 0,539 g (14,2 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 40 minutter og så satt til 250 ml mettet natriumklorid og 250 ml eter. Eterekstrakten ble vasket én gang med 150 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 400 g silikagel og eluert med 2,5:1 diklormetan:eter, og dette ga 3,37 g (70%) av cis-isomeren, krystallisert fra cykloheksan, og 0,68 g (14%)
av trans-isomeren, krystallisert fra cykloheksan, og 0,69 g (14%) av blandet materiale.
cis-isomer:
Sm.p.: 79-80°C.
PMR:. TMS 2,70 (m, benzylisk metylen), 3,26 (m, benzylisk metin), 3,93 (bt, ]=6Hz, -0CH2~) , 4,28 (m, OH, karbinol-metin, med D20 4,25, M, karbinol-metin), 6,42 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,45
(d, J=2Hz, ArH), 7,03 (d, J=8Hz, ArH) og 7,22 (s, PhH).
IR: (CHC13) 3610, 3333, 1631 og 1603 cm"<1>.
MS: m/e 340 (M<+>), 322, 190 og 91
Analyse: Beregnet for C„„H„o0o: C 77,61, H 8,29%
2.2 2o J
Funnet: C 77,46, H 8,25%.
trans-isomer:
Sm.p.: 112-114°C
PMR: Sqq^ 2,68 (m, benzylisk metylen), 3,80 (m, OH, -0CH2~, karbinol-metin, med D20 6 3,63, m, karbinol-metin og 6 3,90,
bt, J=6Hz, -0CH2-), 6,32 (bs, overlapper 6 6,40), 6,40 (dd,
J=8 og 2Hz, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH) og 7,20 (s, PhH).
IR: (CHC13) 3610, 3390, 1631 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 340 (M<+>), 322, 190 og 91.
Analyse: Beregnet for C22H2g03: C 77,61, H 8,29%
Funnet: C 77,40, H 8,31%.
På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: cis- 3- [ 4-( 2- heptyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cyklo heksanol og trans-isomeren som oljer fra 3-[4-(2-heptyloksy)-2-hydroksyfenyl] cykloheksanon (5,2 g, 13,6 mmol). Ved eluerings-rekkefølgen fra silikagel ble 854 mg (36%) av cis-3- og 107 mg (3%) av trans-3-isomerene oppnådd.
cis :
IR: (CHC13) 3597, 3333, 1629 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 306 (M<+>), 208, 190, 173 og 162.
TMS
PMR: <5CDC^ 0,82 (m, metyl), 2,8 (m, benzylisk metin), 3,7
(m, karbinol-metin og OH), 4,1 (m, metin), 6,38 (m, ArH) og 6,93 (d, J=8Hz, ArH).
trans :■
MS: m/e 306 (M<+>), 208 og 190
PMR:Sqdq! .0,82 (m, metyl), 3,25 (m, benzylisk metin), 4,3
(m, karbinol-metin og OH), 6,33 (m, ArH) og 6,94 (d, J=8Hz, ArH).
cis- 3-[ 4-( 2- oktyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-oktyloksy)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon (2,92 g, .9,18 mmol). Ved eluerings-rekkef ølgen
fra silikagel ble l,58g(54%) av cis-3- og 0,57 g (19%) av trans-3-isomerene oppnådd.
cis:
IR: (CHC13) 3663, 3390, 1637 og 1608 cm"<1>.
MS: m/e 320 (M<+>), 319, 208 og 190.
TMS
PMR: «Sqj^-l 0,8.3 (m, metyl), 2,81 (m, benzylisk metin), 3,8
(m, karbinol-metin), 4,1 (m, sidekjede metin og OH), 6,35 (m, ArH) og 6,96. (d, J=8Hz, ArH).
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 320 (M<+>), 235, 208, 190 og 173
TMS
PMR: Scqq-l 0,82 (m, metyl), 3,25 (m, benzylisk metin), 4,1^4,9 (m, karbinol og sidekjede metiner og OH), 6,35 (m, ArH) og 6,96 (•d, J=8Hz, ArH) .
cis- 3-[ 4-( 2- nonyloksy)-2-hydroksyfeny l j- cykloheksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-nonyloksy)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon (3,15.g, 19,48 mmol). I eluerings-rekkefølge fra silikagel oppnås 2,11 g (67%) av cis-3- og 0,32 g (10%) av trans-3-isomerene som oljer.
cis:
IR: (CHC13) 3663, 3390, 1639 og 1610 cm"<1>.
MS: m/e 334 (M<+>), 316, 208 og 190
TMS
PMR:. <5£dc10,88 (m'metYl) ' 2,85 (m'benzYlisk metin), 3,5-4,1 (m, karbinol-metin og OH), 4,22 (m, sidekjede metin), 6,38 (m, ArH) og 6,97 (d, J=8Hz, ArH).
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1637 og 1592 cm"<1>.
MS:'m/e 334 (M<+>), 316, 208, 206 og 190.
TMS
PMR: Sj^-L 0,88 (m,metyl), 3,23 (m, benzylisk metin), 3,9-4,6 (m, karbinol og sidekjede metiner og OH) > 6,36 (m, ArH) og 6,96 (d, J=8Hz, ArH).
cis- 3-[ 4-( 2-( 4- feny1) butyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-(4-feny1)butyloksy)-2-hydroksyfeny1]-cykloheksanon (2,9 g, 8,23 mmol). I eluerings-rekkefølge fra silikagel oppnås 1,29 g (44%) av c.is-3- og 241 mg (8%) av trans-3-isomerene.
cis:
Sm.p.: 96-105°C (fra pentan)
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 og 1608 cm"<1>.
MS: m/e 340 (M<+>), 322, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: <5CDC1 1,30 (d, J=6Hz, me ty 1) , 3,75 (m, karbinyl-metin), 4,23
(m, sidekjlde-metin), 6,21 (d, J=2Hz, ArH), 6,38 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,98 (d, J=8Hz, ArH) og 7,20 (s, Ph)..
Analyse: Beregnet for<C>22H28°3<:>C 77'61, H 8'29%
Funnet: C 77,59, H 8,18%.
trans:
IR: (CHC13) 3623, 3390, 1637 og 1595 cm"1.
MS: m/e 340 (M+), 342, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: 6CDJ11,30 (d, J=6Hz, metyl), 3,3 (m, benzylisk metin), 4,23
(m, karbinol og sidekjede metiner), 6,38 (m, ArH), 6,94 (d, J=8Hz, ArH) og 7,18 (s, Ph).
cis- 3- [ 4- ( 2-.( 6- fenyl) heksyloksy) - 2- hydroksyfenyl) - cykloheksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-(6-fenyl)heksyloksy)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon (3,3 g, 9,01 mmol). I elueringsrekkefølge fra silikagel oppnås 1,54 g (46%) av cis-3- og 274 mg (8%) av trans-3-isomerene.
cis:
Sm.p.: 99-113°C (fra pentan)
IR: (CHC13) 3636, 3367, 1631 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 368 (M<+>), 350, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: 6£Dqil 1,30 (d, J=6Hz, metyl), 3,6 (m, karbinol-metin), 4,2
(m, sidekjede metin), 6,37 (m,. ArH), 6,98 (d, J=8Hz, ArH) og 7,18
(s, PhH).
Analyse: Beregnet for<C>24H32<0>3<:>Q' 78,22, H 8,75%
Funnet: C 78,05, H 8,56%.
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1634 og 1597 cm"1.
MS: m/e 368 (M<+>), 350, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: <$CDC-]_ 1,25 (d, J=6Hz, metyl), 4,21 (m, karbinol og sidekjede metiner), ^,37 (m, ArH), 6,95 (d, J=8Hz, ArH) og.7,15. (s, PhH).
E ksempel 12
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 2- cykIoheksenol
Til en løsning ved -30°C av 1,00 g (3,18.mmol) 3-[4-(1,1-dimetylhepty1)-2-hydroksyfeny1]-2-cykloheksenon i 60 ml eter ble det dråpevis satt 6,3 ml av.IM'(i toluen) diisobutyl-aluminiumhydrid-løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved -30°C og ble så satt til 1,5 liter vann. Den■ bråkjølte løsning ble ekstrahert.med tre 400 ml's porsjoner med eter og de kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger med 125 ml mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat w Efter inndampning. ble det urensede produkt renset ved hjelp av kolonnekromatografi. på 50 g florial og eluert med eter, og dette ga en olje. Krystallisering av.oljen fra pentan ga 256 mg (25%) av tittelproduktet. Sm.p.: 87-88°C.
MS: m/e 316 (M<+>), 298, 231 og 213.
Analyse: Beregnet for C21H32°2<:>C 79,70, H 10'19%
Funnet: C 79,68, H 9,96%.
Eksempel 13
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]^ 3- cykloheksenon-et ylenketal
En løsning av 500 mg (1,59 mmol) 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2^-hydroksyfenyl]-2-cykloheksenon, 7,8 g (127 mmol) etylenglykol, 375 mg (3,18 mmol) hydrokinon og 50 mg (0,263 mmol) p-toluen-sulfonsyre-monohydrat i 50 ml benzen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer ved anvendelse av en Dean-Stark kondensator fyllt med 3Å'molekylarsiler. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til 500 ml mettet natriumbikarbonat. Den bråkjølte blanding ble ekstrahert med tre 150 ml's porsjoner med eter, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et fast stoff. Dette faste stoff ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 50 g silikagel og eluert med 50% eter-petroleter, og dette ga (efter krystallisering fra pentan) 393 mg (69%) av tittelproduktet.
Sm.p.: 97-98°C.
MS: m/e 358 (M<+>), 297, 273, 245 og 229.
Analyse: Beregnet for<C>23<H>34°3<:>c 77,05, H 9,56%
Funnet: C 76,98, H 9,42%.
Eksempel 14
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroks yfenyl]- 4- metylcykloheks- 3- enon
En blanding av 4,08 g (0,1 mol) 3-[4-(1,1-dimetylhepty1)-2-hydroksyfenyl]-4-metyl-cykloheks-3-enon-etylenketal, 50 ml 2N oksalsyre og. 50 ml metanol ble rørt ved 25°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 500 ml vann og 250 ml eter. Eterekstrakten ble vasket én gang med 250 ml mettet natriumbikarbonat og én gang med 250 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på.400 g silikagel og eluert med 50% eter-pentan, og dette ga tittel-
forbindelsen.
Eksempel 15
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2-h ydroksyfenyl]- cyk loheks- 3- en- l- ol Til en løsning ved -18°C av 17,5 g (50 mmol) 3-[4-(1,1-dimetylhepty1)-2-hydroksyfeny1]-cyklohéks-3-enon i 50 ml metanol ble det satt 1,9 g (50 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter og settes så til 250 ml mettet natriumklorid og 250 ml eter. Eterekstrakten vaskes én gang med 250 ml mettet natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet blir renset ved kolonnekromatografering på 400 g silikagel og elueres med 50% eter-pentan, og dette gir tittelforbindelsen.
Eksempel 16
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheks- 2- en- l- ol
Til en løsning ved -18°C av 70,0 g (0,20 mol) 3-[4-(1,1-dimetylhepty1)-2-hydroksyfenyl]-cykloheks-2-enon i 200 ml metanol blir det satt 7,6 g (0,20 mol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter og settes så til 1 liter mettet natriumklorid og 1 liter eter. Eterekstrakten vaskes én gang med 500 ml mettet natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kolonnekromatografering på 500 g
silikagel og elueres med 50% eter-pentan., og dette gir tittelforbindelsen.
Eksempel 17
3-[ 2- acetoksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl] cykloheksanon
En løsning av 2,0 g 3- [2-hydroksy-4- (1,1-dimetylheptyl) -■ fenyl]cykloheksanon i 15 ml pyridin behandles ved 10°C med 10 ml eddiksyreanhydrid og blandingen røres i 18 timer under nitrogen. Den helles så ned på is/vann og surgjøres med fortynnet saltsyre.
Den surgjorte blanding ekstraheres med etylacetat (2 x 100 ml),
ekstraktene kombineres, vaskes med saltløsning og tørkes (MgSO^).
Inndampning under redusert trykk gir tittelproduktet som en olje.
Eksempel 18
l-a cetoksy- 3- [ 2- acetoksy-4- (2-fenyl) pentylok sy). fenyl] cykloheksan Til en løsning av 2,0 g 3-[2-hydroksy-4-(2-(5-fenyl)-pentyloksy)fenyl]cykloheksanol i 20 ml pyridin ved 10°C settes
20 ml eddiksyreanhydrid og blandingen røres under nitrogen i
18 timer. Den helles så ned på is-vann og surgjøres med fortynnet
saltsyre. Produktet isoleres ved ekstraksjon..med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter vaskes med saltløsning, tørkes (MgSO^) og inndampes, og dette gir diacety1-derivatet som en olje.
Eksempel 19
3-[ 2-( 4- morfolinobutyryloksy)- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl] - cykloheksanol
Dicykloheksylkarbodiimid (0,22 7 g, 1,1 mmol) og 4-N-piperidy1-smørsyre-hydroklorid (0,222 g, 1,0 mmol) settes til en løsning av 3-[2-hydroksy-4-l,1-dimetylhepty1)fenyl]cykloheksanon (0,300 g, 1,0 mmol) i metylenklorid (25 ml) ved romtemperatur. Blandingen røres i 18 timer og den avkjøles så til 0°C og filtreres. Inndampning av filtratet gir tittelproduktet som dets hydroklorid-salt.
Eksempel 20
3-[ 2- hydroksy- 4-( 1, 1- di metylheptyl) fenyl]-1-met ylencykloheksan
Til 50% natriumhydrid/mineralolje (2,28 g, 48 mmol)
(vasket med 3 x 25 ml's porsjoner med pentan) settes det 90 ml tørt dimetylsulfoksyd og blandingen oppvarmes, ved 70°C i 3/4 time. 17,79 g (51 mmol) metyltrifenylfosfoniumbromid tilsettes så i én porsjon. Den gule løsning røres i 30 minutter ved 25°C og så tilsettes 2,26 g (6,3 mmol) 3-[2-acetoksy-4-(1,1-dimetylhepty1)-fenyl]-cykloheksanon oppløst 1 90 ml dimetylsulfoksyd, alt på én gang, og blandingen oppvarmes ved 63-65°C i ytterligere 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen helles så ned på 150 ml isvann og 25 g NaHCO^, og ekstraheres med.3 x 50 ml eter. De kombinerte eterekstrakter tørkes over.MgSO^, avfarves med trekull og filtreres gjennom et skikt med silikagel for å gi en farveløs olje som. kromatograferes på 75 g silikagel (elueringsløsningsmiddel er cykloheksan). En ikke-polar forurensning elueres først, såøkes polariteten til løsningsmidlet til eter/cyklohéksan (1:10), og dette gir tittelproduktet som en farveløs olje.
Eksempel 21
3- [ 2- hydroksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 1- hydroksymety1-cykloheksan
En løsning av 1,03 g 3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)- . feny1]-1-metylencykloheksan (3 mmol) oppløst i 25 ml tørr tetrahydrof uran avkjøles til 0°C i et is/vann-bad. Boran-tetrahydrofuran-kompleks (4,5 ml, 4,5 mmol, IM løsning) tilsettes, og den farveløse løsning hensettes under omrøring natten over ved omgivelsenes temperatur (18 timer). Blandingen avkjøles i is og 8 ml vann tilsette for å spalte overskudd av reagens. Det røres i 15 minutter og så tilsettes 3 ml (9 mmol) med 3N natriumacetat fulgt av 3 ml 30%ig hydrogenperoksyd. Det røres ved 0°C i 15 minutter og gis så anledning til oppvarmning til romtemperatur og røring natten over (2 4 timer). Reaksjonsblandingen helles ned på 100 ml is/vann og ekstraheres så med 3 x 50 ml eter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med natriumsulfitt inntil KI-test viser negativt for stivelse, tørkes over MgSO^og inndampes til tørrhet, og dette gir en blek gul olje som kromatograferes på 50 g silikagel (eluerings-løsningsmiddel er cykloheksan/eter 3:1) .for å gi produktet som et farveløst skum.
E ksempel 22
trans- 4-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl- 3- buten- 2- on
En løsning av 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)benzaldehyd (65,2 g, 0,193 mol) og 1-trifenylfosforanyliden-2-propanon (62,0 g, 0,195 mol) i diklormetan (19 5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Det ble tilsatt én del til med ylid (15,5 g, 0,047 mol) og det ble fortsatt med oppvarmning ved tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet og fortynnet med eter. Den resulterende utfeining av trifenylfosfinoksyd ble skilt ut ved filtrering. Den urensede olje ble renset ved kolonnekromatografi på 1,5 kg silikagel og eluert med 20% eter-heksan, og dette ga 53,9 g (74%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1681, 1621 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e) 37.8 (M+) , 364, 337, 293, 271, 251 og 91.
Eksempel 2 3
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4- karbometoksy-1, 3- cykloheksandion
Til en løsning av natriummetoksyd (0,67 g, 12,4 mmol)
og dimetylmalonat (1,86 g, 14,1 mmol) i metanol (4,75 ml) ble det sakte satt en løsning av trans-4-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-3-buten-2-on (3,75 g, 9,92 mmol) i metanol (4 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, og
ble så avkjølt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med eter- og mettet natriumklorid og surgjort med IN saltsyre. Eter-ekstrakten ble vasket to ganger med 500 ml mettet natriumklorid (500 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet, og dette ga 4,71 g (99%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 108-109°C (fra petroleter-eter).
IR: (CHC13) 1742, 1709, 1612 og 1577.cm"<1>.
MS: (m/e) 478 (M<+>), 446, 419, 393, 387 og 91.
Analyse: Beregnet for C30H3<g0>5<:>C 75,28, H 8,00%
Funnet: C 75,05, H 7,93%.
Eksempel 24
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 1, 3- cykloheksandion
En blanding av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) — feny1]-4-karbometoksy-l,3-cykloheksandion (20,8 g, 43,5 mmol), dioksan (40 ml) og 20%ig natriumhydroksyd (40 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt i et isbad og
. surgjort med konsentrert saltsyre. Denne blanding ble oppvarmet
i 1 time ved 10Q°C, avkjølt til 0°C og så nøytralisert med natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble satt til mettet natriumbikarbonat og eter. Eterekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Rensing.av denne olje ved kolonnekromatografering på 1 kg silikagel og eluering med 10% aceton-eter, ga 10,9 g (60%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 102-103°C (fra pentan-eter).
IR: (CHC13) 3636-2222 (bred), 1739, 1712, 1613 (bred) og 1577
(fremspring)
MS: m/e 420 (M<+>), 335, 329 og 91.
Analyse: Beregnet for C28H36<C>)3<:>C 79'96'H 8'63%
Funnet: C 79,87, H 8,54%.
Ekse mpel 25
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3-m etoksy- 2-cykloheksen- l- on
En løsning av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-1,3-cykloheksadion (5,0 g, 11,9 mmol) og p-toluen-sulfonsyre
(200 mg) i metanol (250 ml) i en kolbe forbundet med en Soxhlet-kondensator inneholdende molekylarsiler på 3Å, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert under redusert trykk og residuet ble fortynnet med mettet natriumbikarbonat og eter. Eterekstrakten ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid,
ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 5,15 g (99%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1644, 1612, 1503, 1460 og 1379 cm"<1>.
MS: (m/e) 434 (M<+>), 349, 343 og 91.
Eksempel 26
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 2- cykloheksen- l- on
Til en løsning ved 0°C av tittelforbindelsen fra eksempel 25, 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (500 mg, 1,15 mmol) i eter (20 ml)
ble det satt litiumaluminiumhydrid (20 mg, 0,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C, ble surgjort méd IN saltsyre og rørt i 2 timer ved romtemperatur. Eterfasen ble fraskilt, vasket med suksessivt mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
Den urensede olje ble renset ved kolonnekromatografering på
100 g silikagel og eluert med 50%'eter-pentan, og dette ga 353 mg (76%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1681, 1672, 1613, 1575 og 1479 cm"1.
MS: (m/e) 404 (M<+>), 319, 313 og 91.
Eksempel 2 7
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- metyl- 2- cykloheksen- l- or Til en løsning ved 0°C av metylmagnesiumjodid (11 ml av 2,9M i eter) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det dråpevis satt en løsning av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (3,45 g, 7,95 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet og rørt ved romtemperatur i 2 timer fulgt av tilsetning til iskald IN saltsyre. Efter røring i 20 minutter ble hydrolyseblandingen ekstrahert med eter. Eter-ekstrakten ble vasket med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det urensede produkt ble renset ved kolonnekromatografering på lOO g silikagel med 25% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette ga 3,08 g (93%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 60-61°C. (fra pentan).
MS: (m/e) 418 (M+) , 333, 327 og 91
På.lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra passende reaktanter: 5- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- etyl- 2- cykloheksen- l- on (2,83 g, 82%) som en olje fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimety1-heptyl)fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (3,46 g, 7,97 mmol) og 10,8 ml av 2,94M etylmagnesiumbromid (i eter).
IR: (CHC13) 1698, 1666, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: (m/e) 432 (M<+>), 341 og 91.
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- n- propyl- 2-cykloheksen- l- on .
(3,48 g, 85%) som en olje fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (4,00 g, 9,21 mmol) og n-propyl-magnesiumbromid (36,8 mmol).
IR: (CHC13) 1661, 1631, 1612 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e) 446 (M<+>), 355 og 91.
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl]- 3- n- heksy1- 2-cykloheksen- l- on
(4,11 g, 92%) som en olje fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (4,00 g, 9,21 mmol) og 7,37 ml av 2,5M n-heksylmagnesiumbromid (i eter) .
IR: (CHC13) 1678, 1661, 1633, 1618 og 1582 cm"<1>.
MS: (m/e) 488 (M<+>), 403, 397 og 91.
Eksempel 28
cis~ 3~ [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 5- metyl- cykloheksanon
En blanding av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metyl-2-cykloheksen-l-on (1,00 g, 2,39 mmol) og 500 mg 5%ig palladium-på-karbon og 50% vann ble rørt under en hydrogenatmosfære i 1 time. En ytterligere porsjon på 500 mg med katalysator ble tilsatt og det ble fortsatt rørt i 30 minutter. En tredje porsjon på 500 mg med katalysator ble tilsatt og det ble fortsatt med røring i 13 minutter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom natriumbikarbonat og magnesiumsulfat og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografering på 140 g silikagel med 10% eter-petroleter som elueringsmiddel, og dette ga 323 mg (32%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS: (m/e) 420 (M+) , 402, 363, 335, 329 og 91.
Eksempel 29
cis- 4- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- metyl- cykloheksanon
En blanding av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimety1-heptyl)-fenyl]-3-mety1-2-cykloheksen-l-on (3,83 g, 6,77 mmol), 1,5 g
5%ig palladium-på-karbon og 50% vann og natriumbikarbonat (2,8 g) i metanol (30 ml) ble rørt under en hydrogenatmosfære i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eter, . tørket med MgSO^og inndampet. Krystallisering av residuet med pentan ga.1,15 g (52%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 9 5-9 8°C.
Analyse: Beregnet for C22H34°2: C 79'95'H 10'37%
Funnet: C 80,22, H 10,28%.
Ved å følge fremgangsmåten ovenfor ble de nedenfor opp-førte forbindelser fremstilt fra passende reaktanter fra eksemplene 2 7 og 28.
cis- 3- [ 4- ( 1, l- dimetylheptyl) - 2- hydroksyfenyl]- 5- ety1- cykloheksanon (1,34 g, 60%) fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-3-ety1-2-cykloheksen-l-on (2,83 g, 6,55 mmol).
Sm.p.: 106-107°C.
IR: (CHC13) 3597, 3333, 1709, 1626 og 1585 cm"<1>.
MS: (m/e) 344 (M+), 326, 315, 297, 273 og 259.
Analyse: Beregnet for C23H3602: c 80'18'H 10,53%
Funnet: C 80,27, H 10,39%
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- propylcykloheksanon (1,66 g, 61%) fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-propy1-2-cykloheksen-l-on (3,40 g, 7,62 mmol).
Sm.p.: 86,5-90,5°C.
IR: (CHC13) 3533, 3289, 1700, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: (m/e) 358 (M<+>), 340, 315, 297 og 273.
Analyse: Beregnet for C24H38°2: C 80'39'H 10,68%
Funnet: C 80,16, H 10,57%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- heksylcykloheksanon (3,06 g, 93%) fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-heksyl-2-cykloheksen-l-on (4,00 g, 8,2 mmol).
Sm.p.: 84-85°C (fra pentan).
IR: (CHC13). 3571, 3333, 1703, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: (m/e) 400 (M+) , 382 og 315.
Analyse: Beregnet for C27H44°2<:>C 80'94'H 11,07%
Funnet: C 80,97, H 10,94%.
Eksempel 30
tran s- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 5- metylcykloheks anon
Til en løsning ved 0°C av dimetylkobberlitium (2,47 mmol)
i eter (3 ml) og heksan (2 ml) ble det dråpevis satt en løsning av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-2-cykloheksen-l-on (500 mg, 1,24 mmol) i eter (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter og ble så hellet inn i mettet . vandig ammoniumklorid (300 ml). Den bråkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med tre porsjoner på 50 ml med eter, og de kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann og mettet natriumklorid, tørket over magnesium-sulf at og inndampet, og dette ga 475 mg (92%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1704, 1613 og.1577 cm"<1>.
MS: (m/e) 420 (M<+>), 402, 363, 335 og 329.
Eksempel 31
trans- 3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- metyl- cykloheksanon
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl] -5-metylcykloheksanon (175 mg, 0,417 mmol) og 175 mg 5%ig palladium-på-karbon og 50% vann i metanol (8 ml) ble rørt under en hydr.ogenatmosfære inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Krystallisering av residuet i pentan ga 89 mg (64%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 99-102°C.
MS: m/e 330 (M<+>), 312, 273 og 245.
Eksempel 32
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- trans- 5- mety1-cykloheksanol og trans, cis- isomeren
Til en løsning ved -78°C av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-metylcykloheksanon (300 mg, 10,714 mmol) i metanol (15 ml) - tetrahydrofuran (5 ml) ble det satt natriumborhydrid (216 mg, 5,68 mmol) i løpeL av en periode på 1 time. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer til ved -78°C, ble oppvarmet til romtemperatur og inndampet i.vakuum. Residuet ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, og residuet ble renset yed kolonnekromatografering på 50 g silikagel med 30% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette ga i elueringsrekkefølgen 232 mg (77%) av trans,cis-isomeren og 45,9 mg (15%) av cis,trans-isomeren.
trans,cis:
MS: (m/e) 422 (M<+>), 337, 314, 229 og 91.
TMS
PMR: <SCoq-l 0,86 (n, terminal mety1), 1,05 (d, J=7Hz, C-5 metyl), 1,26 (s, gem dimetyl), 3,70 (n, benzylisk metin), 4,05
(n, karbinol-metin), 5,13 (s, benzylisk metylen), 6,8-7,0 (n, ArH) og 7,1-7,6 (n, ArH og Ph).
cis,trans:
MS: (m/e) 422 (M<+>), 337, 314, 229, 206 og 91.
TMS
PMR: &^ qq± 0,9 (n, terminal metyl), 1,05 (d, J=7Hz, C-5 metyl), 3,1-4,3 (n<3>benzylisk og karbinol-metiner), 5,13 (s, benzylisk metylen), 5,40 (s, OH) og 6,8-7,7 (n, Ph og ArH).
Eksempel 33
ci s- 3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cis- 5- mety1-cykloheksanol og trans, trans- isomeren
Til en løsning ved -78°C av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-metylcykloheksanon (228 mg, 0,543 mmol) i metanol (10 ml) ble det satt natriumborhydrid (160 mg, 4,21 mmol)
i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hensatt for å oppvarmes til romtemperatur og den ble så satt til eter og mettet natriumklorid. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat. og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ skiktkromatografi på fem silikagelplater (20 cm x 20 cm x 0,5 mm) med
50% eter-pentan som elueringsraiddel, og dette ga 36 mg (16%)
av trans,trans-isomeren (R^ 0,25, silikagel, 33% eter-petroleter) og 168 mg (R^0,17, silikagel, 33% eter-petroleter) av cis,cis-isomeren.
Eksempel 34
cis- 3-[ 4- 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl- cis- 5- metylcykloheksanol Til en løsning ved -78°C av cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-metylcykloheksanoh(896 mg, 2,13 mmol)
i metanol (30 ml) ble det satt natriumborhydrid (805 mg, 21,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -78°C, oppvarmet til romtemperatur og satt til eter og mettet natriumklorid. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje. Krystallisering fra pentan ga 589 mg (65%) av tittelforbindelsen: Sm.p.: 113-114°C.
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 og 1592 cm"<1>.
MS: (m/e) 332 (M<+>), 314, 247, 229 og 95.
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:>C 79'46'H ^ 0, 91%
Funnet: C 79,79, H 10,62%.
De følgende forbindelser ble fremstilt fra passende reaktanter på lignende måte: cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cis-5-etyl-cykloheksanol (0,74 g, 74%) fra cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-etylcykloheksanon (1,00 g, 2,30 mmol).
Sm.p.: 110-111°C.
IR: - (CHC13) 3636 , 3367, 1631 og 1587 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C23H38<0>2<:>C 79'71'H 11,05%
Funnet: C 79,41, H 10,71%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroks yfenyl]- cis- 5- n- propy1-cykloheksanol
(0,954 g, 71%) fra cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-n-propylcykloheksanon (1,34 g, 3,74 mmol).
Sm.p.: 103-104°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3378, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: (m/e) 360 (M<+>), 342, 275, 257 og 161.
Analyse: Beregnet for c24H4o°2: C 79,94, H 11,18%
Funnet: C 79,88, H 11,22%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylhepty1)- 2- hydroksyfenyl]- cis- 5- n- heksyl-cykloheksanol.
efter rensing på 120 g silikagel eluert med 50% eter-pentan, et kvantitativt utbytte som en olje inneholdende spor av trans,trans-isomeren, cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-n-heksylcykloheksanon (1,20 g, 3,00 mmol).
IR: (CHC13) 3623, 3355, 1626. og 1585 cm"<1>.
MS: (m/e) 402 (M<+>), 384, 317 og 299.
Eksempel 35
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cis- 5- mety1-cykloheksanol
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-cis-5-metylcykloheksanol (220 mg, 0,521 mmol) og 220 mg med 5%ig palladium-på-karbon og 50% vann i metanol (8 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet ble inndampet. Krystallisering av residuet med petroleter ga 91 mg (53%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 111-112°C
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1629 og 1572 cm"<1>.
MS: (m/e) 332 (M<+>), 314, 246 og 229.
På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt på samme måte fra passende reaktanter: cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylhept yl)- 2- hydroksyfenyl]- trans- 5- metylcykloheksanol
(20,0 mg, 56%) som en olje fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl] -trans-5-mety lcykloheksanol (45 mg, 0,107 mmol) som en olje.
Sterk oppløsning MS: (m/e) 332,2698 (<M+,>C22H36°2)' 314'2635' 247,1657 og 229,1600.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- trans- 5- metylcykloheksanol
(28 mg kvantitativt utbytte) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-tr.ans-5-metylcykloheksanol (36 mg, 0,0853 mmol) gir produktet som en olje.
R^= 0,35 (silikagel, 50% eter-pentan).
cis-3-[4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfeny1]- cis- 5- mety1-cykloheksanol
i kvantitativt utbytte fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-cis-5-metylcykloheksanol (168 mg, 0,398 mmol).
Det var identisk med produktet fra eksempel 34.
Eksempel 36
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfeny1]- cis- 4-( 2- propenyl)-cykloheksanol.
En løsning av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cis-4-(2-propenyl)cykloheksanol (900 mg, 2,01 mmol) og 2,74 ml med 2,2M n-butyllitium (i heksan) i eter (3 ml) ble rørt i 2 dager ved romtemperatur. En andre porsjon på 2,0 mmol med n-butyllitium ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 2 dager. Reaksjonsblandingen ble satt til mettet ammoniumklorid (2 50 ml) og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten.ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 20 g silikagel med 50% eter-pentan som eiueringsmiddel, og dette ga 6 31 mg
(88%) av tittelforbindelsen:
Sm.p.: 85-91°C.
IR: (CHC13) 3311, 1639, 1618 og 1567 cm"<1>.
MS: (m/e) 358 (M<+>), 343, 340, 316, 299, 273 og 255.
Ved hjelp av denne fremgangsmåte fremstilles: cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hyd roksyfenyl]- trans- 4-( 2- propenyl)- cykloheksanol
(241 mg, 60%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)-cykloheksanol (500 mg, 1,12 mmol). Sm.p.: 124-125°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1642, 1618 og 1580.
MS: (m/e) 358 (M<+>), 340, 298, 286, 273 og 255.
Analyse: Beregnet for<C>24H38°2: C 8o'39'H 10'68%
Funnet: C 80,52,. H 10,57%.
Eksempel 37
tra ns- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 4-( 2- propenyl)-cykloheksanon
Til en løsning av 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl] -4-(2-propenyl)cykloheksanol (2,15 g, 6,03 mmol) (blanding av isomerer) i diklormetan (15 ml) ble det satt pyridinium-klorkromat (2,59 g, 12,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og fortynnet med eter, det ble tilsatt diatoméjord og blandingen ble filtrert gjennom magnesiumsulfat.
Det inndampede filtrat ble renset ved kolonne-kromatografering på 200 g silikagel med 20% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette,
ga 250 mg av den urensede tittelforbindelse. Denne ble ytterligere renset ved preparativ skiktkromatografi på to silikagelplater (20 cm x 20 cm x 2 mm) og eluert to ganger med 20% eter-pentan, og dette ga 200 mg (9,3%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (GHC13) 3571, 3390, 1718, 1650, 1626 og 1577 cm"<1>.
MS: (m/e) 356 (M<+>), 341, 338, 314, 288, 271, 257, 253 og 229.
Analyse: Beregnet for C24H36°2<:>C 80,85, H 10,18%
Funnet: C 80,92, H 9,86%.
Eksempel 38
trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4-( 2- propenyl)-cyklo heksanon- etylenketal
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl] -4- (2-propenyl) cykloheksanon (17,0 g, 38,1 mmol), etylenglykol (47,2 g, 0,762 mol) og p-toluensulfonsyré-monohydrat (250 mg) i benzen (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer med en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til en blanding av IN natriumhydroksyd (200 ml), eter (100 ml) og pentan (100. ml). Den organiske ekstrakt ble vasket to ganger med porsjoner på 200 ml med vann og to ganger med porsjoner på
200 ml av mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen.
IR: (CHC13) 1656, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: (m/e) 490 (M<+>), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 og 91.
Eksempel 39
trans- 3- [ 2- benzyloksy- 4- ( 1,1-d imety lhep tyl) f enyl]- 5-( 2- butenyl).-cykloheksanon
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-4-(2-butenyl)cykloheksanon-etylenketal (700 mg, 1,38 mmol), dioksan (20 ml) og 2N saltsyre (20 ml) ble.oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet inn i isvann (500 ml) og ekstrahert med eter (300 ml). Eterekstrakten ble vasket med to prosjoner på 200 ml av mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt ubytte av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1715, 1616 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e) 460 (M<+>), 403, 375, 369, 363, 313, 273,. 271 og 91.
R^: 0,43 (silikagel, 25% eter-pentan).
På lignende måte ble fremstilt: trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl)fen yl]- 4-(2-pentenyl)cykloheksanon i kvantitativt utbytte som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl)-4-(2-pentenyl)-cykloheksanon-etylenketal (540 mg, 1,04 mmol).
R^: 0,57 (silikagel, 33% eter-pentan).
Ek sempel 40
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2-hy droksyfenyl]- cis- 4- mety1-cykloheksanol og cis- 3-[ 4-( l, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]-4- métylcykloheksanon
En blanding av 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-f eny 1]-4-mety l-cykloheks-^2-enon og 391 mg av 5%ig Pd-på-karbon og 50% vann i metanol (15 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære inntil gassopptaket var opphørt. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord med etylacetat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografering på silikagel eluert (200 ml) med 50% eter-heksan, og dette ga, i elueringsrekkefølge, 758 mg av en blanding av ketoner og 820 mg (53%) av tittel-alkoholen krystallisert fra cykloheksan. Blandingen av ketoner ble ytterligere renset ved preparativ skikt-krpmatografi på fem silikagelplater (20 cm x 20 cm x 2 mm) og eluert i 4 timer med diklormetan, og dette ga 112 mg (7,2%) av tittelketonet som en olje.
Tittel-alkohol:
Sm.p.: 134-135°C.
IR: (CHC13) 3623, 3333, 1626 og 1585 cm"<1>.
MS: (m/e) 332 (M<+>), 314, 247 og 229.
Analyse: Beregnet for C22H36°2: C 79'46'H 10'92%
Funnet: C 79,40, H 10,72%.
Tittel-ketcn:
IR: (CHC13) 3623, 3390, 1634 og 1582 cm"<1>.
MS: (m/e) 330 (M<+>), 315, 312, 288, 273, 271 og 245-
Eksempel 41
5-( 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl)- 3- metoksy- 6- mety1- 2-cykloheksen- l- on
Til en løsning ved -78°C av 0,5 mol litiodiisopropylamid i 500 ml tetrahydrofuran (fra 50,5 g, 0,5 mol, diisopropylamin og 417 ml 1,2M n-but<y>llitium i heksan) settes det dråpevis (30 ml) en løsning av 217 g (0,5 mol) 5'- (2-benzyloksy-4-(1,1-dimety lhepty 1) - feny1)-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on i 250 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved -78°G, fulgt av tilsetning av 179 g (1,0 mol) heksametylfosforamid og 78,1 g (0,55 mol) metyljodid. Reaksjonsblandingen gis anledning til sakte oppvarmning til romtemperatur, den røres i 1 time og bråkjøles ved tilsetning av 10 ml vann. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranet, og den settes til 1 liter isvann og 1 liter eter. Eter-ekstrakten vaskes med tre porsjoner på 1 liter vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til et utbytte av tittelforbindelsen i nesten ren form. Tittelforbindelsen renses ved kolonnekromatografi på 2 kg silikagel med eter-pentan som elueringsmiddel.
Eksempel. 42
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3, 4- dimety1- 2-cykloheksen- l- on
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1 blir 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metoksy-6-mety1-2-cykloheksen-l-on omsatt ved Grignard-reaksjon med metylmagnesiumjodid for å gi tittelforbindelsen.
Debenzylering av produktet i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2, gir den tilsvarende fenol.
.E ksempel 4 3
3-[ 2- hydroksy- 4-( 1, 1- dim etylhepty l) fenyl]- 4, 5- dimetylcykloheksanol
Den debenzylerte forbindelse fra eksempel 42 reduseres med natriumborhydrid i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11, og dette gir tittelforbindelsen.
Eksempel 44
3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fen yl]- 4, 5- dimetylcykloheptanon
Til en løsning ved -78°C av 17,4 g (0,10 mol) dibrom-metan og 21,7 g (0,050 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-feny1]-4,5-dimetylcykloheksanon i 100 ml tetrahydrofuran settes det dråpevis i løpet av 2 timer en løsning av litiumdicykloheksylamid (0,10 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres
i ytterligere 1 time ved -78°C og avdempes ved tilsetning av 2 ml (0,11 mol), vann. Reaksjonsblandingen settes til 300 ml eter og. 200 ml vann. Eterekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det urensede produkt renses ved kolonnekromatografi på 500 g silikagel med eter-pentan som elueringsmiddel,-og dette gir ren 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-1-dibrommetyl-4,5-dimetylcykloheksanol.
Til en løsning ved -78°C av 30,4 g (0,050 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-1-dibrommety1-4,5-dimetylcykloheksanol i, 150 ml tetrahydrofuran settes det sakte i løpet av 2 timer 47,7 ml (0,105 mol) n-butyllitium (2,2M i heksan). Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 2 timer ved -78°C og 10 minutter ved 0°C, og dempes så ved å helles inn i 300 ml iskald IN saltsyre. Den avdempede reaksjonsblanding ekstraheres med to porsjoner på 250 ml med eter, de kombinerte ekstrakter vaskes med 250 ml mettet natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kolonnekromatografering på 500 g silikagel med eter-pentan som elueringsmiddel, og dette gir tittelforbindelsen.
Eksempel 45
Generell hydroklo rid- saltdannelse
Overskudd av hydrogenklorid føres inn i en løsning av den passende forbindelse med formel IA-ID som har en pyridylgruppe,
og den resulterende utfelning separeres og omkrystalliseres fra et passende løsningsmiddel, f.eks. metanol-eter (1:10).
På lignende måte fremstilles hydrobromid-, sulfat-, nitrat-, fosfat-, acetat-, butyrat-, citrat-, malonat-, maleat-, fumarat-, malat-, glykolat-, glukonat-, laktat-, salicylat-, sulfosalicylat-, succinat-, pamoat-, tartrat- og emboat-salter.
Eksempel 4 6
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2-hy droksyfeny1]- cykloheksanol-2'- O- hemisuccinatester- natriumsalt
Til en løsning ved 0°C av 1,00 g (3,14 mmol) cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]cykloheksanol i 3.ml diklormetan blir det satt 0,383 g (3,14 mmol) 4-N,N-dimetylamino-pyridin. Til den resulterende løsning settes det sakte 0,314 g (3,14 mmol) ravsyreanhydrid i 1 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen røres i 4 timer ved 0°C og så tilsettes det sakte 3,14 ml med IN saltsyre. Reaks.jonsblandingen røres i ytterligere ■ 5 minutter og settes så til 100 ml vann og 100 ml diklormetan. Diklormetan-ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i 5 ml etanol og 3,14 ml med IN natriumhydroksyd i etanol tilsettes. Tilsetning av eter forårsaker krystallisering. Omkrystallisering fra etanol-eter gir tittelforbindelsen.
Eksempel 4 7
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol-2'- 0- fos fatester- mononatriumsalt
Til en oppslemning ved 0°C av 0,126 g (3,14 mmol) .kaliumhydrid i 3 ml dimetylformamid settes en løsning av 1,00 g (3,14 mmol) cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanol i 3 ml dimetylformamid. Efter at gassutviklingen er opphørt ('vlO minutter) tilsettes det sakte 0,932 g (3,14 mmol) dibenzylfosforkloridat. Reaksjonsblandingen røres i 1 time og settes så til 200 ml eter og 100 ml vann. Eterekstrakten vaskes med to 100 ml's porsjoner med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til et residuum. Residuet blandes med 1,0 g med 5%ig platina-på-karbon og 25 ml etanol og røres under en hydrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom diatoméjord og 3,14 ml med IN natriumhydroksyd i etanol settes sakte til filtratet. Tilsetning av eter forårsaker krystallisering av produktet. Omkrystallisering fra etanol gir så tittelforbindelsen.
Eksempel 4 8
100 mg 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanol blandes og males grundig med 900 mg stivelse. Blandingen blir så bragt inn i teleskoperende gelatin-kapsler,
slik at hver kapsel inneholder 10 mg av medikametet og 90 mg stivelse.
Ek sempel 49
En tablettbasis blir fremstilt ved å blande de nedenfor oppførte angredienser:
Tilstrekkelig trans-3-[2-hydroksy-4-(2-(5-fenylpentyloksy))-fenyl]-cykloheksanol blandes inn i denne basis for å tilveiebringe
tabletter som inneholder 0,1, 0,5, 1, 5, 10 og 25 mg med medikament.
Eksempel 50
Suspensjoner av 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon fremstilles ved tilsetning av tilstrekkelige mengder med medikament til 0,5% metylcellulose for å tilveiebringe suspensjoner med 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 og 10 mg med medikament pr. ml.

Claims (1)

  1. Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen e
    hvor A-er hydrogen og B er hydroksy. eller alkanoyloksy med fra 1-5 karbonatomer, eller A og B sammen er okso; er hydrogen, benzyl, alkanoyl med fra 1-5 karbonatomer, CO(CH2 )2 COOH og natrium- og kaliumsaltene derav, P(0)(OH)2 eller mono- og dinatrium- og kaliumsaltene derav, eller -C0(CH») NR,.Rr hvor p er et helt tall fra 1 til 4, hver av 2 p 5 D R^ og Rg hver for seg er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer, eller R^ og Rg sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk.ring (piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morfolino eller N-alkylpiperazino med fra 1-4 karbonatomer i alkylgruppen); R2 er hydrogen, alkyl med fra 1-6 karbonatomer, alkenyl med fra 3-6 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl med fra 1-4 karbonatomer i alkyldelen; Z er alkylen med fra 1-13 karbonatomer eller -(alk,) -0-(alko) - 2 1 m 2 n hvor hver av (alk^ ) og (alk2 ) er alkylen med fra 1-13 karbonatomer, med det forbehold at summen av karbonatomer i hver av (alk^ ) pluss (alk2 ) ikke er over 13; hver av m og n er 0 eller 1; og W er hydrogen, pyridyl eller
    hvor er hydrogen, fluor eller klor; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de forbindelser hvor R^ er -CO(CH2 )^ NR^ Rg og/eller W er pyridyl; hemiketalene av de forbindelser hvor A og B sammen er okso og R^ er hydrogen; og ketalene med alkanoler med fra 1-4 karbonatomer av de forbindelser hvor A og B sammen er okso og R^ er hydrogen, karakterisert ved at det har
NO792840A 1977-09-13 1979-09-03 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater NO792840L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13
US92668778A 1978-07-25 1978-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792840L true NO792840L (no) 1979-03-14

Family

ID=27125579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783087A NO149426C (no) 1977-09-13 1978-09-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater
NO792840A NO792840L (no) 1977-09-13 1979-09-03 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783087A NO149426C (no) 1977-09-13 1978-09-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5448741A (no)
AR (1) AR224618A1 (no)
AT (1) AT361455B (no)
AU (1) AU513523B2 (no)
CA (1) CA1110261A (no)
CH (1) CH635812A5 (no)
DE (1) DE2839836C2 (no)
DK (1) DK400878A (no)
ES (3) ES473288A1 (no)
FI (1) FI66584C (no)
FR (1) FR2402639A1 (no)
GB (1) GB2004870B (no)
GR (1) GR74134B (no)
HK (1) HK13284A (no)
IE (1) IE47187B1 (no)
IL (1) IL55556A (no)
IN (1) IN150334B (no)
IT (1) IT1099054B (no)
KE (1) KE3352A (no)
LU (1) LU80220A1 (no)
MX (1) MX5306E (no)
MY (1) MY8500094A (no)
NL (2) NL7809274A (no)
NO (2) NO149426C (no)
NZ (1) NZ188391A (no)
PH (2) PH15252A (no)
SE (1) SE431085B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
IN162851B (no) * 1980-09-19 1988-07-16 Pfizer
US4709016A (en) * 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5650270A (en) * 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
JPS58201737A (ja) * 1982-05-18 1983-11-24 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規芳香族アルカン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4623657A (en) * 1985-09-05 1986-11-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro [benzofuran-2(3H),1'-cycloheptane]s and their therapeutic use
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
CN1246300C (zh) * 1999-03-22 2006-03-22 辉瑞大药厂 间苯二酚衍生物
US7612101B2 (en) 2006-04-24 2009-11-03 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
BRPI0710732A2 (pt) * 2006-04-24 2011-11-08 Allergan Inc canabidióis anormais como agentes para redução da pressão intraocular
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
CN109369514B (zh) * 2018-12-10 2021-10-26 天津科技大学 一种六元碳环衍生物的合成方法
EP3997098A4 (en) * 2019-07-12 2023-10-11 Canopy Growth Corporation CANNABINOIDS DERIVATIVES

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU487907A1 (ru) * 1973-09-21 1975-10-15 Полоцкий Химический Комбинат Им. 50-Летия Белор.Сср Полимерна композици

Also Published As

Publication number Publication date
IT1099054B (it) 1985-09-18
DK400878A (da) 1979-03-14
GB2004870A (en) 1979-04-11
JPS5448741A (en) 1979-04-17
IN150334B (no) 1982-09-11
NO149426C (no) 1984-04-18
KE3352A (en) 1983-12-16
CA1110261A (en) 1981-10-06
SE7809060L (sv) 1979-03-14
DE2839836A1 (de) 1979-03-15
ATA658778A (de) 1980-08-15
ES8100795A1 (es) 1980-11-01
AU513523B2 (en) 1980-12-04
HK13284A (en) 1984-02-24
AU3981878A (en) 1980-03-20
IE47187B1 (en) 1984-01-11
IL55556A0 (en) 1978-12-17
IL55556A (en) 1982-11-30
ES480149A0 (es) 1980-11-01
JPS5758329B2 (no) 1982-12-09
AT361455B (de) 1981-03-10
IE781841L (en) 1979-03-13
IT7827558A0 (it) 1978-09-12
LU80220A1 (fr) 1980-04-21
NO783087L (no) 1979-03-14
FI782794A (fi) 1979-03-14
FI66584C (fi) 1984-11-12
ES473288A1 (es) 1980-03-01
FR2402639A1 (fr) 1979-04-06
ES480150A1 (es) 1980-09-01
NL7809274A (nl) 1979-03-15
SE431085B (sv) 1984-01-16
FI66584B (fi) 1984-07-31
PH16597A (en) 1983-11-22
GR74134B (no) 1984-06-06
MX5306E (es) 1983-06-14
DE2839836C2 (de) 1983-01-27
AR224618A1 (es) 1981-12-30
CH635812A5 (fr) 1983-04-29
NZ188391A (en) 1984-05-31
GB2004870B (en) 1982-01-20
MY8500094A (en) 1985-12-31
PH15252A (en) 1982-11-02
NL8303358A (nl) 1984-02-01
NO149426B (no) 1984-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO792840L (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater
US4696949A (en) Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
US4306097A (en) 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
US4391827A (en) 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4371720A (en) 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
BG60760B2 (bg) Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни, метод за тяхното получаване и използването им
NO127862B (no)
HU181937B (en) Process for preparing 3-/2-hydroxy-4-substituted phenyl/-cycloalkanone and -cycloalkanol derivatives
EP0048572B1 (en) Substituted 2-hydroxyphenyl cycloalkanes and pharmaceutical compositions thereof
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
NO813186L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 4-(2-hydroksy-4-(substituert)fenyl)naftalen-2(1h)-oner og -2-oler, samt derivater derav
US4284829A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
US4921994A (en) Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
JPS58216129A (ja) 新規なアルカンおよびアルケン誘導体ならびにそれを有効成分とする医薬
KR830000043B1 (ko) 3-[2-하이드록시-4-(치환된)페닐] 사이클로알칸온의 제조방법
Horning et al. Morphine Studies. The Phenanthrene Unit
US4486609A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
KR820002097B1 (ko) 3-〔2-하이드록시-4-(치환된)페닐〕사이클로 알칸올의 제조방법
US3947520A (en) Compounds and process for preparing the same
CA1183538A (en) 3-[2-hydroxy-4-(substituted) phenyl-4(or-5)- substituted cycloalkanones]
US4331602A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
CA1181404A (en) 4-or 5-oxoalkyl-3-phenyl-cycloalkan-1-one derivatives
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
JPS5883649A (ja) 新規な有機化合物の製法
US4739079A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor