FI66584B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-oler - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-oler Download PDFInfo
- Publication number
- FI66584B FI66584B FI782794A FI782794A FI66584B FI 66584 B FI66584 B FI 66584B FI 782794 A FI782794 A FI 782794A FI 782794 A FI782794 A FI 782794A FI 66584 B FI66584 B FI 66584B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- benzyloxy
- dimethylheptyl
- trans
- mmol
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- -1 pamoate Chemical compound 0.000 description 140
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 87
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical class OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HXMACSGVHWDXAS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 HXMACSGVHWDXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZXSDHCNFXDDLY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)C=C(OC)C1 MZXSDHCNFXDDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- NZXZIFWXWGMGLT-UPVQGACJSA-N (3s,5s)-3-methyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@H](C)CC(=O)C1 NZXZIFWXWGMGLT-UPVQGACJSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQHJYWOCBODWAK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butyl-2-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 OQHJYWOCBODWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTZHQWMKPRAAAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylbutan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 GTZHQWMKPRAAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- NZARYSKWUGCTRS-AJTFRIOCSA-N (3r,4r)-4-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1C NZARYSKWUGCTRS-AJTFRIOCSA-N 0.000 description 2
- KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N (3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUQRRAABWFZWGK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxycyclohexen-1-yl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(O)CCC1 SUQRRAABWFZWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-octan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(OC(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDBOFJVLJDSOER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 HDBOFJVLJDSOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCJKPKNIMPNMKY-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(C)(C)C1(C=CC(C(CC(C2)=O)CC2=O)=CC1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1(C=CC(C(CC(C2)=O)CC2=O)=CC1)OCC1=CC=CC=C1 YCJKPKNIMPNMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWWRREXSUJTKNN-AEFFLSMTSA-N Phenol, 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[(1r,3s)-3-hydroxycyclohexyl]- Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](O)CCC1 ZWWRREXSUJTKNN-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 2
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLNPRVNYCXYTRN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4,6-dioxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CC(=O)C1C(=O)OC YLNPRVNYCXYTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGKVYJSKCJDJBJ-ICSRJNTNSA-N (1s,3s)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclooctan-1-ol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCCCC1 AGKVYJSKCJDJBJ-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- FZFHDYGRKWQKDR-YTMVLYRLSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 FZFHDYGRKWQKDR-YTMVLYRLSA-N 0.000 description 1
- RCEBHHWAYNZTGJ-GMAHTHKFSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 RCEBHHWAYNZTGJ-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- IQGVGOYVNQRHIK-AHWVRZQESA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cycloheptan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCCC[C@H](O)C1 IQGVGOYVNQRHIK-AHWVRZQESA-N 0.000 description 1
- GIAIEWZOWLGEBA-BDYUSTAISA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclooctan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCCCC[C@H](O)C1 GIAIEWZOWLGEBA-BDYUSTAISA-N 0.000 description 1
- FDOYZEMHPBXBPW-UPVQGACJSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1CC[C@H](O)C1 FDOYZEMHPBXBPW-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- WBXPHJQWURUFTA-IZLXSDGUSA-N (2S,3R)-2-but-2-enyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CCCC(=O)[C@H]1CC=CC WBXPHJQWURUFTA-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 1
- NSHQAIKRVDXIMX-XQRVVYSFSA-N (2z)-cyclooct-2-en-1-one Chemical compound O=C\1CCCCC\C=C/1 NSHQAIKRVDXIMX-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@@H]1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UTNRZQORLJABCZ-OXQOHEQNSA-N (3r,4r)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](C)CCC(=O)C1 UTNRZQORLJABCZ-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- FIFIDISWLGOZEV-IRXDYDNUSA-N (3s,5s)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-5-methylcyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)C[C@@H](C)C1 FIFIDISWLGOZEV-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZMFYNOUGBDTAB-CCEZHUSRSA-N (e)-4-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]but-3-en-2-one Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(\C=C\C(C)=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SZMFYNOUGBDTAB-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- MUHYPLJLTYBYDW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br MUHYPLJLTYBYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVISDRZPEWFBOR-UHFFFAOYSA-N 1-(dibromomethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound BrC(Br)C1(O)CCCCC1 CVISDRZPEWFBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDXWIYFCHDVAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylbutan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 OFDXWIYFCHDVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRIXNRXSHHWME-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyldecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BNRIXNRXSHHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRTYSBGOIFVTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CQRTYSBGOIFVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFXZBDRIPNYIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylheptan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DLFXZBDRIPNYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYZVVGNOIQTLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AZYZVVGNOIQTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPPFYCKRDSTOQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylnonan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JPPPFYCKRDSTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVNRNZZNCAYAF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylpentan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZBVNRNZZNCAYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKARKAZHOBVTI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PFKARKAZHOBVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGUFAFQGFPYJD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butyl-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PCGUFAFQGFPYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNSLYCTQGQEGB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxycyclohexyl)-5-(2-methyldodecan-2-yl)phenol Chemical compound CC(CCCCCCCCCC)(C)C1=CC(=C(C=C1)C1(CCCCC1)O)O RKNSLYCTQGQEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSLEOHOLLJGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-2-methylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 RBSLEOHOLLJGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDBEYQYEWJQJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-2,3-dimethylcyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(C)C(C)CC(O)C1 NYDBEYQYEWJQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UECNXHCBRXLLJG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-2-prop-2-enylcyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(CC=C)CCC(O)C1 UECNXHCBRXLLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGNODGYJZJTBM-ICSRJNTNSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methyldecan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 BIGNODGYJZJTBM-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- KSCXLGMGWOMHOK-UNMCSNQZSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methyldodecan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 KSCXLGMGWOMHOK-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- ZWWRREXSUJTKNN-WMZOPIPTSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 ZWWRREXSUJTKNN-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- IOTMRAJKTMPIRD-ZFWWWQNUSA-N 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]-5-(2-methylpentan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1[C@@H]1C[C@@H](O)CCC1 IOTMRAJKTMPIRD-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- RUTGFEFNKHTIOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-phenylpentoxy)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCCCOC1=C(C=CC=C1)C1C(CCCC1)=O RUTGFEFNKHTIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJMJVBKEYVYAV-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C(=CC)C=1C(CCCC1)=O JKJMJVBKEYVYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PXVMPWLWFHZBAE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)C=C(C)C1C PXVMPWLWFHZBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKPEKTWPJCJNU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 IEKPEKTWPJCJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALUSESEYVSBCX-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCCC1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YALUSESEYVSBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLIIVITTPGDGY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 HZLIIVITTPGDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCHBLFHCDZZJP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyldodecan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 AUCHBLFHCDZZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOVBSFPDZBMKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylhexan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 XNOVBSFPDZBMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTRAJKFCARSGP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=C(C)CCC(=O)C1 BHTRAJKFCARSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFIDISWLGOZEV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-5-methylcyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CC(C)C1 FIFIDISWLGOZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXJKVJNFVIADTK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCCC1 ZXJKVJNFVIADTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJPJILJEZJSOX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohex-3-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CCCC(=O)C1 WNJPJILJEZJSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXIROJJENLMQSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 OXIROJJENLMQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLXILAUUCCHLC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclooctan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCCCC1 UBLXILAUUCCHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAMFZZLUZTERL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methylpentan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 LBAMFZZLUZTERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOZHKRSCOMOSI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(4-phenylbutoxy)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(C2CC(=O)CCC2)C(O)=CC=1OCCCCC1=CC=CC=C1 SUOZHKRSCOMOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSPSGYBLRFNDK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=CC=1C1CCCC(=O)C1 OSSPSGYBLRFNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZFWCOIRBBYQP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylheptan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 OAZFWCOIRBBYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIINDCRBROBEQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 BIINDCRBROBEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBNXAZEMFGIOU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylnonan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 VUBNXAZEMFGIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclooctan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCCCC(=O)C1 DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWGGIHUHHRHOER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylpentan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 ZWGGIHUHHRHOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(C)CC1 LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)CCC1 JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- BUDZXNMAYSTEFT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(OC)=CC(=O)C1C BUDZXNMAYSTEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical class COC1=CC(=O)CCC1 JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJNLUWLDCMEKA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C2(C)CC(=O)CCC2)C=1OCC1=CC=CC=C1 RDJNLUWLDCMEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFUGJYCZJGRKY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC(C)C1C KOFUGJYCZJGRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZAZXIHNEVTJCM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BZAZXIHNEVTJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexanone Natural products CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBPSASOWSBWBY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)C(CCCCCC)(C)C)C=1C(CCC(C=1)C)=O WNBPSASOWSBWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAUOGQGSYWLLK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1C VAAUOGQGSYWLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZARYSKWUGCTRS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1C NZARYSKWUGCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSNPTXBQXBXDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)C=C1 RKSNPTXBQXBXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMCBINZJJCJLE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-3-propylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)C=C(CCC)C1 QMMCBINZJJCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC=CC(=O)C1 OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEOLWHLTAWBDN-UHFFFAOYSA-N 5-hexyl-2-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound CC(CCCCCC)(C)C1=CC(=C(C=C1)C1C(CC(CC1)CCCCCC)=O)O CPEOLWHLTAWBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXXMGDIJFYXQO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1(CC=C(C=C1)C(CCCCCC)(C)C)C1CC=CC(C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1(CC=C(C=C1)C(CCCCCC)(C)C)C1CC=CC(C1)=O KVXXMGDIJFYXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPIIPWFZFESBF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)C(CCCCCC)(C)C)C1CCC(CCC1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)C(CCCCCC)(C)C)C1CCC(CCC1)=O WLPIIPWFZFESBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHPFSMVQRYZIG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)C(CCCCCC)(C)C)C=1C(C(CCC1OC)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)C(CCCCCC)(C)C)C=1C(C(CCC1OC)C)=O FIHPFSMVQRYZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- QCJFLKHYRQTWRC-MGCOHNPYSA-N C(C=CC)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound C(C=CC)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O QCJFLKHYRQTWRC-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- GHPYDKSOLYSLMD-JOCQHMNTSA-N CCC(C)(C)C1=CC=CC([C@H](CC2)CC[C@@H]2O)=C1O Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=CC([C@H](CC2)CC[C@@H]2O)=C1O GHPYDKSOLYSLMD-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- BDMNPIYEQUCSII-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCC)OC1=CC(=C(C=C1)C2CCCC(=O)C2)O Chemical compound CCCC(CCC)OC1=CC(=C(C=C1)C2CCCC(=O)C2)O BDMNPIYEQUCSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOKTUJCYIQJAIO-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C)C1CCCC(=O)C1 Chemical compound CCCCC(C)C1CCCC(=O)C1 JOKTUJCYIQJAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKCQCGCNUWIEI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1)C2CCCCC2=O)O Chemical compound CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1)C2CCCCC2=O)O OLKCQCGCNUWIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKUZFMJIXIFTND-UHFFFAOYSA-N CCCCCC[Mg] Chemical compound CCCCCC[Mg] KKUZFMJIXIFTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N C[Cu]C Chemical compound C[Cu]C KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical group CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical group CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940074323 antara Drugs 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCCC=C1 WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical class O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(chloro)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CP(Cl)CC1=CC=CC=C1 GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKXGQWIALGJSQN-UHFFFAOYSA-N dibromomethane;lithium Chemical compound [Li].BrCBr HKXGQWIALGJSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- ZFLRDIUZHADLSV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ZFLRDIUZHADLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical class [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QKPWQFFVHCWCHM-UHFFFAOYSA-N nonan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O QKPWQFFVHCWCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N octan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
- C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
- C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
- C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
- C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
r_, KUULUTUSJULKAISU
j&A W (11) UTLAGGNINGSSKMFT Oo5 8 4 •3® c (45) Patent ui eyFr.r.c Lty 12 11 I' ll (si) K*.niik*.a? c 07 C 39/17, 39/23, 43/23 SUOMI—FINLAND (21) p»wi>ttih«k«r^—p*****»ötaan* 782794 (22) Hakwnisptlvt—Amöteningadag 12.09.78 (23) AHcupewt—GlltifhaC*d*g 12.09.78 (41) TufletfulklMkfi — Blivtcoffandlf 14.03.79
Jj***"***· i* •^kbtwIhalUtu· (44) ΜΜΜΙβΙ^μοιι l» IrnnHiiWiihn yw.- 31 q7 fit oeh AmMun uth|d oeh vdjkrfftw pAlMfid (32)(33)(31) ?rri«*r *wHaw »«»w p^oth* 13-09.77 25.07.78 USA(US) 833IO2, 926687 <7l) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Charles Armon Herbert, Waterford, Connecticut,
Michael Ross Johnson, Gales Ferry, Connecticut,
Lawrence Sherman Melvin Jr., Gales Ferry, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3“fenyylisyklo-alkan- tai -sykloalken-1-oi ien valmistamiseksi - Analogiför-farande för framstälIning av terapeutiskt aktiva 3~fenylcyklo~ alkan- eller -cykloalken-1-oler
Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-fenyylisykloalkan- tai -sykloalken-l-olien valmistamiseksi, joilla on kaava I
OR.
Ά
Z-W
jossa R on tyydytetty tai tyydyttämätön sykloalkyyliosa, jolla on kaava I-A, I-B, I-C tai I-D ^ , « ><“*
H^0H M / L· I
v / hi** \—\ 3
V—Λ-— 3 R ·? ** 3 S. m A O
> % Ru ^ 3 > ' d ^ d κ2 \ 4 R2 k K2 k R2
I-A I-B I~c I_D
2 66584 joissa toinen pilkkuviivoista kussakin renkaassa voi merkitä kaksoissidosta; on vety tai bentsyyli; R2 on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai alkenyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia; R^ on vety tai metyyli; on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; Z on alkyleeni, jossa on 1-13 hiiliatomia tai -0-alk2-, jossa alk2 on alkyleeni, jossa on 1-13 hiiliatomia; ja W on vety tai fenyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskus-hermostosysteemiin vaikuttavina aineina, erityisesti kipua turruttavina, tyynnyttävinä, rauhoittavina ja ahdistuneisuutta ehkäisevinä aineina nisäkkäillä, ihminen mukaan luettuna, ja/tai kou-ristuslääkkeinä, virtsaneritystä edistävinä ja ripulia ehkäisevinä aineina nisäkkäillä, ihiminen mukaan luettuna.
Yleisesti saatavilla olevien analgeettisten aineiden lukuisuudesta huolimatta uusien ja parempien aineiden etsintä jatkuu korostaen täten, että on puutetta aineesta, joka on käyttökelpoinen hyvin laajalla kipualueella ja johon liittyvät sivuvaikutukset ovat mahdollisimman vähäiset. Yleisimmin käytetyllä aineella, aspiriinilla, ei ole käytännön arvoa pyrittäessä hillitsemään kovaa kipua ja sillä tiedetään olevan erilaisia ei-toivot-tuja sivuvaikutuksia. Toisilla analgeettisilla aineilla kuten d-propoksifeenilla, kodeiinilla ja morfiinilla on taipumus aiheuttaa riippuvuutta. Parempien ja tehokkaampien analgeettisten aineiden tarve on tämän vuoksi ilmeinen.
US-patenttijulkaisussa 3 576 887 selostetaan 1-(1'-hydrok-si)alkyyli-2-o-hydroksifenyylisykloheksaaneja ja -hekseenejä, joita käytetään välituotteina valmistettaessa 6,6-dialkyylitetrahyd-ro- ja heksahydro-dibentso(b,d)pyraaneja, joita voidaan käyttää keskushermoston depressantteina.
Nyt on todettu, että kaavan I mukaiset 3-fenyylisykloalkan-tai -sykloalken-l-olit ovat tehokkaita keskushermoston toimintaan vaikuttavina aineina, erityisesti kipua turruttavina, tyynnyttävinä, rauhoittavina ja ahdistuneisuutta ehkäisevinä aineina ni- 3 66584 säkkäillä, ihmiset mukaan luettuina, ja/tai kouristuslääkkeinä, virtsaneritystä edistävinä ja ripulia ehkäisevinä aineina nisäkkäillä, ihminen mukaan luettuna. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat mineraalihapposuolat kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, nitraatti; orgaanisten happojen suolat kuten sitraatti, asetaatti, sulfosa-lisylaatti, tartraatti, glykolaatti, malaatti, malonaatti, male-aatti, pamoaatti, salisylaatti, stearaatti, ftalaatti, sukkinaat-ti, glukonaatti, 2-hydroksi-3-naftoaatti, laktaatti, mandelaatti ja metaanisulfonaatti.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetriakeskukset sykloalkyyliosan 1-, 3- ja 4-asemissa ja milloin sykloalkyyliryhmä on 6-8 - jäseninen, 5-asemassa, ja niissä voi, tietenkin olla lisäksi asymmetriakeskuksia 4- ja 5-aseman substituenteissa ja fe-nyylirenkaan osassa C-Z-W). On edullista, että sykloalkyyliosan 1-aseman substituentti on cis-asennossa 3-asemassa olevaan fenoli-tai substituoituun fenoliosaan nähden ja että sykloalkyyliosan 3-ja 4-substituentit ja 4- ja 5-substituentit ovat toisiinsa nähden trans-asennossa koska yhdisteiden biologinen aktiivisuus on tällöin suurempi (kvantitatiivisesti).
Mukavuussyistä edellä olevat kaavat esittävät raseemisia yhdisteitä. Edellä olevia kaavoja pidetään kuitenkin yleiskaavoina ja niiden puitteisiin sisällytetään tämän keksinnön yhdisteiden raseemiset modifikaatiot, niiden diastereomeeriseokset, puhtaat entantiomeerit ja diastereomeerit. Raseemisen seoksen, diastereo-meeriseoksen samoin kuin puhtaiden enantiomeerien ja diastereomee-rien käyttökelpoisuus määritetään alla selostettavin biologisin arviointimenetelmin.
Muiden tässä selostettujen yhdisteiden aktiivisuuteen verrattuna suuremmasta biologisesta aktiivisuudesta johtuen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety tai alkyy-li; R1 on vety ja Z:lla ja W:llä on alla esitetyt merkitykset: _Z_ _W_ alkyleeni, jossa on 8-11 vety hiiliatomia alkyleeni, jossa on 4-7 fenyyli hiiliatomia -O-alk^- fenyyli -O-alk^- vety *4 665 84
Ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja erityisesti tyydytettyjä kaavan I mukaisia sykloalkyyli-yhdisteitä, ovat suositeltavat yhdisteet, joissa: kukin ja R^ on vety; Z on -C(CH3)2(CH2)g ja W on vety; Z on C[+_^-alkyleeni ja W on fenyyli; Z on -O-alkyleeni, jossa on 7-9 hiiliatomia ja W on vety; Z on -O-alkyleeni, jossa on 4-5 hiiliatomia ja W on fenyyli; R2 = vety, metyyli, propyyli tai propenyyli; R3 = vety’ ia R^ = vety tai metyyli.
Erityisen ensisijaisia ovat kaavan I mukaiset tyydytetyt sykloalkyyliyhdisteet, joissa R^, R2, R^, R^, Z ja W ovat edellä ensisijaisten yhdisteiden yhteydessä määriteltyjä ja R:llä on kaava I-B tai I-C.
Analgeettisen aktiivisuuden huomioiden erityisen ensisijaisen yhdisteryhmän muodostavat myös edellä mainitut ensisijaiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli, propyyli tai propenyyli ja R^ ja R^ on kumpikin vety.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että pelkistetään substi-tuoitu sykloalkanoni tai sykloalkenoni,, jolla on kaava I* "li
Z-W
jossa R' on tyydytetty tai tyydyttämätön sykloalkanoyyliosa, jolla on kaava I'-A, I'-B, I'-C tai I'-D
0 0 _λΟ 0 iv’"' C Ar 1 RH 5 R3 1% r3 } i R3 R2 R3 R2 N R2 Rt R2
I ’ -A I’-B I’-C I’-D
66584 joissa pilkkuviivat, R-^ R2 , R3, R^, Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa poistetaan bentsyyliryhmä R^, edullisesti hydrogeno-lyyttisesti, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiösuolaksi.
Tämän keksinnön kaavan I mukaisia tyydytettyjä sykloalkyyli-yhdisteitä, joissa R3 on vety, valmistetaan sopivasta 2-bromi-5-(Z-W-substituoitu)-fenolista reaktiosarjän avulla, johon sisältyy ensimmäisenä vaiheena fenoliryhmän suojaus. Sopivia suojaryhmiä ovat ryhmät, jota eivät ole haitallisia seuraavissa reaktioissa ja jotka ovat poistettavissa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta ei-toivottuja reaktioita mainittujen yhdisteiden tai niistä valmistettujen tuotteiden muissa asemissa. Kuvaavia tällaisia suojaryhmiä ovat metyyli, etyyli, bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, jossa substituenttina on, esimerkiksi, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, halogeeni (Cl, Br, F, I) ja alkoksi, jossa on 1-4 hiilitomia. Eetteri-suo jaryhmät , tai salpaavat ryhmät, voidaan poistaa käyttämällä bromivedyn etikkahappoliuosta tai bromivedyn 48 %:sta vesiliuosta. Reaktio suoritetaan normaalia korkeammissa lämpötiloissa, edullisimmin kiehumislämpötilassa. Kuitenkin Z:n ollessa -0-alk2“, on käytettävä esim. polyfosforihappoa tai trifluorietikkahappoa, jotta voidaan estää eetterisidoksen katkeaminen. Metyyli- tai etyyli-ryhmien tapaisten eetteri-suojaryhmien poistamiseen voidaan käyttää muita reagensseja kuten jodivetyhappoa, pyridiinihydrokloridia tai -hydrobromidia. Suojaryhmien ollessa bentsyyli- tai substituoitu ja bentsyy1iryhmiä, ne voidaan poistaa hydraamalla katalyyttisestä. Sopivia katalyyttejä ovat palladium tai platina, erityisesti hiili-kantajalla. Vaihtoehtoisesti ne voidaan poistaa solvolyy-sin avulla käyttämällä trifluorietikkahappoa. Erääseen muuhun menetelmään sisältyy käsittely n-butyylilitlumilla reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa huoneen lämpötilassa.
Tämän keksinnön kannalta suojaryhmän täsmällisellä kemiallisella rakenteella ei ole ratkaisevaa merkitystä, koska sen täh-dellisyys riippuu sen kyvystä täyttää tehtävänsä edellä selostetulla tavalla. Alan asiantuntija voi helposti ja nopeasti valita ja identifioida sopivat suojaryhmät. Ryhmän soveltuvuus ja tehokkuus hydroksi-suojaryhmäksi määritetään käyttämällä sellaista ryh- 6 66584 mää tässä kuvatuissa reaktiosarjoissa. Sen vuoksi on oltava ryhmä, joka on helposti poistettavissa hydroksiryhmien vapauttamiseksi. Metyyli ja bentsyyli ovat suositeltavia suojaryhmiä,koska ne ovat helposti poistettavissa.
Suojatun 2-bromi-5-(Z-W-substituoitu)fenolin annetaan sitten reagoida magnesiumin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuotti-messa ja yleensä katalyytin aktivaattorin, esim. kuparisuolojen kuten kloridin, bromidin ja jodidin läsnäollessa (1,4-addition edistämiseksi) sopivan 4-R2-2-sykloalken-l-onin (esim. 4-1^-2-sykloheksen-l-onin) kanssa. Sopivia reaktion suhteen neutraaleja liuottimia ovat sykliset ja asykUset eetterit kuten, esimerkiksi, tetrahydrofuraani, dioksaani ja etyleeniglykolin dimetyylieetteri (diglyme) . Grignard-reagenssi muodostetaan tunnetulla tavalla, kuten esimerkiksi, kiehuttamalla seosta, jossa on yksi mooliosa bro-mireagenssia ja kaksi mooliosaa magnesiumia reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Saatu seos jäähdytetään sitten noin 0°C...20°C:seen, ja lisätään kuprojodidia ja sen jälkeen sopivaa 2-sykloalken-l-onia lämpötilan ollessa noin 0°C...20°C. Käytettävällä kuprojodidin määrällä ei ole ratkaisevaa merkitystä vaan se voi vaihdella avarissa rajoissa. Moolisuh-teiden ollessa alueella noin 0,2-noin 0,02 moolia moolia kohden bromi-reagenssia, saadaan tyydyttävin saannoin sykloalka-nonia, jossa fenolinen hydroksiryhmä on suojattu (kaava I’, = suojaryhmä; = H).
Suojattua sykloalkanonia käsitellään sitten sopivan rea-genssin kanssa suojaryhmän poistamiseksi. Bentsyyliryhmä poistetaan mukavasti edellä selostetulla menetelmällä.
R2:n ollessa alkenyyliryhmä, näin valmistetut sykloalkeno-nit toimivat väliyhdisteinä valmistettaessa vastaavia sykloalkeno-neja (IA-ID), joissa R2 on alkyyli.
Kaavan I mukaisia sykloalkanoli-yhdisteitä valmistetaan pelkistämällä suojatuista sykloalkanoneista. Natriumboorihydridi on edullinen pelkistysaineena tässä vaiheessa,koska sen avulla saadaan paitsi haluttua tuotetta tyydyttävin saannoin myös feno-lisen hydroksiryhmän suojaryhmä säilymään ja se reagoi riittävän hitaasti hydroksyylipitoisten liuottimien (metanoli, etanoli, vesi) kanssa mahdollistaakseeen niiden käytön liuottimina. Käytettä- 7 66584 vät lämpötilat ovat yleensä välillä noin -40°C - noin 30°C. Pelkistyksen selektiivisyyden parantamiseksi voidaan käyttää alhaisempia lämpötiloja, jopa noin -70°C:n lämpötiloja. Korkeammat lämpötilat aiheuttavat natriumboorihydridin ja hydroksyylipitois-ten liuottimien välisen reaktion. Mikäli korkeammat lämpötilat ovat toivottavia, tai välttämättömiä halutun pelkistymisen toteuttamiseksi, liuottimina käytetään isopropyylialkoholia tai dietyleeniglykolin dimetyylieetteriä. Kalium-tri-sek.-butyyli-boo-rihydridi on joskus edullinen pelkistysaineena,koska se edistää trans-1,3-fenyylisykloalkanolin muodostumista stereoelektiivises-ti. Pelkistys suoritetaan kuivassa tetrahydrofuraanissa lämpötilan ollessa alle noin -50°C käyttämällä ekvimoolimäärin ketoni-yhdistettä ja pelkistysainetta.
Sellaiset pelkistysaineet kuten litiumboorihydridi, di-isobutyylialuminiumhydridi tai litiumaluminiumhydridi, joita myöskin voidaan käyttää, edellyttävät kuivia olosuhteita ja hyd-roksyyliryhmiä sisältämättömien liuottimien, kuten esim. 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin, dietyylieetterin, etylee-niglykolin dimetyylieetterin käyttämistä.
Kaavan I mukaisia sykloalkanoleja, joissa OR^ on hydroksi, voidaan, tietenkin, saada suoraan pelkistämällä katalyyttisesti suojattua sykloalkanonia palladiumhiilellä tai pelkistämällä katalyyttisesti tai kemiallisesti suojaamatonta sykloalkanonia (kaava I', OR.^ = OH) käyttämällä edellä selostettuja pelkistys-aineita .
Käytännössä kaavan I mukaisia suojaamattomia sykloalkanoleja (OR^ = OH) suositellaan valmistettavaksi pelkistämällä edellä selostetulla tavalla bentsyylillä suojattuja sykloalkanoneja (kaava Γ, OR^ = bentsyylioksi) , koska tämä mahdollistaa pelkistyksen stereokemiallisen kontrolloinnin ja cis-hydroksi-epimeerin muodostumisen päätuotteena ja helpottaa täten epimeeristen alkoholien erottamista ja puhdistamista.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on kaksoissidos 2,3-asemassa, valmistetaan Grignard-reaktion mukaisesti sopivasti suojatusta 2-bromi-5-(Z-W-substituoitu)-fenolista antamalla sen reagoida 3-alkoksi-2-sykloalken-l-onin (jonka alkoksiryhmässä on 8 66584 1-4 hiiliatomia) kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuotti-messa lämpötilan ollessa noin -30°C...+10°C. Näin valmistetusta suojatusta sykloalkenoni-yhdisteestä poistetaan sitten suoja-ryhmä edellä selostetulla tavalla ja saatu yhdiste pelkistetään vastaavaksi sykloalkenoliksi. Vaihtoehtoisesti suojattu sykloal-kenoni pelkistetään kemiallisesti, esim. käyttämällä natriumboo-rihydridiä, suojatuksi sykloalkenoliksi, josta poistetaan sitten suojaryhmä fenolisen hydroksiryhmä vapauttamiseksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on kaksoissidos 3,4-asemassa, valmistetaan kaavan 1’ mukaisista yhdisteistä, joissa on kaksoissidos 2,3-asemassa. Menetelmään sisältyy sopivien 2,3-tyydyttämättömien kaavan 1' mukaisten yhdisteiden ketalointi al-kyleeniglykolin kanssa, jossa on 2-4 hiiliatomia, dehydratoivan aineen kuten p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa liuottimessa kuten bentseenissä, mikä mahdollistaa sivutuotteena muodostuvan veden poistamisen aseotrooppisena seoksena. Tapahtuu kaksoissi-doksen isomeroituminen 3,4-tyydyttämättömäksi ketaali-johdannaiseksi. Deketaloitaessa käsittelemällä laimealla hapolla saadaan kaavan 1' mukaisia 3,4-tyydyttämättömiä yhdisteitä. Pelkistettäessä oksoryhmä edellä selostetulla tavalla saadaan vastaavaa alkoholia .
Suojatut sykloalk-2-enonit (kaava I', = suojaryhmä) so veltuvat myös väliyhdisteiksi valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on metyyli. R^-substituentti saadaan sijoitetuksi suorittamalla dimetyylikupari-litiumin konjugoitu addi-tio sopivaan sykloalk-2-enoniin. Menetelmään sisältyy sopivasti suojatun sykloalkenonin reaktio dimetyylikupari-litiumin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten syklisissä ja asyklisissä eettereissä ja erityisesti tetrahydrofuraanissa noin 0°C...-20°C:n lämpötilassa. Metallo-orgaaninen reagnessi saa aikaan 1,4-addition suojattuun sykloalkenoniin, jolloin muodostuu tertiäärinen hiili. R^-substituoidusta suojatusta sykloalkanonis-ta poistetaan sitten suojaryhmä ja pelkistetään, tai ensin suoritetaan pelkistäminen ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä edellä selostettujen menetelmien mukaisesti. Tällöin muodostuu myös 1,2-additiotuotetta.
a 66584
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on tyydytetty syk-loalkyyliosa, jolla on kaava I-B , ja joissa on muu kuin vety, valmistetaan antamalla sopivan 2-bromi-5-(Z-W-substituoitu)feno-lin, jossa fenolinen ryhmä on edellä selostetulla tavalla sopivasti suojattu, reagoida magnesiumin kanssa Grignard-reagenssin muodostamiseksi edellä selostetulla tavalla. Saatua Grignard-rea-genssia käsitellään sitten, eristämättä, alennetussa lämpötilassa, esim. noin +10°C... noin -20°C:ssa N,N-dimetyyliformamidin kanssa. Reaktioseoksen annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja tuote, suojattu 2-hydroksi-4-(Z-W-substituoitu)bentsalde-hydi, otetaan talteen tunnetuin menetelmin. Bentsaldehydi-johdannainen muutetaan sitten w-/5~hydroksi-U-(Z-W-substituoitu)fenyyl£7- 3-alkenoniksi Witting-reaktion välityksellä sopivan 1-trifenyy-lifosforanylideeni-2-alkanonin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa lämpötilan ollessa noin huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä. Edellä mainittu 2-propano-ni-johdannainen mahdollistaa sykloheksyyliosan muodostamisen. Näin valmistetun aryylialkenonin annetaan sitten reagoida alken-onin syklisoimiseksi dialkyylimalonaatin kanssa, lähinnä sellaisen kanssa, jonka alkyyliryhmissä on 1—*+ hiiliatomia. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten alkoholissa, jossa on 1-4 hiiliatomia lämpötilan ollessa noin 25°C:n ja noin liuottimen kiehumislämpötilan välillä.
Sen jälkeen muodostettu karbalkoksi-substituoitu sykloal-kaanidioniyhdiste dekarboksyloidaan käsittelemällä natrium- tai kaiiumhydroksidin vesiliuoksella normaalia korkeammassa lämpötilassa, so. noin 50°C - 100°C:ssa, ja sykloalkaanidioni-johdannainen eristetään tavallisin, tunnetuin menetelmin. Sen jälkeen se ketaloidaan antamalla reagoida metanolin, tai muun alkoholin kanssa, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai alkyleeniglykolin kanssa, jossa on 2-4 hiiliatomia dehydratoivan hapon kuten p-tolueenisul-fonihapon läsnäollessa.
Kun kyseessä on sykloheksyylijohdannainen, 3-metoksi-2-syk-loheksen-l-oni-johdannaisen annetaan sitten reagoida litiumalumi-niumhydridin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai diglymessä lämpötilan ollessa noin -10°C - 10°C ja sen jälkeen 10 66584 käsitellään edelleen laimealla epäorgaanisella hapolla. Muodostuneita aryyli-substituoitu-2-syklohekseeni-l-oneja käsitellään sitten sopivan dialkyylikuparilitiumin kanssa sopivassa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten heksaanissa, dietyyli-eetterissä, tai näiden liuottimien seoksissa tai syklisissä eettereissä kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilan ollessa noin 0°C-noin -2Q°C. Suojatusta 3-^-(Z-W-)-substituoitu-2-hydroksifenyy-li7-5-R^-sykloalkanonista poistetaan sitten suojaryhmä ja pelkistetään, tai ensin suoritetaan pelkistäminen ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä, aikaisemmin selostettujen menetelmien mukaisesti .
Vaihtoehtoisesti, annettaessa 5-ZT2-bentsyylioksi-4-(Z-W)-fenyylj7-3-alkoksi-2-sykloheksen-l-onien reagoida sopivan Grignard-reagenssin R^MgBr kanssa ja hydrolysoitaessa sen jälkeen hapolla, muodostuu vastaavia 5-Z2-bentsyylioksi-4-(Z-W)fenyyli7-3-R^-2-syk-loheksen-l-oneja, jotka pelkistetään sitten katalyyttisesti vastaaviksi sykloheksanoneiksi. Lohkaistaessa bentsyyli, edellä selostetulla tavalla, saadaan 5-£2-hydroksi-4-(Z-W)fenyyliT7-3-R4-sykloheksanoneja, jotka pelkistetään sitten edellä selostetulla tavalla vastaaviksi sykloheksanoleiksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on tyydytetty syk-loalkyyliosa, jolla on kaava I-C, ja joissa R^ on muu kuin vety, valmistetaan laajentamalla sykloheksyylijohdannaisen rengasta. Sopivan 5-Z2-bentsyylioksi-4--( Z-W)-fenyyli!7-3-R^-sykloheksanonin reagoidessa litiumdibromimetaanin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten dietyylieetterissä saadaan 1-dibromime-tyyli-5-Z2-bentsyylioksi-U-(Z-W)-fenyyli7-3-R^-sykloheksanolia.
1-dibromimetyyli-sykloheksanolin reagoidessa edelleen reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa n-bu-tyylilitiumin kanssa saadaan 3-Z2-hydroksi-4-(Z-W)-fenyyliJ-S-R^-sykloheptanoneja, joista poistetaan sitten suojaryhmä ja pelkistetään, tai jotka ensin pelkistetään ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä aikaisemmin selostetuin menetelmin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on tyydytetty syklo-alkyyliosa, jolla on kaava I-D, ja joissa R^ on muu kuin vety, valmistetaan laajentamalla sykloheptyylijohdannaisen rengasta aikaisemmin selostettujen menetelmien mukaisesti.
11 66584
Kun on rakenteissa IA-IC vety, aikaisemmin selostettujen menetelmien mukaisesti näiden rakenteiden rengasta voidaan laajentaa renkaaksi, joka on metyleenin verran suurempi; so. vastaavasti rakenteiksi IB-ID. 2-bromi-5-(Z-W substituoitu)fenoli-reagensseja valmistetaan bromaamalla sopivaa 3-(Z-W substituoitu)-fenolia tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi, käsittelemällä bromin kanssa hiilitetrakloridissa lämpötilan ollessa noin 20°C -30°C. Tarvittavia 3-(Z-W substituoitu)fenoleja, elleivät ole tunnettuja yhdisteitä, valmistetaan tässä kuvatuin menetelmin. Tarkoituksenmukaiseen menetelmään sellaisten reagenssien valmistamiseksi, joissa Z-osa on alkyleeni tai -O-alk^-, sisältyy Witting'in reaktion käyttäminen sopivan aldehydin yhteydessä kuten 2-(3-hydroksifenyyli)-2-metyyli-propionialdehydin yhteydessä, jonka hydroksiryhmä on suojattu muodostamalla bentsyylieette-ri. Mainittua aldehydiä käsitellään sitten sopivan alkyylitrife-nyylifosfoniumbromidin kanssa, jonka alkyyliryhmä laajentaa pro-pionialdehydiryhmän halutun pituiseksi. Tyypillisessä menetelmässä aldehydi-reagnessi lisätään lietteeseen, jossa on natriumdim-syliä ja alkyyli-trifenyylifosfoniumbromidia dimetyylisulfoksidissa lämpötilan ollessa 30°C:n alapuolella, esim. noin 10° - 30°C. Reaktion päätyttyä alkeeni-substituoitu suojattu fenoli otetaan talteen tunnetuin menetelmin. Hydraamalla aikeeni palladium-hiilellä saadaan sitten haluttua 3-CZ-W substituoitu) fenoli-bentsyy-lieetteriä. Valitsemalla järkevällä tavalla lähtöaineina käytettävät (3-hydroksifenyyli)-substituoitu-aldehydi- ja alkyyli-tri-fenyylifosfonium-bromidireagenssit, saadaan haluttuja 3-(Z-W subs-tituoitu)fenoli-reagenssej a.
Sopivan 4-R2“2-sykloalken-l-onin valmistaminen antaa mahdollisuuden syntesoida kaavojen IA-D mukaisia rakenteita, joissa R^ on vety, aikaisemmin selostetuin menetelmin. Antamalla sopivan 1,3-sykloalkaanidionin reagoida alkoholin, jossa on 1-4 hiiliatomia ja happo - katalyytin kuten p-tolueenisulfonihapon kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten bentseenissä tai to-lueenissa, ja käyttämällä laitetta, jolla vesi voidaan erottaa lämpötiloissa, joissa reaktioliuotin kiehuu, saadaan 3-alkoksi- 2-sykloalken-l-oneja. Antamalla sopivan 3-alkoksi-2-sykloalken- 12 665 8 4 l-onin reagoida litiumdi-isopropyyliamidin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa hek-sametyylifosforiamidin ja sopivan I^Xrn, jossa X on bromi tai jodi tai joku muu sopiva poistuva ryhmä, läsnäollessa, saadaan 4-R2-3-alkoksi-2-sykloalken-l-oneja, 4-R2-3-alkoksi-2-sykloalken- 1-onin annetaan sitten reagoida litiumaluminiumhydridin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten dietyylieette-rissä lämpötilojen ollessa noin -10°C - 10°C ja sen jälkeen käsitellään edelleen laimella epäorgaanisella hapolla. Muodostunutta 4-R2“2-sykloalken-l-onia muunnellaan sitten edelleen jo selostetuin menetelmin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on tyydytetty syk-loalkyyliosa, jolla on kaava I-B-I-D, ja jossa R2 ja on kumpikin muu kuin vety, valmistetaan antamalla sopivan 5-ZT2-bentsyyli-oksi-4-(Z-W)fenyylx7-3-metoksi-2-sykloheksen-l-onin reagoida litiumdi-isopropyyliamidin kanssa reakton suhteen neutraalissa liuottimessa alhaisessa lämpötilassa, esim. -50°C...-78°C:ssa. Sitten lisätään heksametyylifosforiamidia ja sopivaa R2“jodidia (jossa R2 on muu kuin vety), jolloin saadaan 5-Z2-bentsyylioksi- 4- (Z-W)-fenyvli7-3-metoksi-6-R2~2-sykloheksen-l-onia. Mainitun yhdisteen reagoidessa edelleen sopivan Grignard-reagenssin R^’MgX (jossa R^' on alkyyli) kanssa tavanomaisissa Grignard-reaktio-olosuhteissa, saadaan 3-/2-bentsyylioksi-4-(Z-W)fenyylx/-4-R2~ 5- R^'-5-sykloheksen-l-onia. Poistamalla bentsyyliryhmä ja pelkistämällä mainittu yhdiste edellä selostetuin menetelmin saadaan haluttua 3-£2-hydroksi-4-(Z-W)-fenyyli7-^-R2“5-R^'-sykloheksano-lia. Pelkistämällä 3-Γ2-bentsyvl joksi-U-( Z-W ) fenvvl ^7-^^2-5-R^1 - 5-sykloheksen-l-onin kaksoissidos Pd/C:llä saadaan vastaavaa tyydytettyä sykloheksanoni-johdannaista. Nämä viimeksi mainitut johdannaiset soveltuvat väliyhdisteiksi valmistettaessa edellä selostetulla renkaanlaajennusmenetelmällä vastaavia syklohepta-noni- ja syklo-oktanoni-johdannaisia.
Tarkoituksenmukaiseen menetelmään, joka mahdollistaa 3-(2,H-dihdyroksifenyyli)sykloalkanonien selektiivisen alkyloinnin H-hydroksi-ryhmän kohdalla, sisältyy, ensimmäisenä vaiheena, 3-(2 ,H-dihydroksifenyyli)sykloalkanonin muuttaminen ketaaliksi. Konversio suoritetaan hyvin tunnettujen ketalointimenetelmien mu- 13 66584 kaisesti, kuten antamalla 3-(2,4-dihydroksifenyyli)sykloalkano-nin reagoida alkoholin kanssa, erityisesti alkoholin kanssa, jossa on yksi - neljä hiiliatomia, hapon kuten rikkihapon, p-toluee-nisulfonihapon, kloorivedyn läsnäollessa olosuhteissa, joissa sivutuotteena muodostuva vesi saadaan poistetuksi. Sopivaan menetelmään sisältyy 3 — (2,4-dihydroksifenyyli)sykloalkanonin reaktio ortomuurahaishappoesterin kanssa liuotettuna alkoholiin, joka vastaa ortomuurahaishappoesterin alkoholiosaa. Sopivia reagens-seja ovat tr.imetyyliortoformiaatti ja metanoli väkevän rikkihapon, vedettömän kloorivedyn tai ammoniumkloridin ollessa katalyyttinä.
Näin valmistettu ketaali alkyloidaan sen jälkeen antamalla sen reagoida sopivan alkylointiaineen kuten yhdisteen W-Z-X kanssa jossa W ja Z ovat edellä määriteltyjä, ja X on valittu ryhmästä, jonka muodostavat kloori, bromi, mesyylioksi (CH^-SC^-O) ja tosyylioksi (p-CH^-CgH^-SC^-O-) happoa sitovan aineeri, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Sen jälkeen alkyloitu ketaali deketaloidaan tunnettujen menetelmien mukaisesti käsittelemällä hapon vesiliuoksella.
Edelleen erääseen 3-(Z-W-substituoitu)-fenolien, joissa Z on alkyleeni tai -0-alk2_» valmistusmenetelmään sisältyy Witting'in reaktion soveltaminen sopivan fenolisen aldehydin tai ketonin, esim. 3-hydroksibentsaldehydin tai 3-(hydroksifenyyli)alkyylike-tonin yhteydessä, jonka fenolinen hydroksiryhmä on suojattu esimerkiksi muuttamalla bentsyyli-, metyyli- tai etyylieetteriksi. Valitsemalla sopivat reagenssit voidaan valmistaa yhdisteitä, joissa on suora- tai sivuketjuisia alkyleeniryhmiä (Z). Kun rea-genssina käytetään ketonia, esim. 3-hydroksiasetofenonia, saadaan yhdisteitä, joissa Z:ssa oleva metyyliryhmä on fenyyliryhmän viereisessä hiiliatomissa.
Metyyli- tai etyyliryhmän substituoituminen toisiin kohtiin, esim. alkyleeniryhmän ^-hiiliatomiin, saadaan aikaan valitsemalla sopiva karboalkoksi-alkylideeni-trifenyylifosforaani, esim. (ChHc)_P=C(R')-C00CoH_. Näin valmistettu tyydyttämätön es-b o o l o teri pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi antamalla sen reagoida litiumaluminiumhydridin kanssa. Vaihtoehtoisesti, fenolisen suo-jaryhmän ollessa muu kuin bentsyyli (esim. metyyli), alkoholia valmistetaan pelkistämällä katalyyttisesta tyydyttämätöntä esteriä m 66584 käyttämällä palladiumhiiltä, minkä jälkeen seuraa näin valmistetun tyydytetyn esterin käsittely litiumaluminiumhydridin kanssa. Muuttamalla näin valmistettu alkoholi vastaavaksi tosylaatik-si tai mesylaatiksi ja alkyloimalla tosylaatti tai mesylaatti sen jälkeen sopivan H0-(alk2)-W-reagenssin alkalimetallisuola ja poistamalla lopuksi suojaryhmä, saadaan haluttua 3-(Z-W substituoitu)-fenolia.
Edellä esitetyn reaktiosarjän muunnelmaan sisältyy mieluummin alkoholin bromaus kuin sen muuttaminen tosylaatiksi tai mesylaatiksi. Tarkoituksenmukainen bromausaine on fosforitribromidi. Bromijohdannaisen annetaan sitten reagoida sopivan HQ(alk2)-W:n kanssa sopivan emäksen läsnäollessa (Williamso'in eetterisyn-teesi).
Myöskin bromiyhdisteet ovat arvokkaita väliyhdisteitä lisättäessä edellä esitetyssä reaktiosarjassa alkyleeniosan ketjun pituutta, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Z on -alkyleeni-W. Menetelmään sisältyy bromijohdannaisen käsittely trifenyylifos-fiinin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa trifenyylifosfoniumbro-midia. Annettaessa trifenyylifosfoniumbromidin reagoida sopivan aldehydin tai ketonin kanssa emäksen kuten natriumhydridin tai n-butyylilitiumin läsnäollessa, saadaan tyydyttämätöntä johdannaista, joka hydrataan sitten katalyyttisesti vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi.
Vaihtoehtoiseen menetelmään, jolla alkyyli- tai aralkyy-liryhmä liitetään aromaattiseen renkaaseen, ja spesifisesti sellainen ryhmä, jossa aromaattisen renkaan viereinen hiiliatomi on tertiäärinen hiiliatomi, sisältyy guajakolin happokatalysoitu elektrofiilinen aromaattimen substituoitu tertiäärisellä alkoholilla hapon, esim. metaanisulfonihapon läsnäollessa. Yleisen menetelmän mukaisesti meneteltäessä seoksen, jossa on metaanisul-fonihappoa ja ekvimoolimäärin guajakolia ja tertiääristä alkoholia, annetaan reagoida noin 30 - noin 80°C:n lämpötiloissa kunnes reaktio on pääasiallisesti tapahtunut loppuun. Tuote eristetään kaatamalla reaktioseos jäihin, minkä jälkeen seuraa uuttaminen sopivalla liuottimena kuten metyleenikloridilla. 2-metoksi-4-al-kyylifenoli muutetaan sitten halutuksi 3-alkyylifenoliksi poistamalla fenolinen hydroksiryhmä. Menetelmään sisältyy hydroksiryh- 15 66584 män muuttaminen dialkyylifosfaattiryhmäksi antamalla sen reagoida dialkyylikloorifosfonaatin, esim. dietyylikloorifosfo-naatin kanssa, tai dietyylifosfonaatin ja trietyyliamiinin kanssa. Käsiteltäessä dialkyylifosfaattia litium/ammoniakilla ja lohkaisemmalla sen jälkeen metyyli saadusta alkyloidusta metyy-lieetteristä booritribromidilla tai pyridiinihydrokloridilla tai muilla tunnetuilla metyylin lohkaisevilla aineilla, saadaan haluttua 3-alkyylifenolia.
Tarkoituksenmukaiseen menetelmään valmistettaessa tämän keksinnön yhdisteitä, joissa -Z-W on -0-alk2~W, sisältyy 4-bro-miresorsinolin käyttäminen lähtöaineena. Menetelmään sisältyy resorsinolin molempien hydroksiryhmien suojaaminen bentsyloimal-la normaalein menetelmin. Bentsyyliryhmä on edullinen suojaryh-mänä tässä menetelmässä koska se on helppo poistaa katalyyttisestä hydraamalla lohkaisemmatta eetteriryhmään -O-alk^-W. Tietenkin voidaan käyttää myös muita suojaryhmiä kuten alkyyliä (esim. metyyliä tai etyyliä). Bentsyyli-suojaryhmä on kuitenkin edullinen koska se aiheuttaa harvalukuisempia sivureaktioita. Suojattua 4-bromiresorsinolia käsitellään sitten Grignard-reak-tion mukaisesti ja annetaan reagoida sopivan sykloalkenonin kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa edellä selostetulla tavalla. Näin valmistettu 3-(2,H-dibentsyylioksifenyyli)-syk-loalkanoni hydrataan sitten katalyyttisestä palladiumhiilellä, jolloin saadaan valmistetuksi vastaavaa 3-(2, ^-dihydroksifenyyli)-sykloalkanonia, joka on tasapainossa hemiketaalinsa kanssa. Hemi-ketaali muutetaan sitten vastaavaksi C^^-alkyyli-, esim. metyy-liketaaliksi antamalla sen reagoida, esimerkiksi, trialkyylior-toformiaatin kuten trimetyyliortoformiaatin kanssa sopivassa liuottimessa kuten C ^-alkoholissa, esim. metanolissa väkevän rikkihapon läsnäollessa. Näin valmistettu alkyyliketaali alkyloi-daan sitten sopivalla alkyyli- tai aralkyylimetaanisulfonaatilla tai -tosylaatilla kuivan natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa sopivassa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa lämpötilan ollessa noin 75°C - 100°C. Tämän menetelmän etuna on se, että koko reaktiosarjan ajan voidaan käyttää yksinkertaisempia yhdisteitä. O-alkyloitu tai aralkyloitu ketaali deketaloidaan sen jälkeen antamalla sen reagoida, esimerkiksi, suolahapon kanssa, jolloin saadaan valmistetuksi vastaavaa 16 66584 3-(2-hydroksi-4-0-(alk2)-fenyyli)sykloalkanonia, joka on tasapainossa heraiketaalinsa kanssa, joka pelkistetään vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Tämän keksinnön yhdisteiden analgeettiset ominaisuudet määritetään kokein, joissa käytetään kipuärsykkeitä.
Kokeet, joissa käytetään lämmöllä aiheutettuja kipuärsykkeitä a) Analgeettisen vaikutuksen testaus kuumalla levyllä hiiriä käyttäen Käytettyä menetelmää on modifioitu Woolfe’n ja MacDonald1in mukaisesti, J. Pharmacol. Exp. Ther, 80 (1944) 300-307. Kontrolloitu lämpöärsyke kohdistetaan hiiren jalkapohjiin 3,2 mm:n (1/8 tuuman) paksuisella alumiindJevyllä. 250 watin inf rapuna-lämpö-lamppuheijastin sijoitetaan alumiinilevypohjan alapuolelle. Läm-mönsäädin, joka on yhdistetty levyn pinnan termistoreihin, ohjelmoin lämpölampun säilyttämään lämpötilan vakiona 57°C:ssa. Kukin hiiri pudotetaan kuumalla levyllä olevaan lasisylinteriin (halkaisija 16,5 cm) ja ajan laskeminen aloitetaan eläinten tassujen koskettaessa levyä. Kun kokeiltavan yhdisteen annosta on kulunut 0,5 ja 2 tuntia havainnoidaan merkkejä hiiren toisen tai molempien takajalkojen ensimmäisistä ” väräh-tämis"-liikkeistä tai kunnes on kulunut 10 sekuntia sellaisten liikkeiden ilmaantumatta. Morfiinin = 4-5,6 mg/kg (s.c.).
b) Analgeettisen vaikutuksen testaus hiiren hännän värähtä-misen perusteella todettuna
Hiiren hännän.värähtämistestiä on modifioitu D'Amour'in ja Smith'in mukaisesti, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941) 74-79 käyttämällä kontrolloitua häntään kohdistettua suuri-intesiteet-tistä lämmitystä. Kukin hiiri sijoitetaan tiiviisti-istuvaan me-tallisylinteriin hännän tullessa esiin toisen pään läpi. Tämä sylinteri asetetaan sellaiseeen asentoon, että häntä lepää tasaisesti piilossa olevan lämpölampun yläpuolella. Koetta aloitettaessa lampun päällä oleva alumiinilamppu vedetään taakse päästäen valosäteen kulkemaan raon läpi ja kohdistumaan hännän päähän. Samanaikaisesti käynnistetään ajastin. Todetaan hännän äkillinen värähtäminen. Käsittelemätön hiiri reagoi tavallisesti 3-4 sekunnin kuluessa lampunvalolle altistamisen jälkeen. Suojatestin kestoaika on 10 sekuntia. Kukin hiiri testataan 0,5 ja 2 tuntia sen 17 66584 jälkeen kun niille on annettu morfiinia ja kokeiltavaa yhdistettä. Morfiinin MPE^^-arvo on 3,2-5,6 mg/kg (s.c.).
c) Hännän upotusmenetelmä
Menetelmä on muunnelma astiamenetelmästä, jonka ovat kehittäneet Benbasset ym., Arch. int. Pharmacodyn. 122 (1959) 122. Charles River CD-I -rotuiset albiino-uroshiiret (19-21 g) punnitaan ja merkitään identifiointia varten. Kussakin lääkekäsitte-lyryhmässä käytetään tavallisesti viittä eläintä kunkin eläimen toimiessa omana kontrollinaan. Yleissuojausta varten uusia kokeiltavia aineita annetaan ensin 56 mg/kg:n annoksena vatsaonte-lonsisäisesti tai ihonalaisesti 10 ml/kg. Ennen lääkekäsittelyä ja 0,5 ja 2 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen kukin eläin sijoitetaan sylinteriin. Kukin sylinteri on varustettu rei'in riittävän tuuletuksen mahdollistamiseksi ja suljettu pyöreällä nailon-tulpalla, jonka läpi eläinten häntä työntyy esiin. Sylinteriä pidetään pystyasennossa ja häntä on upotettuna kokonaan vakio-lämpöiseen vesihauteeseen (56°C). Kunkin kokeen päätekohtana on hännän ponnekas nykäisy tai värähdys liittyneenä motooriseen reaktioon. Eräissä tapauksissa päätekohta voi olla ponnettomampi lääkkeen annon jälkeen. Kudoksen tarpeettoman vaurioitumisen estämiseksi koe lopetetaan ja häntä poistetaan vesihauteesta 10 sekunnin kuluessa. Reaktioaika tallennetaan sekunteina lähimmän 0,5 sekunnin tarkkuudella. Väliaineen kontrollointi ja tunnetun tehon omaava standardiaine testataan rinnakkain seulottavien aineiden kanssa. Ellei testattavan aineen aktiivisuus ole palautunut perusarvoihin 2 tunnin testauskohdalla, reaktioajat määritetään 4 ja 6 tunnin kohdalla. Viimeinen mittaus suoritetaan 24 tunnin kohdalla, mikäli aktiivisuutta on yhtä havaittavissa koepäivän päättyessä.
Koe, jossa käytetään kemiallisia kipuärsykkeitä Fenyylibentsokinoni-ärsykkeellä indusoidun vääntelyn ehkäiseminen
Viiden Carworth Farms CF-1 -hiiren ryhmiä esikäsitellään antamalla ihonalaisesti tai suun kautta suolaliuosta, morfiinia, kodeiinia tai kokeiltavaa yhdistettä. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua (mikäli käsittely on tapahtunut ihonalaisesti) tai viidentoista minuutin kuluttua (mikäli käsittely on tapahtunut suun 18 66584 kautta) kutakin ryhmää käsitellään injektoimalla vatsaontelon sisäisesti fenyylibentsokinonia, ärsykettä, jonka tiedetään aiheuttavan vatsansupistuksia. Hiiriä tarkkaillaan 5 minuutin ajan toteamalla tapahtuuko vääntelehtimistä vai ei alkaen 5 minuutin kuluttua ärsykkeen injektoinnista. Todetaan lääke-esikäsittelyi-den vääntelehtimisten ehkäisyä osoittavat MPE^0-arvot.
Kokeita, joissa käytetään paineella aiheutettuja kipuär-sykkeitä
Vaikutus Haffner'in hännännipistys menetelmässä Jotta voitaisiin todeta kokeiltavan yhdisteen vaikutukset aggressiiviseen reaktioon, joka on saatu aikaan hännännipistys-ärsykettä käyttäen, käytetään Haffner'in menetelmän muunnelmaa, Experimentelle Priifung Schemerzstillender. Deutsch Med. Wscher.
55 (1929) 731-732. Kokeessa käytetään Charles River (Sprague-Dawley) CD-rodun albiino-urosrottia (50-60 g). Ennen lääkekäsit-telyä ja jälleen 0,5, 1, 2 ja 3 tuntia käsittelyn jälkeen rottien hännän juureen kiinnitetään Johns Hopkins'in 2,5 tuuman "bulldog"-puristin. Kunkin kokeen loppukohtana on selvä hyökkäävä ja puremiseen pyrkivä suhtautuminen vastenmieliseen ärsykkeeseen, jolloin hyökkäykseen kulunut aika merkitään muistiin sekunteina. Puristin poistetaan 30 minuutin kuluessa ellei hyökkästä vielä ole tapahtunut, ja vastareaktion viipymisajaksi merkitään 30 sekuntia. Morfiini on aktiivinen annoksen ollessa 17,8 mg/kg (i.p.).
Kokeet, joissa käytetään sähköisesti aiheutettuja kipuär-sykkeitä ''Flinch-Jump"-testi
Kipukynnysten määrittämiseen käytetään Tenen'in sävähdys-hypähdys-menetelmän muunnelmaa. Psychopharmacologia 12 (1968) 278-285. Kokeessa käytetään Charles River (Sprague-Dawley) CD-rodun albiino-urosrottia (175-200 g). Ennen lääkkeen antoa kunkin rotan jalat upotetaan 20 %:seen glyseroli/suola-liuokseen. Eläimet sijoitetaan sitten lokeroon ja niille annetaan jalkoihin sarjana 1 sekunnin kestäviä sähköiskuja virran voimakkuuden kasvaessa 30 sekunnin välein. Nämä virran voimakkuudet ovat 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05,1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 ja 3,04 mA. Kunkin eläimen käyttäytymisestä merkitään muistiin havaitut (a) säpsähdys, (b) vikinä ja (c) hypähdys tai nopea liike eteenpäin iskua annettaessa. Kullekin rotalle annetaan sähköisku- 19 66584 ja erillisenä voimakkuudeltaan kasvavana sarjana juuri ennen lää-kekäsittelyä ja 0,5, 2, 4 ja 24 tuntia lääkekäsittelyn jälkeen.
Edellä esitettyjen kokeiden tulokset ilmoitetaan prosenttina suurimmasta mahdollisesta vaikutuksesta (MPE-%). Kunkin ryhmän MPE-%:a verrataan tilastollisesti standardikokeen ja ennen lääkkeen antoa saatujen kontrolliarvojen MPE-%:iin. MPE-% lasketaan seuraavasti: ..tv- a koeaika - kontrolliaika x 10 0.
MPE-%= - keskeytysaika - kontrolliaika
Suun kautta tai parenteraalisesti analgeettisina aineina käytettäessä tämän keksinnön yhdisteitä annetaan tarkoituksen-mukaisimmin seoksen muodossa. Tällaiset seokset sisältävät farmaseuttista kantajaa, joka on valittu valitun antotien ja normaalin farmaseuttisen käytännön perusteella. Niitä voidaan antaa esimerkiksi tabletteina, pillereinä, jauheina tai rakeina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelystä, maitosokeria, tietyn tyyppisiä savimaaleja, jne. Niitä voidaan antaa kapseleina, seoksina samanalaisten tai vastaavien lisäaineiden kanssa. Niitä voidaan antaa myös suun kautta annettavina suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää aromi- ja väriaineita. Tämän keksinnön terapeuttisten aineiden suun kautta tapahtuvaan antoon soveltuvat useimmissa tapauksissa tabletit tai kapselit, jotka sisältävät niitä noin 0,01 - noin 100 mg.
Lääkäri määrittelee annoksen, joka on soveliain kullekin potilaalle ja se vaihtelee kunkin potilaan iästä, painosta ja reagointitavasta ja antotiestä riippuen. Tavallisesti kuitenkin täysikasvuisille aluksi annettava analgeettisen aineen annos voi olla noin 0,1 - noin 750 mg päivässä yhtenä annoksena tai useammaksi annokseksi jaettuna. Useissa tapauksissa 100 mg:n päivittäistä annosta ei ole tarpeen ylittää. Suositeltava suun kautta annettava annos on noin 1,0 - 300 mg päivä; ensisijainen annos on noin 1,0 - noin 50 mg/päivä. Suositeltava parenteraalinen annos on noin 0,1 - noin 100 mg/päivä; ensisijainen määrä on noin 0,1 - noin 20 mg/päivä.
Useiden tämän keksinnön yhdisteiden analgeettinen aktiivisuus määritetään edellä esitetyin menetelmin. Yhdisteet ovat alla esitetyn kaavan mukaisia: 20 66584
H β ^ >< OH
]^ΐαι R ^^Z-W R2
Taulukossa I käytetään seuraavia lyhenteitä: PBQ = fenyy-libentsokinonin indusoima vääntely; TF = hännän nykäisy; HP = kuuma levy; RTC = rotan hännän nipistys; ja FJ = sävähdys-hypäh-dys.
Taulukon yksittäiset arvot ovat ED5Q-arvoja. Luku, jota seuraa toinen sulkeissa oleva luku, ilmoittaa annetulla annoksella havaitun suojaus-%:n. Täten 31 (56) ilmaisee suojauksen olevan 31 % annoksen ollessa 56 mg kehon painon kiloa kohden.
21 66584
Or-' to t~-
Eh « * v P4 .=)- to c-~ O =1-10 bO M »· ·- t
X to =3- LO CO
bO λ ^ g o o
1-I I—I
00 w
o fl-i «. LO CM
LO ·Η Eh to to 00 a -p W ω *8 'Ή φ o o ω to Η Ή
3 ·Η On Q/ W
3 H) K < "
CO H H CM
•H n3
> C
•HO -Ή ^ Ή •H & CO CO to
-H LO CO LO LO
rHOO L-' LO LO V-/ LO
(^OO'^'tOCXlCO v *. c to «.toto
4_)pQ(—IOOlOCMOOi—IHlOOOOlOlOi—I 3 C Oh /\| Λ| V| VI
<D fö
C
H *-
4_l /-v LO LO to LO
-P bO K Ϊ K K
cp v to to to to qj'm sKKKoosxsKKooti; bO bO H £ nj w C oo co
<£ o\° CO CO CO /—n CO CO CO CO CO CD
I /-> ✓->. CM CO^ /-s ^ ^ .. (Λ CM (N (M m K (N1 (N CN CN CS CN \ kkkookkkkk κ bo rtf OOO^wOOOOO O g Q · I—) S_/ w /-\ ^ w v-/ V-/ W ^ s-/ ^ O N CMCMCMCOCOCMCMCMCMCMJ-iCM 0
/—N /-N .·—\ ££ |xj /""s /--N /—S , I
*3 CO CO ro CO o O OOCOOOCOCOCNCNOO
H KKK'-''-xKKKKffiKKK rtf
3 -Η OOOKKOOOOOOOO H
nj nj M_x Vw/ o O w s-/ w s-x v w ,—I
Eh -P OOOOOOOOOOOOO (U
ω
Pi 00 o K c
u P
CO I rtf
P4 W
kkgkkkkkkkkkk c <0 „ Q1 C, 00 00 r M HrH h-c Cl
^ 0 ö ‘H
I I > ω ω ·Η κΝ| βκϊκκκκκκ|κμ| ΐ πί KKK MMM -h O o o o o o
MlMlMlMMIIlMM „
OcoOcoOcoOOtowcoOO ICICICIIC5CÖII o oQcnitfWfdcbrtfc/Dwrtfrtfttfcnc/) H p ·Η Ρι ·Η G ·Η ·γ-Ι G ή f-t Ή ·Η ft) O-PO-PO-POO-P-P-POO <
H
Ixli—lr—li—Ir—li—ICMOIOOi—IrHi—HrH
22 6 6 5 8 4
Niiden aktiivisuus diureettisina aineina määritetään Lipschitz1 in ym. menetelmällä, J. Pharmacol. 197 (1943 ) 97 , jossa käytetään koe-eläiminä rottia. Tähän tarkoitukseen käytettävä annosalue on sama kuin edellä on mainittu tässä selostettuja yhdisteitä analgeettisina aineina käytettäessä.
Käyttökelpoisuus ripulilääkkeenä määritetään modifioidulla Neimegeers'in ym:n menetelmällä, Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever ja Harbans Lal, Eds.7 (1976) 68-73. Charles River CD-l-rottia (170-200 g) pidetään ryhmäkopeissa 18 tuntia ennen koetta. Eläimiä pidetään ravinnotta yön ajan, saaden vapaasti vettä, ennen risiiniöljyn antamista. Kokeiltavaa lääkettä annetaan ihonalaisesti tai suun kautta vakiotilavuuksin 5 ml kehon painon kiloa kohden väliaineessa, jossa on 5 % etanolia, 5 % Emulphor EL-620-valmistetta (polyoksietyloitua kasvisöljy-emulgointlainetta, jota toimittaa Antara Chemicals, New York, N.Y.), ja 90 % suolaliuosta, minkä jälkeen tuntia myöhemmin annetaan risiiniöljyä (yksi ml, suun kautta). Eläimet sijoitetaan pieniin erillisiin koppeihin (20,5 x 16 x 21 cm), joissa on riippuvat lankaristikko-lattiat. Lankalattioiden alapuolelle on sijoitettu siirrettävä pahvilevy ja siitä tutkitaan tunnin kuluttua risiiniöljyn antamisesta ripulin olemassaolo tai puuttuminen. Kunkin päivän kokeessa käytetään kontrolliryhmänä väliaine/risiiniöljyseoksella käsiteltyä eläinryhmää. Tulokset ilmoitetaan eläinten lukumääränä, jotka ovat saaneet suojan tunnin kuluttua lääkkeen annosta. Yleisesti sanoen annosmäärät, joina näitä yhdisteitä käytetään ripulilääkkeinä, ovat rinnastettavissa niiden käyttöön analgeettisina aineina.
Tämän keksinnön yhdisteiden rauhoittava vaikutus määritetään antamalla niitä rotille suun kautta annosten ollessa noin 0,1 -noin 50 mg kehon painon kiloa kohden ja havaitsemalla siitä johtuva spontaanisen liikunta-aktiivisuuden vähentyminen. Päivittäinen annosalue on nisäkkäillä välillä noin 0,01 - noin 100 mg.
Kouristusta ehkäisevä vaikutus määritetään antamalla kokeiltavaa yhdistettä ihonalaisesti Swiss-uroshiirille (Charles River), joiden paino on 14-23 g, samantyyppisessä väliaineessa, jota käytettiin tutkittaessa käyttökelpoisuutta ripulilääkkeenä. Kokeessa käytetään viiden hiiren ryhmiä. Päivää ennen koetta hiiriä pidetään ravinnotta yön ajan, mutta ne saavat vapaasti vettä. Käsittelyt suoritetaan antamalla lääkettä 10 ml/kg 25-kaliiperisella ihonalais- 23 6 6 5 8 4 neulalla. Koe-eläimiä käsitellään kokeiltavalla yhdisteellä ja tunnin kuluttua lääkkeen annosta niille annetaan sähköärsykeisku, 50 mA/60 Hz, transkorneaalisesti. Samanaikaisesti suoritetaan kontrollikokeet, joissa hiirille annetaan kontrollikäsittelynä ainoastaan väliainetta. Sähköärsykeiskukäsittely aiheuttaa voimistuneita koukistuslihaksen kouristuksia kaikissa kontrollihiirissä väiipymisajan ollessa 1,5-3 sekuntia. Suojavaikutus ilmoitetaan kun hiiressä ei esiinny voimistuneita koukistajalihaksen kouristuksia 10 sekunnin kuluessa sähköärsykeiskun annosta.
Tuskaisuutta ehkäisevä vaikutus määritetään muuten samalla tavalla kuin arvioitaessa kouristusta ehkäisevä vaikutus, mutta annettu ärsykeaine on pentyleenitetratsoli, jota annetaan 120 mg/kg vatsaontelon sisäisesti. Tämä käsittely aiheuttaa nykiviä kouristuksia viimeistään minuutin kuluttua useammalla kuin 95 %:11a käsitellyistä kontrollihiiristä. Suojavaikutus ilmoitetaan kun kouristuksen toteamiseen kulunut aika on kasvanut ainakin kaksinkertaiseksi lääkkeellä suoritetun esikäsittelyn ansiosta.
Rauhoittava/lamaantumista osoittava vaikutus määritetään käsittelemällä kuuden hiiren ryhmiä antamalla niille ihonalaisena ruiskeena erilaisin annoksin kokeiltavia aineita. 30 ja 60 minuutin kuluttua käsittelystä hiiret sijoitetaan pyörivälle tangolle minuutin ajaksi ja arvioidaan niiden suorituskyky pyörivällä tangolla. Hiiren kykenemättömyys pysytellä pyörivällä tangolla katsotaan todisteeksi rauhoittavasta/lamaantumista osoittavasta vaikutuksesta .
Esimerkki 1 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptvvli )-f envvlO-sykloheksanoni (lähtöaine) A. Liuos, jossa oli 75,0 g (0,193 moolia) 2-(3-bentsyylioksi- 4-bromifenyyli)-2-metyylioktaania 200 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin hitaasti 9,25 grammaan (0,386 moolia) 70-80 mesh'in mag-nesiummetallia. Saatua seosta kiehutettiin 20 minuuttia ja sitten jäähdytettiin -18°C:seen. Lisättiin kuprojodidia (1,84 g, 9,7 mmoo-lia) ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Saatuun seokseen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 18,5 g (0,193 moolia) 2-syklo-heksen-l-onia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila saatiin pysymään -3°C:n alapuolella suola-jää seoksella jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 mi- 2,1 66584 nuutin ajan (t<0°C) ja sitten se lisättiin 500 ml:aan 2n suolahappoa ja 2 litraan jäävettä. Reaktioseos uutettiin kolme kertaa 500 ml:n eetterierillä. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti 100 ml:n vesierillä, kahdesti 100 ml:n erillä kyllästettyä natr-riumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy puhdistettin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 1,6 kg silikageeliä, eluoimalla 20 %:lla eetteri-syklo-heksaaniseoksella, jolloin saatiin 62,5 g (79,7 %) tuotetta öljynä.
IR: (CHClJ 1709, 1613 ja 1575 cm”1.
3 + MS: m/e 406 (M ), 362, 321, 315 ja 91.
B. Sopivista 2-bentsyylioksi-4-Z-W-bromibentseeneistä ja sopi vista sykloalkenoneista valmistettiin edellä esitetyn menetelmän mukaisesti alla lueteltuja yhdisteitä (lähtöaineita): 3- Γ2-bent syylioksi-4-/2-( 5-fenyylipentyylioksil7fenyyli\-sykloheksanonia öljynä (3,6 g, 87 %) 2-bentsyylioksi-4-£2-(5-fe-nyylipentyylioksi)7-bromibentseenistä (4,0 g, 9,4 mmoolia), IR: (CHClg) 1712, 1616 ja 1592 cm"1, MS; m/e 422 (M+), 315, 323, 296, 278, 253, 205 ja 91; trans-3-Z2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-fenyylij- 4-metyylisykloheksanonia öljynä (5,11 g, 61 %) 2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)bromibentseenistä (7,83 g, 0,0201 moolia) ja 4-metyylisykloheks-2-enonista (2,21 g, 0,0201 moolia), IR: (CHClg) 1712, 1613 ja 1575 cm"1, MS: m/e 420 (M+), 363, 335, 329, 273, 271 ja 91; 3-Z2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-syk-pentanonia öljynä (3,5 g, 58 %) 2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyy-liheptyyli)bromibentseenistä (6,00 g, 15,4 mmoolia); Rf = 0,43 (0,25 mm silikageeliä, eluoitu eetteri/heksaani-seoksella 1:1); 3-£2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyyli)fenyyl£7-syk-loheptanonia öljynä (2,94 g; 46 %) 2-bentsyylioksi-4-(l,1-dime-tyyliheptyyli)bromibentseenistä (6,00 g, 15,4 mmoolia) ja syk-loheptenonista (1,69 g, 15,4 mmoolia); 3-(2,4-dibentsyylioksifenyyli)sykloheksanonia kiinteänä aineena (17,9 g, 40 %), sp. 108-109°C; l-bromi-2,4-dibentsyyliok-sibentseenistä (43 g, 0,116 moolia) ja sykloheks-2-enonista (11,1 g, 0,116 moolia), tuote kiteytettiin uudelleen eetteri/pentaaniseok-sesta, 25 66584 TR: (CHClg) 1709, 1618 ja 1595 cm 1, MS:m/e 295, 181 ja 91, analyysi: laskettu yhdisteelle ^gl^gO^: C, 80,80; H, 6,78 %, saatu: C, 80,88; H, 6,80 %; 3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylioktyyli)fenyyli7~syklo-heksanonia öljynä (5,0 g, 46 %) 2-/”3-bentsyylioksi-4-bromifenyyli^- 2-metyylinonaanista (10,4 g, 0,0258 moolia) ja 2-sykloheksen-l-onista (2,48 g, 0,0258 moolia), IR: (CHC13) 1715, 1618 ja 1577 cm-1, MS: m/e 420 (M+), 377, 329 ja 321; 3-/2-bentsyylioksi-4-t-butyylifenyylj^sykloheksanonia öljynä (27,6 g, 58 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromifenyyli)-2-metyylipro-paanista (45,4 g, 0,142 moolia) ja 2-sykloheksen-l-onista (13,9 g, 0,145 moolia), IR: (CHClg) 1724, 1623, ja 1582 cm*1, MS: 336 (M+), 321, 293, 245 ja 91; 3-/2-bentsyylioksi-4-(1 ,l-dimetyylipropyyli)f enyylQ-syklo-heksanonia öljynä (15,8 g, 63 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromifenyy-li)-2-metyylibutaanista (24,0 g, 0,0721 moolia) ja 2-sykloheksen-l-onista (7,06 g, 0,0735 moolia), IR: (CHC13) 1718, 1618 ja 1575 cm-1, MS: m/e 350 (M+), 335, 321,307, 259 ja 91; 3-/2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyylibutyylijfenyylij^-syklo-heksanonia öljynä (15,1 g, 42 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromifenyyli)- 2-metyylipentaanista (34,8 g, 0,100 moolia) ja 2-sykloheksen-l-onista (10,5 g, 0,110 moolia), IR: (CHC13) 1736, 1631 ja 1592 cm-1, MS: m/e 364 (M+), 321, 273, ja 91; trans-3-/~2-bentsyvlioksi-4 - (1, l-dimetyyliheptyyli )f enyylj?-4-propenyyli)sykloheksanonia öljynä (58,3 g, 70 %) l-bromi-2-bent-syylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)bromibentseenistä (73,0 g, 0,188 moolia) ja 4-(2-propenyyli-2-sykloheksen-l-onista (25,5 g, 0,188 moolia), IR: (CHC13) 1712, 1645, 1613 ja 1575 cm"1, MS: m/e 446 (M+), 360, 354 ja 91; 3-/2-bentsyyljoksi-4-(1,l-dimetyylipentyyli)fenyyl y'syklo-heksanonia öljynä (11,5 g, 37 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromife-nyyli)-2-metyyliheksaanista (29,6 g, 0,0818 moolia) ja 2-syklo-heksen-l-onista (8,63 g, 0,09 moolia), 26 6 65 8 4 IR: (CHClg) 1730, 1629 ja 1592 cm"1, MS: m/e 378 (M+), 335, 321, 287 ja 91; 3-/2~bentsvvlioksi-4-(1,1-dimetyyliheksyyli)fenyyli^-syklo-heksanonia öljynä (11,0 g, 35 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromifenyyli)- 2-metyyliheptaanista (30,2 g, 0,0806 moolia) ja 2-sykloheksen-l-onista (8,5 g, 0,0886 moolia), IR: (CHC13) 1715, 1623 ja 1585 cm"1, MS: m/e 392 (M+), 348, 321, 301, 259 ja 91; 3-^2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyylinonyyll)fenyyld^syklohek-sanonia öljynä (13,5 g, 43 %) 2-(3bentsyylioksi-4-bromifenyyli)- 2-metyylidekaanista (30,5 g, 0,073 moolia) ja 2-sykloheksen-l-onista (7,71 g, 0,0803 moolia), IR: (CHClg) 1715, 1623, ja 1582 cm"1, MS: m/e 434 (M+), 342, 321 ja 91; 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylidekyyli )f enyylij/-syklo-heksanonia öljynä (7,0 g, 17 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromifenyyli)- 2-metyyliundekaanista (40,0 g, 0,0928 moolia) ja 2-sykloheksen-l-onista (9,8 g, 0,102 moolia), IR: (CHClg) 1715, 1623 ja 1585 cm"1, MS: m/e 448 (M+), 321 ja 91; 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliundekyyli)fenyylj7-sykloheksanonia öljynä (11,5 g, 40 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromi-fenyyli)-2-metyylidodekaanista (27,5 g, 0,062 moolia) ja 2-syklohek-sen-l-onista (6,68 g, 0,0682 moolia), IR: (CHC1 ) 1718, 1623 ja 1585 cm-1, MS: m/e 462 (M+), 417, 371, 321 ja 91; 3-/2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyyli)fenyylQ,syklo-oktanonia öljynä (10,6 g, 63 %) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromifenyyli)- 2-metyylioktaanista (15,0 g, 38,6 mmoolia) ja 2-syklo-okten-l-onista (4,78 g, 38,6 mmoolia), IR: (CHClg) 1715, 1629 ja 1587 cm”1, MS: m/e 434 (M+), 477, 363, 349, 343, 326 ja 91.
2’ 66584
Esimerkki 2 (lähtöaine) 3-/"4- (1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hvdroksifenvvli?sykloheksanoni A. Seosta, jossa oli 19,5 g (0,0468 moolia) 3-^2-bentsyylioksi- 4-(1,1-dimetyyliheptyyli) f enyylOsykloheksanonia, 12,3 g natrium-vetykarbonaattia, 3,00 g 10 %:sta palladium-hiiltä ja 250 ml etanolia, sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineen alaisena 1,5 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin piimään läpi etyyliasetaatin avulla ja suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Raaka .kiinteä aine puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 280 g silikageeliä eluoimalla 20 %:lla eetteri/sykloheksaani-seoksella, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä tämä kiinteä aine uudelleen vesipitoisesta metanolista saatiin 9,1 g (62 %) otsikon tuotetta, sp. 87°C, pääasiallisesti hemiketaali-muodossa.
IR: (KBr) 3226, 1629 ja 1580 cm"1 5 _1 (CHClg) 3571, 3289, 1704, 1623 ja 1575 cm , MS: m/e 316 (M+), 298, 273 ja 231, analyysi: laskettu yhdisteelle ^21^32^2: ^5 7^,70; H, 10,19, saatu: C, 79,69; H, 9,89.
B. Edellä esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä kuitenkin sopivia esimerkin 1 reagensseja, jolloin saatiin valmistetuksi seu-raavia lähtöaineita: 3-/4-( 1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksif enyylii'-S-metyyli-sykloheksanonia öljynä (54 mg, 86 %) 80 mg:sta (0,19 mmoolia) 3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-fenyyl v^-S-metyyli-sykloheksanonia, IR: (CHC13) 3597, 3390, 1623 ja 1572 cm"1, MS: m/e 330 (M+), 315, 287 ja 245; trans-3-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-4-metyylisykloheksanonia (825 mg, 99 %), sp. 62-64°C, (kiteytetty uudelleen pentaanista) trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyli-heptyyli )fenyyliJ/-4-metyylisykloheksanonista (1,05 g, 2,50 mmoolia), IR: (CHClg) 3571, 3333, 1721 (heikko), 1626 ja 1577 cm 1, MS: m/e 330 (M+), 312, 288, 273, 245, 203 ja 161, analyysi: laskettu yhdisteelle ^22Η34°2: C, 79,97 ; H, 10,37, saatu: C, 80,33; H, 10,30; 28 6658 4 3-Z?f-(l>l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7syklohepta-nonia (0,54 g, 47 %), sp. 61-62°C (pentaanista) 3-£2-bentsyyliok-si-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-syklopentanonista (1,50 g, 3,83 mmoolia), IR: (KBr) 3279, 1739, 1621 ja 1577 cm-1, MS: m/e 302 (M+), 283, 217, 189, 175 ja 161, analyysi: laskettu yhdisteelle C20H30^2: C’ 79>42i 10,00, saatu: C, 79,65; H, 10,03; 3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7 syklohepta-nonia (795 mg, 63 %), sp. 78-79°C (pentaanista) 3-Q-bentsyylioksi- 4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyy3jL7sykloheptanonista (1,60 g, 3,80 mmoolia), IR: (CHC13) 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 ja 1577 cm"1, MS: m/e 330 (M+) ja 245, analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^34^21 79,95; H, 10,37, saatu: C, 79,60; H, 10,33; kvantitatiivisin saannoin 3-£2-hydroksi-4-(2-(5-fenyyli-pentyylioksi-fenyyljj'sykloheksanonia öljynä 3-£2-bentsyylioksi- 4-(2-(5-fenyylipentyylioksi))fenyyl£7sykloheksanonista (1,0 g, 2,26 mmoolia), IR: (CHC13) 3571, 3333, 1709, 1623 ja 1587 cm"1, MS: m/e 352 (M+), 206, 188 ja 91; 3-/4-(1,1-dimetyylioktyyli)-2-hydroks ifenyyli7sykloheksano-nia (0,75 g, 48 %) 2,00 grammasta (4,76 mmoolia) 3-/2-bentsyyliok-si-4-(l,l-dimetyylioktyyli)fenyyli7sykloheksanonia, sp.: 78-80°C (pentaanista), IR: (CHClg) 3571, 3333, 1709 (heikko), 1620 ja 1577 cm"1, MS: m/e 330 (M+), 314, 312, 287 ja 231, analyysi: laskettu yhdisteelle ^ » 79,95 ; H, 10,37 %, saatu: C, 79,97; H, 9,99 %; 3-(4-t-butyy1i-2-hydroksifenyyli)sykloheksanonia (4,22 g, 58 %) 3-(2-bentsyylioksi-4-t-butyylifenyyli)sykloheksanonista (10,0 g, 0,0298 moolia), 29 66584 sp.: 177-178°C (isopropyylieetteristä), IR: (KBr) 3279, 1639 ja 1592 cm-1, MS: m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 ja 161; 3-/4-(1, l-dimetyylipropyyli)-2-hydroksifenyyli.7svkloheksano-nia (2,52 g, 45 %) 3-/2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyylipropyyli)-fenyyli/sykloheksanonista (7,50 g, 0,0214 moolia), sp.: 165-166°C (isopropyylieetteristä), IR: (CHClg) 3636, 340,1, 1724 (heikko), 1634 ja 1587 cm MS: m/e 260 (M+), 242, 231, 217, 213 ja 161, analyysi: laskettu yhdisteelle 78,42; K, 9,29 %, saatu: C, 78,17; H, 9,22 %; 3-/4- (1 ,l-dimetyylibutyyli)-2-hydroksifenyyliI)sykloheksanonia (0,6 g, 11 %) 3-/2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyylibutyyli)fenyyli7syklo- heksanonista (7,00 g, 0,0192 moolia), sp.: 101-102°C (isopropyylieetteristä), IR: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (heikko), 1634 ja 1585 cm"1, MS: m/e 274 (M+), 256, 231 ja 213, analyysi: laskettu yhdisteelle C18H2g02: C, 78,79; H, 9,55 %, saatu: C, 78,78; H, 9,21 %; trans-3-/4-(1,1-dimetyyliheptyylij-^-hydroksifenyylO-^-propyyli-sykloheksanonia (1,0 g, 76 %) öljynä trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli/-4-(2-propenyyli)sykloheksanonis-ta (1,65 g, 3,69 mmoolia), IR: (CHC13) 3610, 3390, 1718 (heikko), 1629 ja 1577 cm"1, MS: m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 ja 161; 3-/4-(1,1-dimetyylipentyyli)-2-hydroksifenyyl£7 sykloheksanonia (4,0 g, 95 %) 3-/2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyylipentyyli)fenyyli^-sykloheksanonista (5,5 g, 0,0146 moolia), sp.: 124,5 - 125,5°C (pentaanista), IR: (CHCI3) 3623, 3378, 1718 (heikko), 1634 ja 1587 cm"1, MS: m/e 288 (M+), 245 ja 231, analyysi: laskettu yhdisteelle C2.q^28^2: 79,12; H, 9,79 %, saatu: C, 79,32; H, 9,53 %; 3-,/1+- (1, l-dimetyyliheksyyli)-2-hydroksifenyyli7sykloheksanonia (kvantitatiivisesti) 3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheksyyli)-fenyylijsykloheksanonista (2,0 g, 5,1 mmoolia), sp.: 82-83°C, 66584 30 IR: (CHClg) 3636, 1734, 1616 ja 1585 cm-1, MS: m/3 302 (M+), 284, 259 ja 231, analyysi: laskettu yhdisteelle ^20^30^21 79,42 ; H, 10,00 %; saatu: C, 79,16; H, 9,75 %; 3-/"4-(l,l-dimetyylinonyyli)-2-hydroksifenyyli7sykloheksanonia (2,4 g, 61 %) 3-^2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyylinonyyli)fenyyli*7-sykloheksanonista (5,0 g, 11,5 mmoolia), sp.: 72-73°C, IR: (CHC13) 3650, 3413, 1721 (heikko), 1639 ja 1595 cm"1, HRMS: m/e 344,2691, (M+, 326,2570 ja 301,2168; 3-,/4-(1,1-dimetyylidekyyli)-2-hydroksifenyyli>?sykl·oheksanonia (88 0 mg, 55 %) 3-/2-bentsyylioksi-3-(1,l-dimetyylidekyyli)fenyyli7syklo-heksanonista (2,0 g, 4,46 mmoolia), sp.: 78-79°C, IR: (CHC13) 3623, 1629, 1616 ja 1587 cm"1, HRMS: m/e 358,2836 (M+, C24H3g02); 3-/4-(1,1-dimetyyliundekyyli)-2-hydroksifenyylj^sykloheksanonia (1,49 g, 46 %) 3-/2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliundekyyli)fe-nyyli^sykloheksanonista (4,00 g, 8,66 mmoolia), sp.: 72-73°C, IR: (KBr) 3268, 1629 ja 1580 cm"1, MS: m/e 372 (M+), 354, 329 ja 231, analyysi: laskettu yhdisteelle C25H4o°2: C’ 80>59ί H> 10)82 %, saatu: C, 80,70; H, 10,84 %; 3-/)4- (1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksif enyyli^syklo-oktanonia (1,92 g, 81 %) 3-/2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-fe-nyyli^syklo-oktanonista (3,02 g, 6,95 mmoolia), sp.: 118°C, IR: (CHC13) 3623, 3356, 1709, 1629 ja 1587 cm"1, MS: m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 ja 241, analyysi: laskettu yhdisteelle C23H36°2: C, 80,18; H, 10,53 %, saatu: C, 79,92; H, 10,37 %; 3-/^4-(1,1-dimetyyliheptyyll)-2-hydroksifenyyll)-4-metyyli-2-syklo-heksen-l-onia (1,15 g, 70 %) 3-/"2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyli>?-4-metyyli-2-sykloheksen-l-onista (2,10 g, 5,02 mmoolia), sp.: 111°C. (di-isopropyylieetteri-petrolieetteri-seoksesta), IR: (CHClg) 3534, 3279, 1667, 1623 ja 1567 cm"1, MS: m/e 328 (M+), 313 ja 243, 3i 6 65 8 4 analyysi: laskettu yhdisteelle C22H32°2: C* 80,44; H, 9,83 %» saatu: C, 80,35; H, 9,67 %.
Esimerkki 3 cis-3-/2-bentsyylioksi-4 - (1 ,l-dimetyyliheptyyli)-fenyyli7’-sykloheksanoli ja trans-isomeeri (lopputuote) A. -40°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 43,0 g (0,106 moolia) 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyylOsyklohek-sanonia 500 ml:ssa metanolia ja 15 ml tetrahydrofuraania lisättiin, kolmena eränä, 8,05 g (0,212 moolia) natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan -40°C:ssa, annettiin lämmetä -10°C:seen ja reaktio keskeytettiin lisäämällä 100 ml kylläs- tettyä natriumkloridiliuosta. Reaktioseos lisättiin 1500 ml:aan vettä ja uutettiin kolme kertaa 450 ml:n eetterierillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kolmella 100 ml:n vesierällä ja kahdella 200 ml:n erillä kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 400 g silikageeliä eluoimalla 20 %:sella eetteri/sykloheksaani-seoksella, jolloin saat iin,eluoitumisjärjestyksessä, 5,0 g (12 %) trans-3-/2-bentsyy-lioksi-4- (1, l-dimetyyliheptyylD-fenyyliJ^sykloheksanolia, IR: (CHC13) 3636, 3497, 1629 ja 1587 cm"1, MS: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 ja 91, analyysi: laskettu yhdisteelle C28H40°2: C, 82 ,30 ; H, 9,87 %, saatu: C, 81,98; H, 9,82, ja 22,2 g (51 %) cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-fenyyli? sykloheksanolia, sp.: 75,5 - 76,5°C.
IR: (CHClg) 3636, 3497, 1629 ja 1587 cm"1, MS: m/e 408 (M+), 393, 390, 323 ja 91, analyysi: laskettu yhdisteelle C2gH4002: C, 82,30; H, 9,87 %, saatu: C, 81,95; H, 9,74 %.
B. Seuraavia lopputuoteyhdisteitä valmistettiin samalla tavalla sopivista esimerkin 1 ketoneista: kvantitatiivisin saannoin Z-3-Z2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyli-heptyyli)fenyyli7-3-metyylisykloheksanolia öljynä 3-/2-bentsyyli-oksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-3-metyylisykloheksanonista (200 mg, 0,476 mmoolia), 32 66584 IR: (CHClg) 3546, 3378, 1603 ja 1555 cm"1, MS: m/e 422 (M+), 337, 314, 299, 271 ja 229; trans ,trans-3-f2-beritsyylioksi-4-(l,l-dimetvvliheptvvli)-fenvvll)- 4-metyylisykl·oheksanolia (0,225 g, 14 %) öljynä ja 1,19 g (74 %) cis,trans-isomeeria trans-3-^”2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyyli )-fenyyli7-4-metyylisykloheksanonista (1,6 g, 3,8 mmoolia); trans,trans: PMR: 0,80 (m, päässä oleva sivuketju-metyyli ja C-4 -metyyli),^1,27 (s, gem dimetyyli), 3,12 (m, bentsyyli-metiini), 4,20 (m, karbinoli-metiini), 5,13 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,95 (m, aryyli-H) 7,15 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,48 (bs, fenyyli-H), XR: (CHC13) 3413, 1616 ja 1575 cm'1,
MS: m/e 422 (M+), 407, 337, 314, 272, 229 ja 91; cis,trans: r TMS
PMR: 0,70 (d, J = 6Hz, C-4-metyyli), 0,85 (m,päässä oleva sivuketju-metyyli), 1,29 (s, gem dimetyyli), 2,81 (m, bentsyyli-metiini), 3,75 (m, karbinoli-metiini), 5,13 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,93 (m, aryyli-H), 7,15 (d, J=8 Hz, aryyli-H) ja 7,43 (bs, fenyyli-H), IR: (CHCI3) 3571, 3390, 1618 ja 1577 cm"1, MS: m/e 422, 337, 314, 272, 229 ja 91; cis - ja träns-3-^2-bertt's'yylioksi'-4-(1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyli^-syklopentanoliseosta (1,1 g, 85 %) öljynä 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyylv^-syklopentanonista (1,32 g, 3,37 mmoolia) , MS: m/e 394 (M+), 379, 376, 309 ja 91; trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyylj^-syklo-heptanolia (695 mg, 49 %) ja 380 mg (27 %) cis-isomeeriä öljyinä 3-^2-bentsyylioksi-4-(1-dimetyyliheptyyli)fenyyli^sykloheptano-nista (1,40 g, 3,33 mmoolia);
Cis: PMR:0,85 (m, sivuketjun päässä oleva metyyli), 1,3Q (s, gem dimetyyli), 3,15 (m, bentsyyli-metiini), 3,90 (m, karbinoli-metiini), 5,15 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,8-7,4 (m, aryyli-H) ja 7,45 (bs, fenyyli-H), IR: (CHCI3) 3571, 3448, 1613 ja 1572 cm'1, MS: m/e 422 (M+), 337, 314, 229 ja 91; 33 66584 trans :
oTMS
PMR: σ 0»86 (m, päässä oleva metyyli), 1,26 (s, gem dimetyy- li), 3,41 (m, bentsyyli-metiini), 4,10 (m, karbinoli-metiini), 5,17 (s, bentsyyli-metyleeni), 6,7-7,2 (m, aryyli-H), 7,18 (d, J=8Hz, aryyli-H), ja 7,45 (bs, fenyyli-H), IR: (CHClg) 3534, 3390, 1613 ja 1572 cm"1, MS: m/e 422 (M+), 337, 331, 314, 246, 229 ja 91; cis-3-l2-bentsyylioksi-4-(2(5-fenyylipentyylioksi))fenyylJ7syklo-heksanolia (1,51 g, 76 %) ja trans-isomeeria (0,379 g, 19 %) öljyinä 3-^2-bentsyylioksi-4- ( 2- ( 5-fenyylipentyylioksi) )-f enyyli^syklo-heksanonista (2,0 g, 4,52 mmoolia)); trans: PMR:^1^^ 1,28 (d, J= 6Hz, metyyli), 2,68 (m, bentsyyli-mety leeni), 3,45 (m, bentsyyli-metiini), 4,22 (m, karbinoli-metiini), 4,30 (m, sivuketju-metiini), 5,09 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,45 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,55 (bs, aryyli-H), 7,10 (d, J=8Hz, aryyli-H), 7,25 (s, fenyyli-H) ja 7,45 (bs, fenyyli-H), IR: (CHClg) 3571, 3448, 1613 ja 1590 cm-1, MS: m/e 444 (M+), 298, 280, 190 ja 91; cis : PMR:^™^ 1,25 (d, J=6Hz, metyyli), 3,0 (m, bentsyyli-metiini), 3,77 (m, karbinoli-metiini), 4,38 (m, sivuketjun metiini), 5,10 (s, bentsyylieetteri-metiini), 6,50 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,58 (bs, aryyli-H), 7,12 (d, J=8Hz, aryyli-H), 7,32 (s, fenyyli-H) ja 7,43 (s, fenyyli-H), IR: (CHClg) 3571, 3390, 1613 ja 1587 cm"1, MS: m/e 444 (M+), 298, 190 ja 91; cis-3-/"2-bentsvvlioksi-4-(1 «1-dimetvvlioktyyli )fenyylO-syk1 o-heksanolia (1,35 g, 45 %) ja trans-isomeeria (0,34 g, 11 %) 3,00 g:sta (7,14 mmoolia) 3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylioktyyli)fenyyli)r-sykloheksanonia ja 0,90 grammasta (30 %) cis-trans-seosta; trans : PMR: 0,87 (m, päässä olevan sivuketjun metyyli), 1,25 (s, gem dimetyyli), 3,50 (m, bentsyyli-metiini), 4,22 (m, karbinoli-metiini), 5,15 (s, bentsyylieetteri-metyleeni) ja 6,8 - 7,6 (m, aryyli-H ja fenyyli-H, IR: (CHClg) 3497, 1623 ja 1582 cm"1, MS: m/e 422 (M+) ja 323; 3* 66584 cis: 0,85 (m, päässä oleva sivuketjun metyyli), 1,2 5 (s, gem dimetyyli), 3,10 (m, bentsyyli-metiini), 3,75 (m, karbinoli-metiini), 5,12 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,91 (dd, J=8 ja 2 Hz, aryyli-H), 6,91 (d, J=2Hz, aryyli-H), 7,17 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,42 (bs, fenyyli-H), IR: (CHC13) 3571, 3425, 1618 ja 1577 cm"1, MS: m/e 422 (M+) ja 323; cis-3-(2-bentsvvlioksi-4-t-butyylifenyyli)sykloheksanolia (7,18 g, 59 %) ja trans-isomeeria (1,33 g, 11 %), ja 1,5 g (12 %) cis- ja trans-isomeerien seosta 12,0 grammasta (0,0357 moolia) 3-(2-bent-syylioksi-4-t-butyylifenyyli)sykloheksanonia; cis: sp.: 78-79°C (heksaanista) PMR: 1,30 (s, t-butyyli), 3,10 (m, bentsyyli-metiini), 3,72 (m, karbinoli-metiini), 5,12 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,97 (d, J=2Hz, aryyli-H), 6,97 (dd, J=8 ja 2 Hz, aryyli-H), 7,17 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,40 (bs, fenyyli-H), IR: (CHC13) 3636, 3472, 1621 ja 1582 cm"1, MS: m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 ja 91, analyysi: laskettu yhdisteellä C23H30°2: C, 81,61; H, 8,93 %, saatu: C, 81,79; H, 7,77%; trans:
r TMS
PMR:dCDC1 1,23 (s, t-butyyli), 3,50 (m, bentsyyli-metiini), 4,20 (m, karbinoli-metiini), 5,02 (s, bentsyylieetteri-metyleeni) ja 6,8-7,4 (m, aryyli-H ja fenyyli-H), IR: (CHC13 3650, 3472, 1626 ja 1587 cm"1, MS: m/e 338 (M+), 323, 320, 230 ja 91; cis-3-/~2-bentsyylioksi-4- (1,1-dimetyylipropyyli )f enyylj?-syklo-heksanolia (6,3 g, 78 %) ja trans-isomeeria (1,0 g, 12 %) öljyinä 8,0 grammasta (0,0229 moolia) 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylipropyyli )fenyyli?sykloheksanonia; cis: rjivrn PMR: 0,67 (t, J = 7Hz, päätemetyyli), 1,26 (s, gem dimetyyli), 3,05 (m, bentsyyli-metiini), 3,75 (m, karbinoli-metiini), 5,15 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,92 (d, J=2, aryyli-H), 6,92 (dd, J = 8 ja 2H, aryyli-H), aryyli-H) ja 7,42 (bs, fenyyli-H), IR: (CHC13) 3636, 3344, 1626 ja 1587 cm'1, MS: m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 ja 91; 35 66584 trans : IR: (CHClg) 3636, 1626 ja 1587 cm"1, HS: m/e 352 (M+), 337, 33%, 323, 244, 215 ja 91; cis-3-/~2-bentsyylioksi-4-(l ,l-dimetyvlibutvvli)fenyyli7-syklohek-sanolia (4,16 g, 52%) ja trans-isomeeria (0,88 g, 11 %), ja 0,49 g (6,1 %) cis- ja trans-isomeerien seosta öljyinä 8,0 grammasta (0,022 moolia) 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylibutyyli)fenyyli^- sykloheks anonia; cis: PMR: 0,80 (m, päätemetyyli), 1,23 (s, gem dimetyyli), 3,05 (m, bentsyyli-metiini), 3,70 (m, karbinoli-metiini), 5,08 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,86 (d, J=2Hz, aryyli-H), 6,86 (dd, J=8 ja 2 Hz, aryyli-H), 7,11 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,35 (bs, fenyyli-H), IR: (CHCI3) 3623, 3448, 1621 ja 5182 cm"1, MS: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 ja 91; trans:
r TMS
PMR: <d 0,83 (m, päätemetyyli), 1,22 (s, gem dimetyyli), 3,40 (m, bentsyyli-metiini), 4,18 (m, karbinoli-metiini), 5,09 (s, bentsyylieetteri-metyleeni), 6,86 (d, J=2Hz, aryyli-H), 6,86 (dd, J= 8 ja 2Hz, aryyli-H), 7,11 (d, J = 8Hz, aryyli-H) ja 7,39 (m, fenyyli-H), IR: (CHCI3) 3623, 3472, 1623 ja 1585 cm"1, MS: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 ja 91; trans-3-^f2-bentsyylioksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyli^-cis-4-(2-propenyyli)sykloheksanolia (1,9 g, 13 %) ja cis-3,trans-4-iso-meeria (7,3 g, 51 %) öljyinä trans-3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyli7-4- (2-propenyyli)sykloheksanonista (14,3 g, 32,1 mmoolia); silikageeliltä pentaani^eetteri-seoksella 2:1 eluoitaessa saatiin ensin öljynä otsikon yhdistettä ja sen jälkeen cis-3, trans-4-isomeeria; trans-3,cis-4-isomeeri: IR: (CHCI3) 3559, 3401, 1639, 1608 ja 1567 cm"1’
MS: m/e 448 (M+), 433, 430, 363, 406 ja 91, rTMS
PMR: c^gdci °>82 päätemetyyli), 1,25 (s, gem dimetyyli), 3,30 (m, bentsyyli-metiini), 412 (m, karbinoli-metiini), 4,6-5,0 (m, vinyyli-H), 5,06 (s, bentsyyli-metyleeni), 5,2-6,1 (m, vinyyli-H), 6,82 (d, J = 2Hz, aryyli-H), 6,82 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 7,07 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,38 (bs, fenyyli); 36 66584 s » cis-3,trans-4-isomeeri: IR: (CHCI3) 3571, 3401, 1639, 1610 ja 1572 cm"1, MS: m/e 448 (M+), 406, 363 ja 91, PMR:^™^ 0,82 (m, päätemetyyli), 1,22 (s, gem dimetyyli), 2,90 (m, bentsyyli-metiini), 3,73 (m, karbinoli-metiini), 4,6-5,1 (m, vinyyli-H), 5,02 (s, bentsyyli-metyleeni), 5,3-6,3 (m, vinyyli-H), 6,75 (d, J=2Hz, aryyli-H), 6,75 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,99 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,25 (bs, fenyyli); cis-3-,^2-bent syylioksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli )f enyylQ-trans-4-(2-butenyyli)sykloheksanOlia (495 mg, 82 %) ja trans-3,cis-4-iso-meeria (105 mg, 18 %) trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyyli ) fenyyli,?-(2-butenyyli)-sykloheksanonista (600 mg, 1,30 mmoo-lia), trans-3,cis-4-isomeeri eluoitui ensin; trans-3,cis-4-isomeeri: MS: m/e 462 (M+), 447, 444, 377 ja 91; cis-3,trans-4-isomeeri: IR: (CHCI3) 3610, 3448, 1618 ja 1577 cm"1, MS: m/e 462 (M+), 447, 444, 377 ja 91; cis-3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli)-trans-4-(2-pentenyyli)syklQheksanolia ja trans-3,cis-4-isomeeria trans-3-(2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli)-4-(2-pentenyyli)-sykloheksanonista (497 mg, 1,04 mmoolia); eluoitaessa saatiin ensin 84 mg (17 %) trans-3,cis-4-isomeeria (Rf = 0,26, silikageeli, 33 % eetteri/pentaani-seos) ja sitten 363 mg (73 %) cis-3,trans-4-isomeeria (Rf =0,13, silikageeli 33 % eetteri/pentaani-seos); cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyylipentyyli)fenyyli^-sykloheksa-nolia (5,0 g, 83 %) ja trans-isomeeria (0,60 g, 10 %) öljyinä 3- /*2-bent syylioksi-4- (1,1-dimetyylipentyyli ) fenyyli^ sykloheksano-nista (6,0 g, 58 mmoolia); trans : IR: (CHCI3) 3636, 3497, 1623 ja 1582 cm"1, MS: m/e 380 (M+),
TMS
PMR: cdci (m, päätemetyyli), 1,24 (s, gem dimetyyli), 3,5 (m, bentsyyli-metiini), 4,20 (m, karbinoli-metiini), 5,09 (s, bentsyyli-metyleeni) ja 6,8-7,6 (m, aryyli-H); cis : IR: (CHC13) 3636, 1621 ja 1580 cm"1, MS: m/e 380 (M+), PMR: 0,7 5 (m, päätemetyyli), 1,14 (s, gem dimetyyli), 2,9 0 3 37 66584 (m, bentsyyli-metiini), 3,52 (m, karbinoli-metiini), 4,80 (s, bent-syylimetyleeni), 6,49 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,49 (d, J=2Hz, aryyli-H), 6,72 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 6,96 (bs, fenyyli); cis-3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheksyyli)fenyyli^sykloheksa-nolia (3,0 g, 43 %) ja trans-isomeeriä (660 mg, 9 %) öljyinä 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheksyyli)fenyyli^sykloheksano-nista (7,0 g, 17,9 mmoolia); cis : IR: (CHC13) 3623, 3448, 1618 ja 1575 cm"1,
MS: m/e 394 (M+), r-TMS
PMR:ci^D(31 0,82 (m, päätemetyyli), 1,22 (s, gem dimetyyli), 3,07 (m, bentsyyli-metiini), 3,70 (m, karbinoli-metiini), 5,08 (s, bentsyyli-metyleeni), 6,88 (d, J=2Hz, aryyli-H), 7,12 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,37 (bs, fenyyli); trans: IR: (CHC13) 3623, 3448, 1618 ja 1577 cm"1, MS: m/e 394 (M+), PMR: S 0,80 (m, päätemetyyli), 1,27 (s, gem dimetyyli), 3,42 (m, bentsyyli-metiini), 4,12 (m, karbinoli-metiini), 5,02 (s, bentsyylimetyleeni), 6,83 (m, aryyli-H), 7,04 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,34 (bs, aryyli-H); cis-3-i{2-bentsyylioksi-4- (1,1-dimetyylinonyyli )fenyylQ-syklohek-sanolia (5,0 g, 59 %) ja trans-isomeeriä (1,0 g, 12 %) öljyinä 3-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylinonyyli)-fenyylö^sykloheksano-nista (8,5 g, 19,6 mmoolia); cis: IR: (CHC13) 3623, 3448, 1618 ja 1577 cm"1, MS: m/e 436 (M+),
r TMS
PMR:o CDC1 0,83 (m, päätemetyyli), 1,22 (s, gem dimetyyli), 3,04 (m, bentsyyli-metiini), 3,67 (m, karbinoli-metiini), 5,08 (s, bentsyyli-metyleeni), 6,87 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,87 (d, J=2Hz, aryyli-H) ja 7,05-7,45 (m, aryyli-H ja fenyyli); trans: IR: (CHC13) 3610, 3448, 1618 ja 1575 cm'1,
MS: m/e 436 (M+), aTMS
PMR:<3cdc1 0 »82 (m, päätemetyyli), 1,22 (s, gem dimetyyli), 3,43 (m-bentsyyli-metiini), 4,16 (m, karbinoli-metiini), 5,02 (2, bentsyyli-metyleeni) ja 6,7-7,5 (m, aryyli-H ja fenyyli); 3» 66584 cis-3-/2-bentsyylioksi-4-(1, l-dimetyyliundekyylDfenyylOsykloheksa-nolia (3,5 g, 50 %) ja trans-isomeeriä (1,0 g, 14 %) öljyinä 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliundekyyli)fenyyli)sykloheksa-nonista (7,00 g, 15,0 mmoolia); cis : IR: (CHC13) 3636, 3448, 1621 ja 1582 cm"1, HS: m/e 464 (M+),
r TMS
PMR:<? 0,95 (m, päätemetyyli), 1,33 (s, gem dimetyyli), 3,09 (m, bentsyyli-metiini), 3,70 (m, karbinoli-metiini), 5,20 (s, bentsyylimetyleeni), 6,99 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 7,22 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,50 (bs, fenyyli-H); trans: IR: (CHC13) 3534 (leveä), 1618 ja 1577 cm'1, MS: m/e 464 (M+), PMR:^^^ 0,85 (m, päätemetyyli), 1,22 (s, gem dimetyyli), 3,48 (m, bentsyyli-metiini), 4,17 (m, bentsyyli-metiini), 5,08 (s, bentsyylimetyleeni) ja 6,75-7,55 (m, aryyli-H ja fenyyli); cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylidekyyli)fenyyli^-sykloheksa-nolia (2,66 g, 59 %) ja trans-isomeeriä (0,36 g, 8 %) öljyinä 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylidekyyli)fenyyli7sykloheksano-nista (4,5 g, 10,0 mmoolia); cis: IR: (CHC13) 3704, 3571, 1639 ja 1597 cm"1, MS: m/e 450 (M+),
TMS
PMR: cod (m, päätemetyyli), 1,25 (s, gem dimetyyli), 3,08 (m, bentsyyli-metiini), 3,74 (m, karbinoli-metiini), 508 (s, bentsyyli-metyleeni), 6,88 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,88 (d, J=2Hz, aryyli-H), 7,12 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,37 (bs, fenyyli) ; trans: IR: (CHC13) 3623, 3448, 1616 ja 1577 cm"1, MS: m/e 450 (M+), PMR: CDC1 (m, päätemetyyli), 1,22 (s, gem dimetyyli), 3,53 (m, bentsyyli-metiini), 4,22 (m, karbinoli-metiini), 5,02 (s, bentsyyli-metyleeni) ja 6,8-7,6 (m, aryyli-H ja fenyyli); cis-3-/^-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7syklo-oktanolia (13,6 g, 19 %) ja trans-isomeeriä (4,12 g, 59 %) öljyinä 3-£2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli^syklo-oktano-nista (7,0 g, 16,1 mmoolia), 39 6 6 5 8 4 IR: (CHClg), MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 300, 243 ja 91,
TMS
PMR:<££D£-^ 0,83 (m, päätemetyyli), 1,28 (s, gem dimetyyli), 3,19 (bm, bentsyyli-metiini), 3,89 (bm, karbinoli-metiini), 5,10 (s, bentsyyli-metyleeni), 6,83 (m, aryyli-H), 7,08 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,38 (m, fenyyli); trans : IR: (CHCI3), MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 ja 91,
r TMS
PMR:«?£DC^ 0,83 (m, päätemetyyli), 1,28 (s, gem dimetyyli), 3,4 (bm, bentsyyli-metiini), 3,9 (m, karbinoli-metiini), 5,10 (s, bentsyyli-metyleeni), 6,85 (m, aryyli-H), 7,08 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,36 (m, fenyyli).
Esimerkki 4 cis-3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyl47syklo-heksanoli (lopputuote) A. Seosta, jossa oli 22,0 g (0,0539 moolia) cis-S-^-bentsyy-lioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli^sykloheksanolia, 12,0 g natriumvetykarbonaattia ja 2,0 g 10 %:sta palladium-hiiltä, sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineen alaisena 2 tuntia. Reaktio-seos suodatettiin piimään läpi etyyliasetaatin avulla ja suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 13,2 g (77 %) otsikon tuotetta, sp. 10 9-110°C, IR: (CHCI3), 3610, 3356, 1626 ja 1582 cm"1, MS: m/e 318 (M+), 300, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C2lH34°2: 79,19; H, 10,76; saatu: C, 78,96; H, 10,59.
B. Noudattamalla edellä selostettua menetelmää sopivista esimerkin 3 reagensseista valmistettiin alla lueteltuja lopputuotteita: trans-3-£4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-sykloheksa-nölia (2,47 g, 71 %), sp. 124-125°C (pentaanista) trans-3-ZT2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)fenyyl£7 sykloheksanolista (4,50 g, 0,011 moolia), IR: (CHC13> 3610, 3390, 1626 ja 1575 cm"1» MS: m/e 318 (M+), 300, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle ^1^34^21 C, 79jl9j 10576; saatu: C, 78,82; H, 10,43; “° 66584 kvantitatiivisin saannoin Z-3-^4-(1 ,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydrok-sifenyylQ-S-metyylisyklOhekSanolia, sp. 90-91°C (kiteytetty uudelleen petrolieetteristä) Z-3-^?-bentsyylioksi-4 - (1,1-dimetyyli-heptyyli)-fenyylO-S-metyylisykloheksanolista (180 mg, 0,246 mmoo-lia), IR: (CHC13) 3597, 3333, 1605 ja 1570 cm"1, MS: m/e 332 (M+), 314, 299, 286, 271, 247 ja 229, analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^gO: C, 79,45; H, 10,92; saatu: C, 79,24; H, 10,64; kvantitatiivisin saannoin trans,trans-3-A~(l,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^-4-metyylisykloheksanolia, sp. 134-135°C (pentaa-nista) trans,trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-fenyyli}“4-metyylisykloheksanolista (190 mg, 0,450 mmoolia), IR: (CHC13) 3571, 3333, 1626 ja 1575 cm"1, MS: m/e 332 (M+), 317, 314, 247, 233 ja 229, analyysi: laskettu yhdisteelle C, 79,46; H, 10,92 %, saatu: C, 79,13; H, 10,68 %; kvantitatiivisin sannoin cis,trans-3-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli?-4-metyylisyklöheksanolia, sp. 150-151°C (pen-taanista), cis,trans-3-^!-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-fenyyli^-4-metyylisykloheksanolista (1,15 g, 2,72 mmoolia), IR: (CHC13) 3571, 3333, 1621, 1605 ja 1580 cm"1, MS: m/e 332 (M+), 314, 272, 247, 233 ja 229, analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^36^21 C, 79,46; H, 10,92, saatu: C, 79,15; H, 10,72; cis-3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenvvlOsvklopentanolia (464 mg, 55 %) ja 227 mg (27 %) trans-isomeeria öljyinä cis- ja trans-3-^2-bentsyylioksi-4 - (1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyli}'syklo-pentanolien seoksesta (1,10 g, 2,79 mmoolia); cis :
C TMS
PMR: ^ cod °>33 sivuketjun päätemetyyli), 1,24 (s, gem dime-tyyli), 3,2^(m, bentsyyli-metiini), 4,52 (m, karbinoli-metiini), 6,75 (dd, J = 8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,81 (bs, peittää ^?6,75:n aryyli-H) ja 6,97 (d, J=8Hz, aryyli-H), IR: (CHC13) 3571, 3300, 1623 ja 1567 cm"1, MS: m/e 304 (M+), 286, 219, 201 ja 159; 41 66584 trans: PMR:^™^ 0,83 (m, sivuketjun päätemetyyli), 1,27 (s, gem di- metyyli), §,60 (m, bentsyyli-metiini), 4,55 (m, karbinoli-metii-ni), 6,78 (bs, peittää <^6,88:η, aryyli-H), 6,88 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H) ja 7,10 (d, J=8Hz, aryyli-H), IR: (CHCI3) 3571, 3333, 1621 ja 1575 cm"1, HS: m/e 304 (M+), 286, 219 ja 201; kvantitatiivisin saannoin trans-3-/fr-(l,I-dimetyyliheptyyli)2-hydroksifenyyli^sykloheptanolia, sp. 55-57°C, trans-3-/"2-bentsyyli-oksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)fenyyl\?sykloheptanolista (695 mg, 1,64 mmoolia), IR: (CHC13) 3333, 1621 ja 1570 cm"1, MS: m/e 332 (M+), 314, 247 ja 229, analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^36^2: ’ ?9,46; H, 10,92, saatu: C, 79,68; H, 10,62; kvantitatiivisin saannoin cis-3-^4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydrok-sifenyylj^sykloheptanolia, sp. 103-104°C (kiteytetty uudelleen pen-taanista) cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli^-sykloheptanolista (380 mg, 0,900 mmoolia), IR: (CHC13) 3571, 3311, 1621, 1605 ja 1580 cm”1, MS: m/e 332 (M+), 314, 247 ja 229, analyysi: laskettu yhdisteelle ?9,46; H, 10,92; saatu: C, 79,39; H, 10,72; kvantitatiivisin saannoin cis-3-/^-hydroksi-4-(2-(5-fenyylipentyyli-oksi) )fenyyl47sykloheksanolia, sp. 80-84°C (pentaanista) cis-3-{2-bentsyylioksi-4-(2-(5-fenyylipentyylioksi))fenyyli7sykloheksano-lista (1,45 g, 3,27 mmoolia).
IR: (CHC13) 3597, 3333, 1623 ja 1597 cm"1, MS: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 ja 91, analyysi: laskettu yhdisteelle ^gH^Oj: C, 77,93; H, 8,53 %, saatu: C, 77,95; H, 8,31 %; trans-3-/2-hydroksi-4- ( 2- (5-f enyyiipentyylioksi))f enyyljy'sykloheksa-nolia (241 mg, 90 %), sp. 65-70°C (pentaanista) trans-3-^2-bent-syylioksi-4-(2-(5-fenyylipentyylioksi)fenyyli^ sykloheksanolista (0,355 g, 0,754 mmoolia), IR: (CHC13) 3597, 3378, 1629 ja 1587 cm”1, MS: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 ja 91; analyysi: laskettu yhdisteelle C23H3Q03: C, 77,93; H, 8,53 %, saatu: C, 77,53; H, 8,40 %; 42 66584 cis-3-/9- (1 ,l-dimetyylioktyyli)-2-hydroksifenyyl4)'-syl<loheksanolia (0,725 g, 68 %) 1,36 grammasta (3,32 mmoolia) cis-3-/2-bentsyyli-oks i-9- (1,1-dimetyylioktyyli)fenyyli^ sykloheksanolia, sp.: 100-101°C (kiteytetty uudelleen heksaanista), IR: (CHC13) 3571, 3333, 1626 ja 1582 cm"1, MS: m/e 332 (M+), 3m, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C-22^36^2: 7^,96; 10,92%, saatu: C, 79,85; H, 11,03%; trans-3-/9-(1,1-dimetyylioktyyli)-2-hydroksifenyylj^sykloheksano-lia (0,195 g, 100 %) öljynä 296 mg:sta (0,582 mmoolia) trans-3-/*2-bentsyylioksi-9-(l ,1-dimetyylioktyyli )fenyyli^ sykloheksanolia, sp.: 99-95°C (petrolieetteristä), IR: (CHC13) 3650, 39,36, 1639 ja 1582 cm"1, MS: m/e 332 (M+), 319, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^36^2: 79,96; H, 10,92 %, saatu: C, 79,39; H, 10,55 %; cis-3-(9-t-butyyli-2-hydroksifenyyll)sykloheksanolia (3,99 g, 77 %) cis-3-(2-bentsyylioksi~9-t-butyylifenyyli)-sykloheksanolista (7,1 g, 0,021 moolia), sp.: 177-178°C (isopropyylieetteristä), IR: (KBr) 3989, 3268, 1639 ja 1592 cm"1, MS: m/e 298 (M+), 233, 230, 215, 187, 176, 173 ja 161. analyysi: laskettu yhdisteelle C, 77,37 ; H, 9,79 %, saatu: C, 77,00; H, 9,59 %; trans-3-(9-t-butyyli-2-hydroksifenyyli)sykloheksanolia (0,725 g, 99 %) trans-3-(2-bentsyylioksi-9-t-butyylifenyyli)sykloheksanolis- ta (1,25 g, 2,96 mmoolia), sp.: 136-137°C (isopropyylieetteristä), IR: (CHC13) 3623, 3901, 1626 ja 1575 cm"1, MS: m/e 298 (M+), 233, 230, 215, 187 ja 173, analyysi: laskettu yhdisteelle cpeH29°2: 77,37; H, 9,79 %, saatu: C, 77,39; H, 9,99 %; ci s-3-/9- (1 ,l-dimetyylipropyyli)-2-hydroks if eny.yl £7-sykloheksanolia (1,95 g, 32 %) cis-3-/2-bentsyyliok.si-9-(1,1-dimetyylipropyyli)-fenyyli7-sykloheksanolista (6,1 g, 0,0173 moolia), sp.: 166-167°C (isopropyylieetteristä), IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 ja 1592 cm”1, MS: m/e 262 (M+), 297, 299, 233 ja 215; 4s 66584 trans-3(1,1-dimetyylipropyyli)-2-hydroksifenyyli^-sykloheksanolia (0S50 g, 68 %) trans-S-^-bentsyylioksi-U-d ,1-dimetyylipropyyli)-fenyyli?sykloheksanolista (1,00 g, 2,84 mmoolia), sp.: 124-125°C (isopropyylieetteristä), IR: (CHCl^) 3636, 3413, 1639 ja 1585 cm MS: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C’ 77»82; H, 9,99 %, saatu: C, 77,51; H, 9,87 %; cis-3-/4-(1,l-dimetyylibutvyli)-2-hydroksifenvvli^-svkloheksanolia (1,9 g, 74 %) cis-3-<f5-bentsyylioksi-4-(l , l-dimetyylibutyylD-fe-nyyliy'sykloheksanolista (3,39 g, 9,26 mmoolia), sp.: 138-139°C (pentaanista), IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 ja 1592 cm"1, MS: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 ja 215; trans-3-/4-(1,1-dimetyylibutyyli)-2-hydroksifenyyli),-sykloheksa-nolia (0,45 g, 87 %) öljynä trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-di-metyylibutyyli)fenyyli}sykloheksanolista (0,700 g, 1,91 mmoolia), IR: (CHC13) 3636, 3390, 1629 ja 1575 cm"1, MS: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 ja 215; trans-3-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroks ifenyyl^-cis-4-pro-pyylisykloheksanolia (620 mg, 78 %) trans-3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli^-cis-4-(2-propenyyli)sykloheksano-lista (1,0 g, 2,23 mmoolia), sp.: 92-94°C, IR: (CHC13) 3623, 3390, 1629 ja 1578 cm"1, analyysi: laskettu yhdisteelle ^24^40^21 C, 79,94 ; H, 11,18 %, saatu: C, 80,10; H, 10,89 %; cis-3-/4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-trans-4-propyy-lisykloheksanolia (550 mg, 74 %) cis-3-^-bentsyylioksi-4-(l ,1-dimetyyliheptyyli )fenyyliJ?-frans-4- ( 2-propenyyli) sykloheksanolista (930 mg, 2,07 mmoolia), sp.: 126°C (pentaanista), IR: (CHC13 3597, 3390, 1629 ja 1575 cm"1, MS: m/e 360 (M+), 345, 342, 275 ja 257, analyysi: laskettu yhdisteelle ^24^40^2' 5 H, 11,18 %, saatu: C, 79,85; H, 10,95 %; ^ 66584 tpans-4-butyyll-cis-3-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^-sykloheksanolia (322 mg, 80 %) cis-3-/l2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyli^-trans-4-(2-butenyyli)sykloheksanolista (500 mg, 1,08 mmoolia), sp.: 131°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3636, 3356, 1629 ja 1587 cm"1, MS: m/e 374 (M+), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 ja 161; trans-4-pentyyli-cis-3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyylOr-sykloheksanolia (225 mg, 76 %) cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyli7-trans-4-(2-pentenyyli)sykloheksanolista (363 mg, 0,762 mmoolia), sp.: 13 5-136°C; cis-3-/4-(1,1-dimetyylipentyyli)-2-hydroksifenyyli^sykloheksanolia (2,5 g, 60 %) cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylipentyyli)-fenyyli^sykloheksanolista (5,5 g, 0,0144 moolia), sp.: 112-113°C. (pentaanista, isopropyylieetteristä), IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 ja 1592 cm"1, MS: m/e 290 (M+), 272, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle ^]_gH3Q^2: 7®»^7; H, 10,41 %, saatu: C, 78,76; H, 10,11 %; trans-3-/¾-(1 ,l-dimetyylipentyyli)-2-hydroksifenyylj),sykloheksanolia (385 mg, 78 %) trans-3-/2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyylipentyyli)-fenyyli^sykloheksanolista (640 mg, 1,68 mmoolia), sp.: 114-115°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 ja 1577 cm"1, MS: m/e 290 (M+), 272, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C]_gH3o02: C’ 78,57; H, 10,41 %, saatu: C, 78,38; H, 10,10.%; cis-3-/^-(l,1-dimetyyliheksyyli)-2-hydroksifenyyl^sykloheksanolia (2,3 g, 99 %) cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheksyyli)-fenyyld^sykloheksanolista (3,00 g, 7,61 mmoolia), sp.: 98-10Q°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3636, 3367, 1626 ja 1587 cm"1, MS: m/e 304 (M+),‘286, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle ^20^32Q2: C’ 78,89; H, 10,59 %, saatu: C, 78,57; H, 10,46 %; 45 66584 trans-3-/4-(l ,1-dimetyyliheksyyli1-2-hydroksifenyylj? s ykl oheks anoi ia (440 mg, 86 %) trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyl.iheksyyli)-fenyylij'sykloheksanolista (660 mg, 1,68 mmoolia), sp.: 113-114°C (pentaanista), IR: (CHC13) 365, 3390, 1631, 1616 ja 1580 cm-1, MS: m/e 304 (M+), 286, 233 ja 215, HRMS: 304.2419 (C20H3202); cis-3-/4-(l ,l-dimetyylinonyyli3-2-hydroksifenyyli>7sykloheksano-lia (4,0 g, 100 %) cis-3-^*2-bentsyylioksi-4-(l ,1-dimetyylinonyyli )-fenyylv'sykloheksanolista (5,0 g, 1,15 mmoolia), sp.: 82-83°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3650, 3390, 1637 ja 1597 cm-1, MS: m/e 346 (M+), 328, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C23H3g02: C, 79,71; H, 11,05 %, saatu: C, 79,71; H, 11,14 %; trans-3-/4-(1,l-dimetyylinonyyli)-2-hydroksifenyyli^sykloheksanolia (709 mg, 89 %) trans-3-/2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyylinonyyli)-fenyyl iJ/'-sykloheksanolista (1,00 g, 2,29 mmoolia), sp.: 69-70°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3636, 3413, 1631, 1618 ja 1582 cm"1, MS: m/e 346 (M+), 328, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle ^gHggQ^ C, 79,71; H, 11,05 %, saatu: C, 79,11; H, 10,86 %; cis-3-<f4-(l, 1-dimetyylidekyyli )-2-hydroksif enyy 1 j)1 syki oheks anoi ia (2,02 g 98 %) cis-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyylidekyyli)fe-nyyli)sykloheksanolista (2,6 g, 5,78 mmoolia), sp.: 93-94°C (pentaanista), IR: (CHClg) 3636, 3390, 1629 ja 1587 cm"1, MS: m/e 360 (M+), 342, 288, 233 ja 215, analyysi: laskettu: C, 79,94; H, 11,18 %, saatu: C, 80,12; H, 11,39 %; trans-3-{k- (1,1-dimetyylidekyyli)-2-hydroksifenyyl jj^-sykloheksanolia (130 mg, 45 %) trans-3-J(2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylidekyyli)-fenyylij?sykloheksanolista (360 mg, 0,80 mmoolia), sp.: 76-77°C, IR: (CHC13 3636, 3425, 1631, 1616 ja 1580 cm"1, MS: m/e 360 (M+), 342, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C24H4o°2: C> 79>91*; H» 1]L>18 saatu: C, 80,20; H, 11,27 %; “ε 66584 cis-3-/4-(1,l-dlmetyyliundekyyli)-2-hvdroksifenyyli^sykloheksanolia (2,39 g, 85 %) cis-3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliundekyyli)-fenyyli/sykloheksanolista (3,5 g, 7,54 mmoolia), 'sp.: 85-86°C> IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 ja 1592 cm"1, MS: m/e 374 (M+), 356, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C25H42°2: C> 8011,30 %, saatu: C, 80,00; H, 11,48 %; trans-3-/4-(1,1-dimetyyliundekyyli)-2-hydroksifenyyliysykloheksanolia (487 mg, 60 %) trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliundekyyli)-fenyyli7sykloheksanolista (1,00 g, 2,16 mmoolia), sp.: 73-74°C, IR: (CHClg) 3636, 3413, 1637 ja 1585 cm"1, MS: m/e 374 (M+), 356, 233 ja 215, analyysi: laskettu yhdisteelle C25H42°2: C> 80>15J H, 11,30 %, saatu: C, 80,11; H, 11,16 %; cis-3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyylyrsyklo-oktanolia 0,793 g, 73 %) cis-3-/"2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-fenyyliT’syklo-oktanolista (1,36 g, 3,11 mmoolia), sp.: 89-90°C (pentaanista), MS: m/e 346 (M+), 328, 261 ja 243, analyysi: laskettu yhdisteelle £23Η38°2: C, 79,71; H, 11,05 %, saatu: C, 79,90; H, 10,89 %; trans-3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyylpsyklo-oktanolia (2,62 g, 83 %) trans-3-/"2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-fenyyl^syklo-oktanolista (4,0 g, 9,17 mmoolia), sp.: 76-77°C, MS: m/e 346 (M+), 328, 261 ja 243, analyysi: laskettu yhdisteelle C23H38°2: C, 79,71; H, 11,05 %, saatu: C, 79,81; H, 10,86 %.
47 6 6584
Esimerkki 5 3-/2-bentsyylioksi-4- (1, 1-dimetyyliheptyyli )-fenyvlO’syklo-heks-2-enoni (lähtöaine) A. Liuos, jossa oli 3,89 g (10 mmoolia) 2-(3-bentsyylioksi- 4-bromifenyyli)-2-metyylioktaania 10 ml:ssa (tetrahydrofuraania lisättiin hitaasti 360 milligrammaan (14,4 mmoolia) 70-80 mesh’in magnesium-metallia. Saatua seosta kiehutettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytettiin 0°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1,40 g (10 mmoolia) 3-etoksi-2-sykloheksen-l-onia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin 20 ml In rikkihappoa ja lämmitettiin vesihauteella 30 minuuttia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli 200 ml eetteriä ja 200 ml vettä. Orgaaninen uute pestiin peräkkäin 200 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 2 00 ml :11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Raakatuote puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 170 g silikageeliä eluoimalla eetteri/pentaani-seoksel-la 1:1, jolloin saatiin 2,5 g (54 %) otsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHClg) 1667, 1610 ja 1558 cm-1, MS: m/e 404 (M+), 319, 313 ja 91.
B. Samalla tavalla valmistettiin 3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-di-metyyliheptyyli)fenyylL)-4-metyylisykloheks-2-enonia öljynä (4,12 g, 77 %) käyttämällä 3-etoksi-6-metyyli-2-sykloheksen-l-onia (1,98 g, 12,9 mmoolia), magnesiumia (0,61 g, 25,7 mmoolia) ja 12,9 mmoo- lia (5,0 g) 2-(3-bentsyylioksi-4-bromifenyyli)-2-metyylioktaania.
IR: (CHCI3 1667, 1613 ja 1565 cm-1, MS: m/e 418 (M+), 400, 385, 333, 299, 291 ja 91.
Esimerkki 6 3-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyylj^-3-metyylisykloheksanoni (lähtöaine)
Liuokseen, jonka lämpötila oli -10°C...-5°C ja jossa oli 4,17 mmoolia dimetyylikuparilitiumia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin hitaasti 5,60 mg (1,39 mmoolia) 3-^~2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli}'sykloheks-2-enonia 5 ml:ssa tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan ja lisättiin sitten 100 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ns 66584 ja 100 ml:aan eetteriä. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia reaktioseos uutettiin 200 ml :11a eetteriä. Eetteriuute pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Öljy puhdistettiin preparatiivisesti kromatografioimalla kolmella silikageelilevyllä 20 cm x 20 cm x 2 mm ja eluoimalla sykloheksaani/eetteri-seoksel-la 2:1, jolloin saatiin 282 mg (48 %) (suurempi Rf-arvo) otsikon yhdistettä öljynä, ja 211 mg (36 %) (pienempi Rf-arvo) 3-^2-bent-syyIioksi-4- (1 ,l-dimetyylibentsyyli)fenyyliK?-l-metyylisykloheks-2-en-l-olia öljynä.
Otsikon yhdiste: IR: (CHC13) 1704, 1610, 1565 cm”1.
MS: m/e 420 (M+), 405, 377, 337 ja 329.
3- ^-bentsyylioksi-4 - (1, l'-dimetyyliheptyyli)fenyyli>7~i~J4etyylisyklo-heks-2-en-l-oli: IR: (CHCI3) 3571, 3401, 1661, 1608 ja 1585 cm"1.
MS: m/e 420 (M+), 402, 335 ja 317.
Esimerkki 7 3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7sykloheks-2-enoni (lähtöaine)
Seosta, jossa oli 400 mg (0,988 mmoolia) 3-£2-bentsyylioksi- 4- (l,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli?sykloheks-2-enonia ja 20 mg 5 %:sta palladium-hiiltä, sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineen alaisena 30 minuuttia.
Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin piimään läpi eetterin kanssa ja suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Raaka kiinteä aine kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä, jolloin saatiin 110 mg (35 %) otsikon yhdistettä, sp. 122-123°C.
IR: (KBr) 3448, 1634, 1608 ja 1565 cm"1.
MS: m/e 314 (M+), 299 ja 229.
Analyysi: laskettu yhdisteellä C, 80,21; H, 9,62 %, saatu C, 80,23; H, 9,46 %.
Esimerkki 8 (lähtöaine) 3-(2,4-dihydroks ifenyy1i)sykloheks anonimetyyliket aali 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 7,0 g (33,0 mmoolia) 3-(2,4-dihydroksifenyyli)sykloheksanonia 100 ml:ssa metanolia ja 15 ml trimetyyliortoformiaattia, lisättiin 10 tippaa väkevää 49 66584 rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 3 tuntia jäähdyttämättä antamalla lämpötilan kohota huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä ylimäärin kiinteätä natriumvetykarbonaattia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml vettä ja 2 50 ml eetteriä. Eetteriuute pestiin kerran 150 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytettiin eetteri/pentaa-ni-seoksesta, jolloin saatiin 5,74 g (77 %) otsikon yhdistettä, sp. 12 9-13 0°C.
IR: (KBr) 3289, 1629, 1613 ja 1597 cm"1.
MS: 220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 ja 136.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^gH^gO^: C, 70,89; H, 7,32 %, saatu: C, 70,79; H, 7,34 %.
Esimerkki 9 3-/2-hydroksi-4-(4-fenyylibutyylioksi)fenyylj^ sykloheksanoni-metyyliketaali (lähtöaine) A. Seosta, jossa oli 5,03 g (22,8 mmoolia) 3-(2,4-dihydroksi-fenyyli)sykloheksanoni-metyyliketaalia, 10,1 g (73,2 mmoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia ja 6,12 g (26,8 mmoolia) 4-fenyylibutyyli-metaanisulfonaattia 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lämmitettiin 85-100°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli 200 ml vettä ja 200 ml eetteriä. Eetteri-uute pestiin kahdesti 200 ml :11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Öljy puhdistettiin kromatograafi-sesti kolonnissa, jossa oli 400 g silikageeliä eluoimalla pentaani/ eetteri-seoksella 2:1, jolloin saatiin 7,4 g (92 %) otsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 1623 ja 1590 cm"1.
MS: m/e 352 (M+) ja 91.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CggHggOg: C, 78,37; H, 8,01 %, saatu: C, 78,34; H, 8,07 %.
B. Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla mutta käyttämällä 4-fenyylibutyyli-metaanisulfonaatin asemesta sopivaa mesylaatti-johdannaista: 3-/^-hydroksi-4-(2-heptyylioksi)fenyyli7 sykloheksanoni-metyyliketaa-lia (6,13 g, 75 %) öljynä 5,7 grammasta (25,9 mmoolia)* 3-(2,4-di-hydroksifenyyli)sykloheksanoni-metyyliketaalia ja (2-heptyyli)metaa-nisulfonaattia (6,2 g, 32,3 mmoolia), 50 6 6 5 8 4 IR: (CIIC13) 1637 ja 1600 cm-1, MS: m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 ja 178; 3-/r2-hydroksi~4 - (2-oktyylioksi)fenvyll?sykloheksanoni-metvvliketaalia öljynä (5,03 g, 58 %) 3-(2,4-dihydroksifenyyli)sykloheksanoni-metyyliketaalista (5,7 g, 25,9 mmoolia) ja (2-oktyyli)metaanisulfo-naatista (7,3 g, 35,1 mmoolia), IR: (CHCI3) 1639 ja 1600 cm"1, MS: m/e 332 (M+), 300, 289, 272 ja 220; 3-^-hydroks i-4- (2-nohyylioksi )fehyyliy)sykloheksanoni-metyyliketaalia (5,23 g, 59 %) öljynä 3-(2,4-dihydroksifenyyli)sykloheksanoni-metyyliketaalista (5,7 g, 25,9 mmoolia) ja (2-nonyyli)metaanisulfo-naatista (7,9 g, 35,5 mmoolia), IR: (CHC13) 1634 ja 1590 cm"1, MS: m/e 346 (M+), 314, 220, 188 ja 161; 3-f2-hydroksi-4-(2-(4-fenyyli)butoksi)fenyylj7sykloheksanoni-metyy-liketaalia öljynä (5,1 g, 56 %) 3-(2,4-dihydroksifenyyli)syklohek-sanoni-metyyliketaalista (5,7 g, 25,9 mmoolia) ja 2-(4-fenyyli-butyyli)metaanisulfonaatista (8,0 g, 35,0 mmoolia), IR: (CHC13) 1639 ja 1603 cm"1, MS: m/e 352 (M+), 320, 220 ja 188; S-^-hydroksi-^- (2- (6-f enyyli)heksyylioksi)fenyylQsykloheksanoni-metyyliketaalia (5,3 g, 54 %) öljynä 3-(2,4-dihydroksifenyyli)syklo-heksanonimetyyliketaalista (5,7 g, 25,9 mmoolia) ja 2-(6-fenyyli-heksyyli)metaanisulfonaatista (9,0 g, 35,5 mmoolia), IR: (CHC13) 1634 ja 1597 cm"1, MS: m/e 380.2342 (M+, C25H3203), 220.1088, 188,0986 ja 177.0550.
Esimerkki 10 (lähtöaine) 3-Z2-hvdroksi-4- (4-fenvvlibutyylioksi)fenvvli)'svkloheksanoni A. Seosta, jossa oli 6,8 g (19,3 mmoolia) 3-/2-hydroksi-4-(4- fenyylibutyylioksi)fenyyli)sykloheksanoni-metyyliketaalia, 100 ml 2n suolahappoa ja 60 ml dioksaania lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli 300 ml eetteriä ja 500 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Eetteriuute pestiin kerran 500 ml :11a kyllästettyä natriumklori-diliuosta ja 500 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 400 g 51 66584 silikageeliä eluoimalla eetteri/sykloheksaani-seoksella, jolloin saatiin 6,4- g (98 %) otsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1718 (heikko), 1626 ja 1595 cm"1.
MS: m/e 388 (M+), 320, 310, 295, 268 ja 91.
Samalla tavalla valmistettiin sopivista esimerkin 9 ketaa- leista seuraavia lähtöaineita. _______________________ 3-/4-(2-heptyylioksi)-2-hvdroksifenvvll}»y3clOheksanonia (4,7 g, 82 %) öljynä 6,0 grammasta (18,8 mmoolia) vastaavaa metyyliketaalia, XR: <CHC13) 3636, 3390, 1724 (heikko), 1639 ja 1600 cm"1, MS: m/e 304 (M+), 206, 188, 171, 1063 ja 137; 3-/4-(2-oktyylioksi)-2-hydroksifenyylj/sykloheksanonia (4,1 g, 85 %) öljynä 5,0 grammasta (15,0 mmoolia) vastaavaa metyyliketaalia, IR: (CHCI3) 3636, 3378, 1721 (heikko), 1631 ja 1595 cm"1, MS: m/e 318 (M+), 206, 188, 178 ja 163; 3-/fr-(2-nonyylioksi)-2-hydroksifenvvli/svkloheksanonia (4,35 g, 89 %) öljynä 5,1 grammasta (14,7 mmoolia) vastaavaa metyyliketaalia, IR: (CHC13) 3584, 3367, 1709 (heikko), 1626 ja 1587 cm-1, MS: m/e 332 (M+), 206, 187 ja 171; 3-/fr-(2-(4-fenyyli)butyvlioksi)-2-hvdroksifenvvliZsvkloheksano-nia (3,8 g, 79 %) 5,0 grammasta (14,2 mmoolia) vastaavaa metyyliketaalia, öljynä, IR: (CHC13) 3636, 3425, 1724 (heikko), 1637 ja 1600 cm"1, MS: m/e 338 (M+), 206, 188, 132, 117 ja 91; 3-/4-(2-(6-fenyyli)heksyyljoksi)-2-hvdroksifenvvlOsvkloheksanonia (4,45 g, 89 %) öljynä 5,2 grammasta (13,6 mmoolia) vastaavaa metyyliketaalia, IR: (CHC13) 3636, 3390, 1718, 1637 ja 1600 cm"1, MS; m/e 366 (M+), 206, 188 ja 91.
Esimerkki 11 cis-3-/2-hvdroksi-4- (4-fenyylibutyylioksi)fenyyli^ sykloheksa-noli ia trans-isomeeri (lopputuote) A. -18°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 4,8 g (14,2 mmoolia) 3-/2-hydroksi-4-(4-fenyylibutyylioksi)fenyyli>?sykloheksanonia 25 ml: 1 sa metanolia lisättiin 0,539 g (14,2 mmoolia) natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 40 minuuttia ja sitten se lisättiin seokseen, jossa oli 250 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja 2 50 ml eetteriä. Eetteriuute pestiin kerran 150 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 52 66584 haihdutettiin öljyksi, öljy puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 400 g silikageeliä eluoimalla dikloorimetaani/ eetteriseoksella 2,5:1, jolloin saatiin 3,37 g (70 %) cis-isomeeria, kiteytettynä sykloheksäänistä, ja 0,68 g (14 %) trans-isomeeria, kiteytettynä sykloheksaanista ja 0,69 g (14 %) aineiden seosta.
cis-isomeeri:
Sp.: 79-80°C.
r TM^ PMR: 2,70 (m, bentsyyli-metyleeni), 3,26 (m, bentsyyli- metiini), 3^93 (bt, J=6Hz, -OCHg-), 4,28 (m, OH, karbinoli-metiini D2Ö:n kanssa 4,25, M, karbinoli-metiini), 6,42 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,45 (d, J=2Hz, aryyli-H), 7,03 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,22 (s, fenyyli-H).
IR: (CHC13) 3610, 3333, 1631 ja 1603 cm"1.
MS: m/e 340 (M+), 322, 190 ja 91.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^22Η28°3: 7<7>6-L» H, 8,29 %, saatu: C, 77,46; H, 8,25 %.
trans-isomeeri: SP.: 112-114°C.
PMR:^™^ 2,68 (m, bentsyyli-metyleeni), 3,80 (m, OH, -OCJ^-, karbinoli-metiini D20:n kanssa ci 3,63, m, karbinoli-metiini ja <f3,90, bt, J=6Hz, -OCH2-), 6,32 (bs, peittää ci6,40;n), 6,40 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 7,00 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,20 (s, fenyyli-H).
IR: (CHCI3) 3610, 3390, 1631 ja 1595 cm"1.
MS: m/e 340 (M+), 322, 190 ja 91.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^28^3: 77,^1·» H, 8,29 %, saatu: C, 77,40; H, 8,31.
B. Samalla tavalla valmistettiin seuraavia lopputuotteita: cis-3-/4-(2-heptyvlioksi)-2-hvdroksifenvvlOsvkloheksanolia ja trans-isomeeria öljyinä 3-^4-^-heptyylioks^^-hydroksifenyyli^-sykloheksanonista (5,2 g, 13,6 mmoolia); eluoitumisjärjestyksessä silikageeliltä saadaan ensin 854 mg (36 %) cis-3- ja sitten 107 mg (3 %) trans-3-isomeereja; cis: IR: (CHC13) 3597, 3333, 1629 ja 1600 cm”1, MS: m/e 306 (M+), 208, 190, 173 ja 162, PMR: 0,82 (m, metyyli), 2,8 (m, bentsyyli-metiini), 3,7 (m, karbinoli-metiini ja OH), 4,1 (m, metiini), 6,38 (m, aryyli-H) ja 6,93 (d, J=8Hz, aryyli-H); 53 66584 trans : MS: m/e 306 (M+), 208 ja 190,
TMS
PMR: &qpq-l 0,82 (m, metyyli), 3,25 (m, bentsyyli-metiini), 4,3 (m, karbinoli-metiini ja OH), 6,33 (m, aryyli-H) ja 6,94 (d, J=8Hz, aryyli-H); cis-3-/4-(2-oktyYlio)csi)-2-bvdroksifenyylit?sykloheksanQlia ja trans-isomeeriä 3-^4-(2-oktyylioksi)-2-bydroksifenyylOsykloheksa-nonista (2,92 g, 9,18 mmoolia); eluoitumisjärjestyksessä silika-geeliltä saadaan ensin 1,58 g (54 %) cis-3- ja sitten 0,57 g (19 %) trans-3-isomeereja; cis : IR: (CHC13) 3663, 3390, 1637 ja 1608 cm"1, MS: m/e 320 (M+), 319, 208 ja 190,
r TMS
PMR cdci (m, metyyli), 2,81 (m, bentsyyli-metiini), 3,8 (m, karbinoli-metiini), 4,1 (m, sivuketju-metiini ja OH), 6,35 (m, aryyli-H) ja 6,96 (d, J=8Hz, aryyli-H); trans: IR: (CHCI3) 3636, 3390, 1634 ja 1595 cm-1, MS: m/e 320 (M+), 235, 208, 190 ja 173, PMR: <£ 0,82 (m, metyyli), 3,25 (m, bentsyyli-metiini), 4,1-4,9 (m, karbinoli- ja sivuketju-metiinit ja OH), 6,35 (m, aryyli-H) ja 6,96 (d, J=8Hz, aryyli-H); cis-3-A~(2-nonvvlioksi)-2-hvdroksifenvvli?sykloheksanolia ja trans-isomeeriä 3-^4-2-nonyylioksi)-2-hydroksifenyyli7sykloheksanonista (31,5 g, 19,48 mmoolia); eluoitumisjärjestyksessä silikageeliltä saadaan öljyinä ensin 2,11 g (67 %) cis-3- ja sitten 0,32 g (10 %) trans-3-isomeereja; cis: IR: (CHC13> 3663, 3390, 1639 ja 1610 cm"1, MS: m/e 334 (M+), 316, 208 ja 190,
C TMS
PMR: 0,88 (m, metyyli), 2,85 (m, bentsyyli-metiini), 3,5-4,1 (m, karbinoli-metiini ja OH), 4,22 (m, sivuketju-metiini), 6,38 (m, aryyli-H) ja 6,97 (d, J=8Hz, aryyli-H); trans: IR: (CHCI3) 3636, 3413, 1637 ja 1592 cm"1, MS: m/e 334 (M+), 316, 208, 206 ja 190, PMR: L1'" metyyli), 3,23 (m, bentsyyli-metiini), 3,9-4,6 (m, karbin$li- ja sivuketju-metiinit ja OH), 6,36 (m, aryyli-H) ja 6,96 (d, J=8Hz, aryyli-H); cis-3-A-(2-(4-fenyyli )butyylio]<si )-2-hvdroksifenyyl j)sykT oheksanol ia 54 66584 ja trans-isomeeriä 3-^4-(2-(4-fenyyli)butyylioksi)-2-hydroksi-fenyyli^sykloheksanonista (2,9 g, 8,23 mmoolia); eluoitumisjärjestyksessä silikageeliltä saadaan ensin 1,29 g (44 %) cis-3- ja sitten 241 mg (8 %) trans-3-isomeereja; cis: sp.: 96-105°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 ja 1608 cm"1, MS: m/e 340 (M+), 322, 208, 190, 162, 147, 136 ja 91, PMR:1,30 (d, J=6Hz, metyyli), 3,75 (m, karbinoli-metiini), 4.23 (m, sivuketju-metiini), 6,21 (d, J=2Hz, aryyli-H), 6,38 (dd, J=8 ja 2Hz, aryyli-H), 6,98 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,20 (s, fenyyli), analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^28^31 C, 77,61; H, 8,29 %, saatu: C, 77,59; H, 8,18 %; trans: IR: (CHCI3) 3623, 3390, 1637 ja 1595 cm"1, MS: m/e 340 (M+), 342, 208, 190, 162, 147, 136 ja 91,
r TMS
PMR: <4 qdci ^->30 (d, J = 6Hz, metyyli), 3,3 (m, bentsyyli-metiini), 4.23 (m, karbinoli- ja sivuketju-metiinit), 6,38 (m, aryyli-H), 6,94 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,18 (s, fenyyli); cis-3-/*4- (2 - (6-fenyyli )heksvvjioks j)-2-hvdroksifenvvli^-sykloheksa-nolia ja trans-isomeeria 3-^4-(2-(6-fenyyli)heksyylioksi)~2-hydrok-sifenyyli7sykloheksanolista (3,3 g, 9,01 mmoolia); eluoitumisjärjestyksessä silikageeliltä saadaan ensin 1,54 g (46 %) cis-3- ja sitten 274 mg (8 %) trans-3-isomeereja; cis : sp.: 99-113°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3636, 3367, 1631 ja 1592 cm"1, MS: m/e 368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 ja 91,
c TMO
PMR: ^ cpci ^’^O (d, J=6Hz, metyyli), 3,6 (m, karbinoli-metiini), 4,2 (m, sivuketju-metiini), 6,37 (m, aryyli-H), 6,98 (d, J=8Hz, aryyli-H) ja 7,18 (s, fenyyli-H), analyysi: laskettu yhdisteelle ^2^22^: C’ 78,22 ; H, 8,75 %, saatu: C, 78,05; H, 8,56 %; trans: IR: (CHC13) 3636, 3413, 1634 ja 1597 cm"1, MS: m/e 368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 ja 91, PMR:cir^^ 1,25 (d, J=6Hz, metyyli), 4,21 (m, karbinoli- ja sivuket ju-metixnit), 6,37 (m, aryyli-H), 6,95 (d, J=8Hz, aryyli-H) 66584 ja 7,15 (s, fenyyli-H).
Esimerkki 12 3-/4-(1 ,l-dimetvvliheptvyli)-2-hvdroksifenyvliw?-2-syklohekse-noll (lopputuote) -30°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 1,00 g (3,18 mmoo-lia) 3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-2-syklohek-senonia 60 ml:ssa eetteriä lisättiin tiputtamalla 6,3 ml 1-moolia (tolueenissa) di-isobutyylialuminiumhydridi-liuosta. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan -30°C:ssa ja se lisättiin sitten 1,5 litraan vettä. Liuos uutettiin kolme kertaa 400 ml:n eetterierillä ja yhdistetyt uutteet pestiin kaksi kertaa 12 5 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kuiviin haihduttamisen jälkeen raaka tuote puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 50 g Florial'ia, eluoimal-la eetterillä, jolloin saatiin öljyä. Kiteyttämällä öljy pentaanis-ta saatiin 256 mg (25 %) otsikon tuotetta. Sp.: 87-88°C.
HS: m/e 316 (M+), 298, 231 ja 213.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^2^32^2 : C, 79,70; H, 10,19 %, saatu: C, 79,68; H, 9,96 %.
Esimerkki 13 3-/4-(1,l-dimetvvliheptvvli)-2-hvdroksifenvvlL7-3-syklohek-senoni-etyleeniketaali (lähtöaine)
Liuosta, jossa oli 500 mg (1,59 mmoolia) 3-^4-(1,1-dimetyyli-heptyyli)-2-hydroksifenyylVr-2-sykloheksenonia, 7,8 g (127 mmoolia) etyleeniglykolia, 375 mg (3,18 mmoolia) hydrokinonia ja 50 mg (0,263 mmoolia) p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia 50 ml:ssa bent-seeniä, lämmitettiin kiehuttaen 12 tuntia käyttämällä Dean-Stark-jäähdytintä, joka oli täytetty 3A-molekyyliseuloilla. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 500 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbo-naattiliuosta. Seos uutettiin kolme kertaa 150 ml:n eetterierillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa 50 grammalla silikageeliä eluoimalla 50 %:sella eetteri/petro-lieetteri-seoksella, jolloin saatiin (pentaanista suoritetun uusin-takiteytyksen jälkeen) 393 mg (69 %) otsikon tuotetta.
Sp.: 97-98°C.
MS: m/e 358 (M+), 297, 273, 245 ja 229.
56 6 6 5 8 4 analyysi: laskettu yhdisteelle C, 77,05; H, 9,56 %, saatu: C, 76,9.8; H, 9,4 2 %.
Esimerkki 14 3-/4 - (1 .l-dimetvvliheptyyli)-2-hydroksifenyyli.^-4-metyyli- sykloheks-3-enoni (lähtöaine)
Seosta, jossa oli 4,08 g (0,1 moolia) 3-^4-(1,1-dimetyyli-neptyyli)-2-hydroksifenyyliv?-4-metyyli-sykloheks-3-enoni-etyleeni-ketaalia, 50 ml 2n oksaalihappoa ja 50 ml metanolia sekoitettiin 25°C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 500 ml vettä ja 250 ml eetteriä. Eetteriuute pestiin kerran 250 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, kerran 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 400 g silikageeliä eluoimalla 50 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Esimerkki 15 3-A-(1.l-dimetvvliheptvvli)-2-hvdroksifenvvll?-sykloheks- 3-en-l-oli.(lopputuote) -18°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 17,5 g (50 mmoolia) 3-^4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli?-sykloheks-3-eno-nia 50 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,9 g (50 mmoolia) natriumboori-hydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia ja sitten se lisätään seokseen, jossa on 250 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja 250 ml eetteriä. Eetteriuute pestään kerran 250 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti kolonnissa, jossa on 400 g silikageeliä eluoimalla 50 %:sella eetteri/pentaani-seoksella·, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 16 3-/4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyll?-sykloheks- 2-en-l-oli (lopputuote) -18°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 70,0 g (0,20 moolia) 3-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksifenyyli)'-sykloheks-2-eno-nia 200 ml:ssa metanolia lisätään 7,6 g (0,20 moolia) natrium-boorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia ja sitten se lisätään seokseen, jossa on litra kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja litra eetteriä. Eetteriuute pestään kerran 500 ml :11a 57 6 65 84 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafises-ti kolonnissa, jossa on 500 g silikageeliä eluoimalla 50 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 17 trans-4-,(?>-bentsvvlioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-fenvvli^-S-buten^-oni (lähtöaine)
Liuosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-bentsaldehydiä (65,2 g, 0,193 moolia} ja 1-trifenyylifosforaany-lideeni-2-propanonia (62,0 g, 0,195 moolia} dikloorimetaanis-sa (195 ml} lämmitettiin kiehuttaen 20 tuntia. Lisättiin toinen 15,5 g:n ylidi-erä (15,5 g, 0,047 moolia} ja lämmittämistä kiehuttaen jatkettiin 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin ja laimennettiin eetterillä. Muodostunut trifenyyli-fosfiinioksidi-sakka poistettiin suodattamalla. Raaka öljy puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 1,5 kg silikageeliä eluoimalla 20 %:sella eetteri/heksaani-seoksella, jolloin saatiin 53,9 g (74 %) itsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 1681, 1621 ja 1575 cm"1.
MS: (m/e) 378 (M+}, 364, 337, 293, 271, 251 ja 91.
Esimerkki 18 5-/2-bentsvvlioksi-4-(1.1-dimetvvliheptvvli)fenvvlO-4-karbometoksi-1,3-sykloheksaanidioni (lähtöaine)
Liuokseen, jossa oli natriummetylaattia (0,67 g, 12,4 mmoo-lia) ja dimetyylimalonaattia (1,86 g, 14,1 mmoolia) metanolis-sa, (4,75 ml) lisättiin hitaasti liuos, jossa oli trans-4-^2-bent-syylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-3-buteeni-2-onia (3,75 g, 9,92 mmoolia) metanolissa (4 ml). Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia, sitten jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös laimennettiin eetterillä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja tehtiin happameksi In suolahapolla. Eetteriuute pestiin kahdesti 500 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta (500 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,71 g (99 %) otsikon yhdistettä. Sp.: 108-109°C (petrolieetteri/eetteri-seoksesta).
IR: (CHC13) 1742, 1709, 1612 ja 1577 cm"1.
MS; (m/e) 478 (M+), 446, 419, 393, 387 ja 91.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CggH^gO^: C, 75,28; H, 8,00 %, saatu: C, 75,05; H, 7,97 %.
58 6 6 5 8 4
Esimerkki 19 5-^-bentsvvlioksi-4 - (1 ,l-dimetvvliheptvvli)fenvyl:ij,-l ,3-sykloheksaanidioni (lähtöaine)
Seosta, jossa oli 5-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylihep-tyyli)fenyyli?-4-karbometoksi-l,3-sykloheksaanidionia (20,8 g, 43,5 mmoolia), dioksaania (40 ml) ja 20 %:sta natriumhydroksi-dia (40 ml) lämmitettiin 100°C:ssa 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla. Tätä seosta lämmitettiin tunnin ajan 100°C:ssa, jäähdytettiin 10°C:seen ja sen jälkeen neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla. Muodostunut seos lisättiin liuokseen, jossa oli kyllästettyä natriumvetykarbo-naattiliuosta ja eetteriä. Eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Puhdistamalla tämä öljy kromato-graafisesti kolonnissa, jossa oli kilo silikageeliä eluoimalla 10 %:lla asetoni/eetteri-seoksella saatiin 10,9 g (60 %) otsikon yhdistettä.
Sp.: 102-103°C (pentaani/eetteri-seoksestal.
IR: (CHCI3) 3636-2222 (leveä), 1739, 1712, 1613 (leveä) ja 1577 (olka).
MS: m/e 420 (M+), 335, 329 ja 91.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^28^36^31 C, 79,96; H, 8,63 %, saatu: C, 79,87; H, 8,54 %.
Esimerkki 2Q
5-/2-bentsyylioksi-4- (1 ,l-dimetyvliheptvvli)fenyyl:t)-3-metoksi-2-svklohekseeni-l-oni (lähtöaine)
Liuosta, jossa oli (5,0 g, 11,9 mmoolia) 5-^-bentsyyliok-si-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli^-l,3-sykloheksaanidionia ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) metanolissa (250 ml) pullossa, joka oli yhdistetty Soxhlet-jäähdyttimeen, jossa oli 3A-molekyyli-seuloja, lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, konsentroitiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin seoksella, jossa oli kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja eetteriä. Eetteriuute pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,15 g (99 %) otsikon yhdistettä öljynä.
1R: (CHC13) 1644, 1612, 15Q3 , 1460 ja 1379. cm"1.
MS: (m/e) 434 (M+), 349, 343 ja 91.
59 6 6584
Esimerkki 21 5-/1-bent s yylioks i-4- (1,1-dimetyyliheptvvli ) f enyylO- 2 -sykloheksen-l-oni (lähtöaine) 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli esimerkin 20 otsikon yhdistettä, 5-/l-bentsyylioksi-4 - (1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli)1-3-metoksi-2-sykloheksen-l-onia (500 mg, 1,15 mmoolia), eetterissä (20 ml) lisättiin litiumaluminiumhydridiä (20 mg, 0,53 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, tehtiin happameksi In suolanapolla ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Eetterifaasi poistettiin, pestiin peräkkäin kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattiliuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka öljy puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 100 g silikageeliä eluoimalla 50 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saatiin 353 mg.(76 %) otsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 1681, 1672, 1613, 1575 ja 1479 cm"1.
MS: (m/e) 404 (M+), 319, 313 ja 91.
Esimerkki 22 5-,/2-bentsvvlioksi-4-(l ,1-dimetyylih.eptvvli )fenyyli,?-3-metyyli-2-sykloheksen-l-oni (lähtöaine) A. 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli metyylimagnesiumjo- didia (11 ml 2,9-moolia eetterissä) ja tetrahydrofuraania (10 ml) lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 5-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-3-metoksi-2-sykloheksen-l-onia (3 ,45 g, 7,95 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Sen jälkeen reaktio-seosta lämmitettiin ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen se lisättiin jääkylmään In suolahappoon. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen hydrolyysiseos uutettiin eetterillä. Eette-riuute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin kromatograaf isesti kolonnissa, jossa oli 100 g silikageeliä eluoimalla 25 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saatiin 3,08 g (93 %) otsikon yhdistettä.
Sp.: 60-61°C (pentaanista) MS: (m/e) 418 (M+), 333, 327 ja 91.
60 66584 B. Samalla tavalla sopivista reagensseista valmistettiin seuraa- via yhdisteitä: 5-£2-bentsyylioksi-4~(l,l-dimetvvliheDtvvIi)fenyyI:i,7-3-etyy1 ί -9-sykloheksen-1-onia (2,83 g, 82 %) öljynä 5-^"2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-3-metoksi-2-sykloheksen-l-onista (3,46 g, 7,97 mmoolia) ja 10,8 ml:sta 2,94-molaarista etyylimag-nesiumbromidia (eetterissä), IR: (CHC13) 1698, 1666, 1623 ja 1582 cm"1, MS: (m/e) 432 (M*), 341 ja 91; 5-/r2-bentsyylioksi-4- (1 ,l-dimetvvIiheptvvli)fenvvli7-3-n-p-ropvvT-i -9-sykloheksen-l-onia (3,48 g, 85 %) öljynä 5-^"2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-3-metoksi-2-sykloheksen-l-onis-ta (4,00 g, 9,21 mmoolia) ja n-propyylimagnesiumbromidista (36,8 mmoolia) , IR: (CHCI3) 1661, 1631, 1612 ja 1575 cm"1, MS: (m/e) 446 (M+), 355 ja 91; 5-/l-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyvliheptvvli)fenvvli7-3-n-heksvy]i- 2-syklohekseeni-l-onia (4,11 g, 92 %) öljynä 5-/'2-bentsyylioksi-4-(1 ,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-3-metoksi-2-syklohekseeni-l-onista (4,00 g, 9,21 mmoolia) ja 7,37 ml:ssa 2,5-moolia n-heksyylimagne-siumbromidia (eetterissä), IR: (CHC13) 1678, 1661, 1633, 1618 ja 1582 cm"1, MS: (m/e 488 (M+), 403, 397 ja 91.
Esimerkki 23 cis-3-/2-bentsvvlioksi-4-(1,1-dimetyyliheptvyli)fenyyli7 -5-metvyli-sykloheksanoni (lähtöaine)
Seosta, jossa oli 5-/^-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylihep-tyyli)fenyyli7-3-metyyli-2-sykloheksen-l-onia (1,00 g, 2,39 mmoolia) ja 500 mg 5 %:sta palladiumhiiltä - 50 % vettä, sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineen alaisena tunnin ajan. Lisättiin toinen 500 mg:n erä katalyyttiä ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Lisättiin kolmas 500 mg:n erä katalyyttiä ja sekoittamista jatkettiin 13 minuuttia. Sitten reaktioseos suodatettiin natrium-vetykarbonaatin ja magnesiumsulfaatin läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti, kolonnissa, jossa oli 140 g silikageeliä eluoimalla 10 %:sella eetteri/petroli-eetteri-seoksella, jolloin saatiin 323 mg (32 %) otsikon yhdistettä öljynä.
61 66584 MS: (m/e) 420 (M+), 402, 363, 335, 329 ja 91.
Esimerkki 24' cis-3-/4-(l,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksif enyyl:L?- 5-metvvli-sykloheksanoni (lähtöaine) A. Seosta, jossa oli 5-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylihep-tyyli)fenyyli^-3-metyyli-2-sykloheksen-l-onia (2,83 g, 6,77 mmoo-lia), 1,5 g 5 %:sta palladiumhiilta -50 % vettä, ja natriumvety-karbonaattia (2,8 g) metanolissa (3Q ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineen alaisena 45 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös pentaanista saatiin 1,15 g (52 %) otsikon yhdistettä. Sp.: 95-98°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^34^2' 9 a 9 5; H, 10,37, saatu: C, 80,22; H, 10,28 %.
B. Noudattamalla edellä esitettyä menetelmää sopivista esimerkkien 21 ja 22 reagensseista valmistettiin alla lueteltuja yhdisteitä.
cis-3-/4- (1,1-dimetvvliheptvvli )-2-hvdroksif envylL?-5-etvvli-svklQ_-heksanonia (1,34 g, 60 %) 5-£2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyylihep-tyyli)fenyyli?-3-etyyli-2-sykloheksen-l-onista (2,83 g, 6,55 mmoo-lia), sp.: 106-107°C.
IR: (CHC13) 3597, 3333, 1709, 1626 ja 1585 cm"1, MS: (m/e) 344 (M+), 326, 315, 297, 273 ja 259, analyysi: laskettu yhdisteelle: C, 80,18; H, 10,53 %, saatu: C, 80,27; H, 10,39 %; cis-3-/“4-(1,1-dimetyyllheptvvli)-2-hvdroksifenvvll)-5-propvvli-sykloheksanonia (1,66 g, 61 %) 5-^2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyli-heptyyli)fenyyli7-3-propyyli-2-sykloheksen-l-onista (3,40 g, 7,62 mmoolia), sp.: 86,5-90,5°C, IR: (CHC13) 3533, 3289, 1700, 1618 ja 1577 cm-1, MS: (m/e) 358 (M+), 340, 315, 297 ja 273, analyysi: laskettu yhdisteelle C24H38°2: C’ 80,39; H, 10,68 %, saatu: C, 80,16; H, 10,57 %; 62 66584 cis-3-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-5-heksyyli-sykloheksanonia (3,06 g, 93 %) 5-^5-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyli-heptyyli)fenyyli^-3-heksyyli-2-sykloheksen-l-onista (4,00 g, 8,2 mmoo-lia), sp. : 84-85°C (pentaanista), IR: (CHC13) 3571, 3333, 1703, 1623 ja 1582 cm-1, MS: (m/e) 400 (M+), 382 ja 315, analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^O^ C, 80,94; H, 11,07 %, saatu: C, 80,97; H, 10,94 %.
Esimerkki 25 trans-3-/2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyyli)-fenyylij?-5-metyyli-sykloheksanonl (lähtöaine) 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli dimetyylikupari-litiumia (2,47 mmoolia) eetterissä (3 ml) ja heksaania (2 ml), lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 5-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli )fenyyliJ?-2-sykloheksen-l-onia ( 500 mg, 1,24 mmoolia) eetterissä (1,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia ja se kaadettiin sitten kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen (300 ml). Reaktioseos uutettiin kolmella 50 ml:n erällä eetteriä, yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiummsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 475 mg (92 %) otsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 1704, 1613 ja 1577 cm”1.
MS: (m/e) 420 (M+), 402, 363, 335 ja 329.
Esimerkki 26 trans- 3-/4- (1 ,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyylij)'-5-metyyli-sykloheksanoni (lähtöaine)
Seosta, jossa oli trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyli-heptyyli)-fenyyli7-5-metyylisykloheksanonia (175 mg, 0,417 mmoolia) ja 175 mg 5 %:sta palladium-hiiltä 50 % vettä metanolissa (8 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineen alaisena kunnes vedyn imeytyminen oli päättynyt. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos naihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös pentaanista saatiin 89 mg (64 %) otsikon yhdistettä.
Sp.: 99-102°C.
MS: m/e 330 (M+), 312, 273 ja 245.
63 66584
Esimerkki 27 ' (lopputuote) cis-3-/2-bentsvvlioks i-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyylO-trans-5-metvvlisykloheksanoli ja trans» cis-isomeeri -78°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli trans-3-^2-bent-syylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli?-5-metyylisykloheksa-nonia (300 mg, 10,714 mmoolia) metanolissa (15 ml) ja tetrahydro-furaanissa (5 ml), lisättiin tunnin kuluessa natriumboorihydri-diä (216 mg, 5,68 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 tuntia -78°C:ssa, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 50 g silikageeliä eluoimalla 30 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saatiin eluoitumisjärjestyksessä 232 mg (77 %) trans,cis-isomeeria ja 45,9 mg (15 %) cis,trans-isomeeria. trans,cis: MS: (m/e) 422 (M+), 337, 314, 229 ja 91.
TMS
PMR: cdci (n, päätemetyyli), 1,05 (d, J = 7 Hz, C-5-metyyli), l,26^(s, gem dimetyyli), 3,70 (n, bentsyyli-metiini), 4,05 (n, karbinoli-metiini), 5,13 (s, bentsyyli-metyleeni), 6,8-8,0 (n, aryy- li-H) ja 7,1-7,6 (n, aryyli-H ja fenyyli). cis,trans: MS: (m/e) 422 (M+), 337, 314, 229, 206 ja 91.
TMS
PMR: CDCl (n, pä^temetyyli), 1,05 (d, J = 7 Hz, C-5 -metyyli), 3,1-5,3 (n, bentsyyli- ja karbinoli-metiinit), 5,13 (s, bentsyyli-metyleeni), 5,40 (s, OH) ja 6,8-7,7 (n, fenyyli ja aryyli-H).
Esimerkki 28 (lopputuote) cis-3-^2-bentsyvlioksi-4-( 1 .l-dimetyyliheptyyli) f enyyll)-cis-5-metyylisykloheksanoli ja trans,trans-isomeeri -78°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli cis-3-£2-bentsyyli-oks i-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli^-5-metyylisykloheksano-nia (228 mg, 0,543 mmoolia) metanolissa (10 ml), lisättiin natrium-boorihydridiä (160 mg, 4,21 mmoolia) 2 tunnin kuluessa. Reaktioseok-sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen se lisättiin eetterin ja kyllästetyn natriumkloridiliuoksen seokseen. Eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin preparatiivisesti kromato- 64 6 65 8 4 graafisesti viidellä silikageelilevyllä, 20 cm x 20 sm x 0,5 mm, eluoimalla 50 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saatiin 3S mg (16 %) trans,trans-isomeeria (R^ 0,25, silikageeli, 33 %:n eetteri/petrolieett eri-seos) ja 168 mg (R^ 0,17, silikageeli, 33 %:n eetteri/petrolieetteri-seos) cis,cis-isomeeria.
Esimerkki 29 cis-3-/4-(1,l-dimetyyliheptvvli)-2-hydroksifenvyll7-cis- 5-metvvlisykloheksanoli (lopputuote) A. -78 C:ssa olevaan liuokseen, jossa on cis-3-(4-(1,1-dime-tyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^)-5-metyylisykloheksanonia (898 mg, 2,13 mmoolia) metanolissa (30 ml), lisätään natriumboorihydridiä (805 mg, 21,8 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan -78°C:ssa, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin eetterin ja kyllästetyn natriumkloridiliuoksen seokseen. Eetteri-uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Kiteyttämällä pentaanista saadaan 589 mg (65 %) otsikon yhdistettä. Sp.: 113-114°C.
IR: (CHCI3) 3636, 3390, 1631 ja 1592 cm"1.
MS: (m/e) 332 (M+), 314, 247, 229 ja 95.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^22^36^2’ C, 79,46; H, 10,91 %.
saatu: C, 79,79; H, 10,62 %.
B. Sopivista reagensseista valmistettiin samalla tavalla seu-raavia lopputuotteita: cis-3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hvdroksifenvvlL?-cis-5-etyyli-sykloheksanolia (0,74 g, 74 %) cis-3-^4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyliJ^-5-etyylisykloheksanonista (1,00 g, 2,30 mmoolia), sp.: 110-111°C, IR: (CHCI3) 3636, 3367, 1631 ja 1587 cm"1, analyysi: laskettu yhdisteelle C23H38°2: C, 79,71; H, 11,05 %, saatu: C, 79,41; H, 10,71 %; cis-3-/4-(l,l-dimetyyliheptvvli)-2-hvdroksifenvvl]L)-cis-5-n-prn-pyylisykloheksanolia (0,954 g, 71 %) cis-3-^4-(1,1-dimetyylihep-tyyli)-2-hydroksifenyylV>-5-n-propyylisykloheksanonista (1,34 g, 3,74 mmoolia), sp.: 1Q3-104°C (pentaanista), IR: (CHCI3) 3636, 3378, 1626 ja 1587 cm"1, MS: (m/e) 360 (M+), 342, 275, 275 ja 161, analyysi: laskettu yhdisteelle C21|H4q02 : C, 79,94; H, 11,18 %, saatu: C, 79,88; H, 11,22 %, 65 6 6 5 8 4 cis-3-/4- (1 ,l-dimetvvliheptyylil-2-hydroksiff>nyyl:^-cis:-5-n-hftk-syylisykloheksanolia, 120 grammalla silikageeliä 5Q %:sella eette-ri/pentaani-seoksella eluoimalla suoritetun puhdistuksen jälkeen, saatiin kvantitatiivisin saannoin öljynä, jossa oli jälkiä trans-trans-isomeeriä, cis-3-^4-(1, l-dimetyylih.eptyyli)-2-hydroksif enyyli^- 5-n-heksyylisykloheksanonista (1,20 g, 3,00 mmoolia), IR: (CHCI3) 3623, 3355, 1626 ja 1585 cm"1, HS: (m/e) 402 (M+), 384, 317 ja 290.
Esimerkki 30 trans-3- /4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli/-cis- 5-metvvlisvkloheksanoli (lopputuote) A. Seosta, jossa oli trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyli-heptyyli)fenyyli7~cis-5-metyylisykloheksanolia (220 mg, 0,521 mmoolia) ja 220 mg 5-prosenttista palladiumhiiltä 50 % vettä metano-lissa (8 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineen alaisena 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös petrolieetteristä saatiin 91 mg (53 %) otsikon yhdistettä.
Sp.: 111-112°C.
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1629 ja 1572 cm"1.
HS: (m/e) 332 (M+), 314, 246 ja 229.
B. Sopivista reagensseista valmistettiin samalla tavalla seu-raavia lopputuoteyhdisteitä: cis-3-(1,l-dimetyyliheptvvli)-2-hvdroksifenvvlO-trans-5-me-tyylisykloheksanolia (20,0 mg, 56 %) öljynä cis-3-^"öentsyylioksi- 4- (1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli^-trans-5-metyylisykloheksanolista (45 mg, 0,107 mmoolia), hyvin eroittuva MS: (m/e) 332,2698 (M+, C22H36°2^’ 314,2635, 247 ,1657 ja 229,1600; trans-3- /5-(1 , l-dimetvvliheptvvli)-2-hvdroksifenyyl j_?-trans-5-metyylisykloheksanolia (28 mg, kvantitatiivinen saanto) trans-3-A-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyylO-trans-5-metyyli-sykloheksanolista (36 mg, 0,Q853 mmoolia), jolloin tuote saadaan öljynä, R^ = 0,35 (silikageeli, 50 %:nen eetteri/pentaani-seos); cis-3-^4-(l,l-dimetyyliheptvvll)-2-hvdroksifenvvli^-cis-5-metyyli-sykloheksanolia kvantitatiivisin saannoin cis-3-^2-bentsyylioksi- 4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-cis-5-metyylisykloheksanolista 66584 66 (168 mg, 0,398 mmoolia). Se oli identtistä esimerkin 29 tuotteen kanssa.
Esimerkki 31 trans-3-/4- (1,l-dimetyyliheptyyli )-2-hvdroksifenyvli7-cis- 4-(2-propenyyli)sykloheksanoli (lopputuote) A. Liuosta, jossa oli trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli )-fenyyli7-cis-4-(2-propenyyli)sykloheksanolia (900 mg, 2,01 mmoolia) ja 2,74 ml 2,2-moolia n-butyylilitiumia (heksaanissa) eetterissä (3 ml), sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa. Lisättiin toinen 2,0 mmoolin erä n-butyylilitiumia ja reaktioseos-ta sekoitettiin vielä toiset 2 päivää. Reaktioseos lisättiin kyllästettyyn ammoniumkloridi-liuokseen (250 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 20 g silikageeliä eluoimalla 50 %:sella eetteri/pen-taaniseoksella, jolloin saatiin 631 mg (8 %) otsikon yhdistettä.
Sp.: 85-91°C.
IR: (CHC13) 3311, 1639, 1618 ja 1567 cm"1.
MS: (m/e) 358 (M+), 343, 340, 316, 299, 273 ja 255.
B. Tätä menetelmää käyttäen valmistetaan lopputuoteyhdistettä: cis-3-^4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli?-trans-4- (2-propenyyli)sykloheksanolia (241 mg, 60 %) cis-3-^2-bentsyylioksi- 4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyy1^7-trans-4-(2-propenyyli)sykloheksano-lista (500 mg, 1,12 mmoolia).
Sp.: 124-125°C (pentaanista).
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1642, 1618 ja 1580.
MS: (m/e) 358 (M+), 340, 298, 286, 273 ja 255.
Analyysi: laskettu yhdisteelle 021^,^02: C, 80,39 ; H, 10,68 %.
saatu: C, 80,52; H, 10,57 %.
Esimerkki 32 trans-3-A-(1,1-dimetvvliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-4-(2-propenyyli)sykloheksanoni (lähtöaine)
Liuokseen, jossa oli 3-^4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksi-fenyyli^-4-(2-propenyyli)sykloheksanolia (2,15 g, 6,03 mmoolia) (isomeeriseosta) dikloorimetaanissa (15 ml) lisättiin pyridiini-kloorikromaattia (2,59 g, 12,1 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin eetterillä, lisättiin 57 66584 piimaata ja seos suodatettiin magnesiumsulfaatin läpi. Kuiviin haihdutettu suodos puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli 200 g silikageeliä eluoimalla 20 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saatiin 250 mg raakaa otsikon yhdistettä. Tätä puhdistettiin edelleen kromatografioimalla preparatiivisesti kahdella silikageelilevyllä, 20 cm x 20 cm x 2 mm, eluoimalla kahdesti 20 %:sella eetteri/pentaani-seoksella, jolloin saatiin 200 mg (9,3 %) otsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHCI3) 3571, 3390, 1718, 1650, 1626 ja 1577 cm"1.
MS: (m/e) 356 (M+), 341, 338, 314, 288, 271, 257, 253 ja 229.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C214^^ g 0 2 : Ö 0 » 8 5 ; H, 10,18 %.
saatu: C, 80,92; H, 9,86 %.
Esimerkki 33 trans-3-/2-bentsyylioksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli )f enyyli,}- 4-(2-(propenyyli)-sykloheksanoni-etyleeniketaali (lähtöaine) Seosta, jossa oli trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyli-heptyyli) -f enyyli}-4-(2-propenyyli)sykloheksanonia (17,0 g, 38,1 mmoo-lia), etyleeniglykolia (47,2 g, 0,762 moolia) ja p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia (250 mg) bentseenissä (200 ml), lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia Dean-Stark-erotinta käyttäen. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli In natriumhydrok-sidia (200 ml), eetteriä (100 ml) ja pentaania (100 ml). Orgaaninen uute pestiin kahdesti 200 ml:n vesierillä, kahdesti 200 ml:n erillä kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin otsikon yhdistettä.
IR: (CHC13) 1656, 1626 ja 1587 cm"1.
MS: (m/e) 490 (M+), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 ja 91.
Esimerkki 34 trans-3-/^-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-fenyy- li,7-4-( 2-butenyyli )sykloheksanoni (lähtöaine) A. Seosta, jossa oli trans-3-^2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyli- heptyyli)-fenyyli7-4-(2-butenyyli)sykloheksanoni-etyleeniketaa-lia (700 mg, 1,38 mmoolia), dioksaania (20 ml) ja 2n suolahappoa (20 ml), lämmitettiin kiehuttaen 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen (500 ml) ja uutettiin eetterillä (300 ml).
6 8 «584
Eetteriuute pestiin kahdella 20.0. ml;n erällä kyllästettyä natrium-vetykarbonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin otsikon yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 1715, 1616 ja 1575 cm”1.
MS: (m/e) 460 (M+), 403, 375, 369, 363, 313, 273, 271 ja 91.
R^: 0,43 (silikageeli, 25 %:nen eetteri./pentaajii-seos ) .
B. Samalla tavalla valmistettiin: t rans -bent syylioksi-4- (1 ,l-dlmetyyliheptyyli)f enyyl£7-4- (2- pentenyyli)sykloheksanonia kvantitatiivisin saannoin öljynä tra.ns- 3-^2-bentsyylioksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) fenyyli7_l+- ( 2-pente-nyyli)sykloheksanoni-etyleeniketaalista (540 mg, 1,04 mmoolia).
R^: 0,57 (silikageeli, 33 %:nen eetteri/pentaani-seos).
Esimerkki 35 cis-3-^4-(l,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^-cis- 4-metyyli-sykloheksanoli ja cis-3-A-(l,l-dimetyvlihep-tyyli)-2-hydroksifenyylj7-4-metyylisykloheksanoni Seosta, jossa oli 3-/^-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyy-li)fenyyli?-4-metyylisykloheks-2-enonia ja 391 mg 5 %:sta Pd/hiiltä-50 % vettä metanolissa (15 ml) sekoitettiin yhden ilmakehän vety-paineen alaisena kunnes kaasun imeytyminen oli lakannut. Reaktio-seos suodatettiin piimään läpi etyyliasetaattia käyttäen ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa, jossa oli silikageeliä (200 g) eluoimalla 50 %:sella eetteri/hek-saaniseoksella, jolloin saatiin eluoitumisjärjestyksessä 758 mg ketonien seosta ja 820 mg (53 %) otsikon alkoholia, joka kiteytettiin sykloheksaanista. Ketoniseos puhdistettiin edelleen prepara-tiivisesti kromatograafioimalla viidellä silikageelilevyllä, 20 cm x 20 cm x 2 mm, eluoimalla neljä kertaa dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 112 mg (7,2 %) otsikon ketonia öljynä.
Otsikon alkoholi Sp.: 134-13 5°C.
XR: (CHC13) 3623, 3333, 1626 ja 1585 cm”1.
MS: (m/e) 332 (M+), 314, 247 ja 229.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H36°2: C> 79»l+6i H, 10,92 %.
saatu: C, 79,40; H, 10,72 %.
69 6 6 5 8 4
Otsikon ketoni IR: (CHClg) 3623, 3390, 1634 ja 1582 cm"1.
MS: (m/e) 330 (M+), 315, 312, 288, 273, 271 ja 245.
Esimerkki 36 5-(2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyyli-3-me-toksi-6-metyyli-2-sykloheksen-l-oni (lähtöaine) -78°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 0,5 moolia litiumdi-isopropyyliamidia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania (50,5 g:sta, 0,5 moolista di-isopropyyliamiinia ja 417 ml:sta 1,2-moolia n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta) lisätään tiputtamalla (30 mm) liuos, jossa on 217 g (0,5 moolia) 5-(2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyli-heptyyli)fenyyli)-3-metoksi-2-sykloheksen-l-onia 250 ml:ssa tetra-hydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia -78°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 179 g (1,0 moolia) heksametyylifosforiami-dia ja 78,1 g (0,55 moolia) metyylijodidia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, sekoitetaan tunnin ajan ja lisätään 10 ml vettä. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa tetrahydrofuraanin poistamiseksi ja lisätään seokseen, jossa on litra jäävettä ja litra eetteriä. Eetteriuute pestään kolme kertaa litran vesierillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä lähes puhtaassa muodossa. Otsikon yhdiste puhdistetaan kromatograafisesti kolonnissa, jossa on 2 kg silikageeliä eluoimalla eetteri/pentaaniseoksella.
Esimerkki 37 5-£2-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-3,4-dimetyyli-2-sykloheksen-l-oni (lähtöaine
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää 5-/2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli?-3-metoksi-6-metyyli-2-sykloheksen-1-onin annetaan reagoida Grignard-reaktion mukaisesti metyylimagne-siumjodidin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä. Lohkaisemalla tuotteesta bentsyyli esimerkin 2 menetelmän mukaisesti saadaan vastaavaa fenolia.
Esimerkki 38 3-/2-hydroksi-4-(1,l-dimetvvliheptvvli)fenvvli7-4,5-di-metyylisykloheksanoli (lopputuote)
Esimerkin 37 debentsyloitu yhdiste pelkistetään natriumboori-hydridillä esimerkin 11 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
70 66584
Esimerkki 39 3-/2-bentsyylioksi-4-(l ,1-dimetyyliheptyyli) f enyyli_7- 4,5-dimetyylisykloheptanoni (lähtöaine) -78°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 17,4 g (0,10 moolia) dibromimetaania ja 21,7 g (0,050 moolia) 3-£2-bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli )f enyyl_£7-4,5-dimetyylisykloheksanonia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla 2 tunnin aikana liuos, jossa on litiumdisykloheksyyliamidia (0,10 moolia) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan -78°C:ssa ja lisätään 2 ml (0,11 moolia) vettä. Reak-tioseos lisätään seokseen, jossa on 300 ml eetteriä ja 200 ml vettä. Eetteriuute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti kolonnissa, jossa on 500 g silikageeliä eluoimalla eetteri/pentaani-seoksel-la, jolloin saadaan puhdasta 3-Z^-bentsyylioksi-4-(l,1-dimetyyliheptyyli )fenyylx7-l-dibromimetyyli-4 ,5-dimetyylisykloheksanolia.
-78°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 30,4 g (0,050 moolia) 3-Z~2-bentsyylioksi-4 - (1,1-dimetyyliheptyyli )f enyyli7-l-dibromi-metyyli-4,5-dimetyylisykloheksanolia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti 2 tunnin kuluessa 47,7 ml (0,105 moolia) n-butyylilitiumia (2,2-moolia heksaanissa). Reaktioliuosta sekoitetaan vielä 2 tuntia -78°C:ssa ja 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen reaktio keskeytetään kaatamalla 300 ml:aan jääkylmää 1-norm. suolahappoa. Reaktioseos uutetaan kahdella 250 ml:n eet-terierällä, yhdistetyt eetteriuutteet pestään 250 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti kolonnissa, jossa on 500 g silikageeliä eluoimalla eetteri/pen-taani-seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 40 cis-3-Z!H-(l ,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-syklo-heksanoli-21-O-hemisukkinaattiesteri-natriumsuola 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 1,00 g (3,14 mmoolia) cis-3-Z4-(l ,l-dinnetyyliheptyyli-2-hydroksif enyyli7 sykloheksanolia 3 ml:ssa dikloorimetaania lisätään 0,383 g (3,14 mmoolia) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä. Muodostuneeseen liuokseen lisätään hitaasti 0,314 g, (3,14 mmoolia) meripihkahappoanhydridiä ml:ssa 7i 66584 dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan *1 tuntia 0°C:ssa ja sitten lisätään hitaasti 3,14 ml 1-norm. suolahappoa. Reaktio-seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia ja sitten se lisätään seokseen, jossa on 100 ml vettä ja 100 ml dikloorimetaania. Dikloori-metaaniuute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan etanolia ja lisätään 3,14 ml 1-norm. natriumhydroksidin etanoliliuosta. Eeetterin lisääminen aiheuttaa kiteytymisen. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 41 cis-3-114- (1 ,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-syklo-heksanoli-21-0-fosfaattiesteri-mononatriumsuola 0°C:ssa olevaan lietteeseen, jossa on 0,126 g (3,14 mmoolia) kaliumhydridiä 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään liuos, jossa on 1,00 g (3,14 mmoolia) cis-3-^4-(l,l-dimetyyliheptyyli)-2-hyd-roksifenyyl£7sykloheksanolia 3 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kaasun kehittymisen päätyttyä (^10 minuuttia) lisätään hitaasti 0,932 g (3,14 mmoolia) dibentsyylifosforikloridaattia. Reaktio-seosta sekoitetaan tunnin ajan ja sitten se lisätään seokseen, jossa on 200 ml eetteriä ja 100 ml vettä. Eetteriuute pestään kahdella 100 ml:n vesierällä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös sekoitetaan 1,0 g:n kanssa 5-prosenttista platinahiiltä ja 25 ml:n kanssa etanolia ja seosta sekoitetaan yhden ilmakehän vetypaineen alaisena 3 tuntia. Reak-tioseos suodatetaan piimään läpi ja suodokseen lisätään hitaasti 3,14 ml 1-norm. natriumhydroksidin etanoliliuosta. Eetterin lisääminen aiheuttaa tuotteen kiteytymisen. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan sitten otsikon yhdistettä.
Claims (3)
- 72 66584 Pat entt ivaat imus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-fenyyli-sykloalkan- tai -sykloalken-l-olien valmistamiseksi, joilla on kaava I OR, *·& z-W jossa R on tyydytetty tai tyydyttämätön sykloalkyyliosa, jolla on kaava I-A, I-B, I-C tai I-D H H OH H ^ OH \ OH H OH / \ ö Ö* C_ar /V" R4 } R3 } \ R3 I \ R3 R2 R3 r2 Ri* R2 Ri* R2 I-A I-B I-C I-D joissa toinen pilkkuviivoista kussakin renkaassa voi merkitä kaksoissidosta; R1 on vety tai bentsyyli; on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai alkenyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia; R3 on vety tai metyyli; R^ on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; Z on alkyleeni, jossa on 1-13 hiiliatomia tai -0-alk2_j jossa alk2 on alkyleeni, jossa on 1-13 hiiliatomia; ja W on vety tai fenyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään substi-tuoitu sykloalkanoni tai sykloalkenoni, jolla on kaava 1' Z-W 73 6 6 5 8 4 jossa R' on tyydytetty tai tyydyttämätön sykloalkanoyyliosa, jolla on kaava I'-A, I'-B, I'-C tai I'-D 0 0 0 Λ ά. r\ r\ H- ·', 1 ' Vv«, R2 R3 R2 RH R2 R^ R2 I' -A I'-B I'-C I' -D jossa pilkkuviivat, R-^, R2, Rg, Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa poistetaan bentsyyliryhmä R^, edullisesti hydrogeno-lyyttisesti, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. i ” 66584 Analogitörfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-l-oler med formeln I °R Z-W väri R är en mättad eller omättad cykloalkyldel med formeln I-A, I-B, I-C eller I-D H ^OH V”
- 2. Rq r" π π „
- 3. R4 R2 Rj. R9 ^ I-A I-B I-C I-D där en av pricklinjerna i varje ring kan beteckna en dubbel-bindning; R-^ är väte eller bensyl; R2 är väte, alkyl, med 1-6 kolatomer eller alkenyl med 3-6 kol-atomer; Rg är väte eller metyl; R^ är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer; Z är alkylen med 1-13 kolatomer eller -0-alk2» väri alk2 är alkylen med 1-13 kolatomer; och W är väte eller fenyl; och farmaceutiskt dogtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att män reducerar en substitue-rad cykloalkanon eller cykloalkenon med formeln I* 0R1 R' JL 1 1¾ Z-W
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI842162A FI842162A0 (fi) | 1977-09-13 | 1984-05-30 | Foereningar anvaendbara saosom mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenyl- cykloa cykloalkanon- och cykloalkanolderivat. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83310277A | 1977-09-13 | 1977-09-13 | |
US83310277 | 1977-09-13 | ||
US92668778A | 1978-07-25 | 1978-07-25 | |
US92668778 | 1978-07-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI782794A FI782794A (fi) | 1979-03-14 |
FI66584B true FI66584B (fi) | 1984-07-31 |
FI66584C FI66584C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=27125579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI782794A FI66584C (fi) | 1977-09-13 | 1978-09-12 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-oler |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5448741A (fi) |
AR (1) | AR224618A1 (fi) |
AT (1) | AT361455B (fi) |
AU (1) | AU513523B2 (fi) |
CA (1) | CA1110261A (fi) |
CH (1) | CH635812A5 (fi) |
DE (1) | DE2839836C2 (fi) |
DK (1) | DK400878A (fi) |
ES (3) | ES473288A1 (fi) |
FI (1) | FI66584C (fi) |
FR (1) | FR2402639A1 (fi) |
GB (1) | GB2004870B (fi) |
GR (1) | GR74134B (fi) |
HK (1) | HK13284A (fi) |
IE (1) | IE47187B1 (fi) |
IL (1) | IL55556A (fi) |
IN (1) | IN150334B (fi) |
IT (1) | IT1099054B (fi) |
KE (1) | KE3352A (fi) |
LU (1) | LU80220A1 (fi) |
MX (1) | MX5306E (fi) |
MY (1) | MY8500094A (fi) |
NL (2) | NL7809274A (fi) |
NO (2) | NO149426C (fi) |
NZ (1) | NZ188391A (fi) |
PH (2) | PH15252A (fi) |
SE (1) | SE431085B (fi) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN162851B (fi) * | 1980-09-19 | 1988-07-16 | Pfizer | |
US4285867A (en) * | 1980-09-19 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US5650270A (en) * | 1982-02-01 | 1997-07-22 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US4709016A (en) * | 1982-02-01 | 1987-11-24 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
JPS58201737A (ja) * | 1982-05-18 | 1983-11-24 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規芳香族アルカン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
GB8330099D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Cycloalkane derivatives |
IL75480A0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-10-31 | Yissum Res Dev Co | Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4623657A (en) * | 1985-09-05 | 1986-11-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Spiro [benzofuran-2(3H),1'-cycloheptane]s and their therapeutic use |
IE70521B1 (en) * | 1989-02-28 | 1996-12-11 | Zeneca Pharma Sa | Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase |
TR200102742T2 (tr) * | 1999-03-22 | 2002-05-21 | Pfizer Inc. | Rezorsinol türevleri |
US6828460B2 (en) | 1999-03-22 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Resorcinol derivatives |
US7718830B2 (en) | 2006-04-24 | 2010-05-18 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
US7612101B2 (en) | 2006-04-24 | 2009-11-03 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
CA2823724A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
US7618966B2 (en) | 2006-04-24 | 2009-11-17 | Allergan, Inc. | Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
CN109369514B (zh) * | 2018-12-10 | 2021-10-26 | 天津科技大学 | 一种六元碳环衍生物的合成方法 |
JP2022540585A (ja) * | 2019-07-12 | 2022-09-16 | キャノピー グロウス コーポレイション | カンナビノイド誘導体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU487907A1 (ru) * | 1973-09-21 | 1975-10-15 | Полоцкий Химический Комбинат Им. 50-Летия Белор.Сср | Полимерна композици |
-
1978
- 1978-08-28 SE SE7809060A patent/SE431085B/sv unknown
- 1978-09-01 IN IN649/DEL/78A patent/IN150334B/en unknown
- 1978-09-06 CA CA310,713A patent/CA1110261A/en not_active Expired
- 1978-09-11 GR GR57203A patent/GR74134B/el unknown
- 1978-09-12 IL IL55556A patent/IL55556A/xx unknown
- 1978-09-12 IE IE1841/78A patent/IE47187B1/en unknown
- 1978-09-12 JP JP11217078A patent/JPS5448741A/ja active Granted
- 1978-09-12 LU LU80220A patent/LU80220A1/fr unknown
- 1978-09-12 DK DK400878A patent/DK400878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-12 FI FI782794A patent/FI66584C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 AT AT658778A patent/AT361455B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 FR FR7826194A patent/FR2402639A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-09-12 IT IT27558/78A patent/IT1099054B/it active
- 1978-09-12 NO NO783087A patent/NO149426C/no unknown
- 1978-09-12 GB GB7836418A patent/GB2004870B/en not_active Expired
- 1978-09-12 ES ES473288A patent/ES473288A1/es not_active Expired
- 1978-09-12 NL NL7809274A patent/NL7809274A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-12 NZ NZ188391A patent/NZ188391A/en unknown
- 1978-09-13 CH CH955678A patent/CH635812A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-13 MX MX787390U patent/MX5306E/es unknown
- 1978-09-13 AR AR273693A patent/AR224618A1/es active
- 1978-09-13 AU AU39818/78A patent/AU513523B2/en not_active Expired
- 1978-09-13 PH PH21596A patent/PH15252A/en unknown
- 1978-09-13 DE DE2839836A patent/DE2839836C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-05-02 ES ES480150A patent/ES480150A1/es not_active Expired
- 1979-05-02 ES ES480149A patent/ES480149A0/es active Granted
- 1979-09-03 NO NO792840A patent/NO792840L/no unknown
- 1979-10-09 PH PH23144A patent/PH16597A/en unknown
-
1983
- 1983-09-30 NL NL8303358A patent/NL8303358A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-11-22 KE KE3352A patent/KE3352A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK132/84A patent/HK13284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY94/85A patent/MY8500094A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI66584B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-oler | |
FI71120C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener | |
US4306097A (en) | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents | |
US4391827A (en) | 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor | |
EP0865419B1 (en) | Indane dimer compounds and their pharmaceutical use | |
WO1992018462A1 (en) | Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase | |
US4371720A (en) | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives | |
JP2561354B2 (ja) | ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
CH621785A5 (fi) | ||
CZ282400B6 (cs) | Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
HU181937B (en) | Process for preparing 3-/2-hydroxy-4-substituted phenyl/-cycloalkanone and -cycloalkanol derivatives | |
Schlosser et al. | The Superbase Approach to Flurbiprofen: An Exercise in Optionally Site‐Selective Metalation | |
JPH0542420B2 (fi) | ||
CS241464B2 (cs) | Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů | |
EP0048572B1 (en) | Substituted 2-hydroxyphenyl cycloalkanes and pharmaceutical compositions thereof | |
US4831059A (en) | Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives | |
JPH0811744B2 (ja) | 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩 | |
KR820002097B1 (ko) | 3-〔2-하이드록시-4-(치환된)페닐〕사이클로 알칸올의 제조방법 | |
CN109563029A (zh) | 用于制备二氢茚酮类的方法 | |
US4921994A (en) | Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof | |
JPS6158456B2 (fi) | ||
McCague | An analogue of the antioestrogen tamoxifen of sufficient rigidity to exist as distinct enantiomers: synthesis and conformational dynamics studies | |
Goldschmidt et al. | Diphenyl derivatives I. Basic 2‐diphenyl compounds related to the morphine molecule | |
Robinson et al. | 72. Experiments on the synthesis of substances related to the sterols. Part XXIX | |
US5284975A (en) | Method of preparing α-d-phenylalkylbenzyl carbinol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |