JPH0811744B2 - 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩 - Google Patents

新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規アンモニウム塩および抗心臓不整脈作
用剤としてのその使用に関する。詳言すれば、本発明は
新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩、その製
法、活性成分としてこれを含有する、不整脈治療のため
の薬学組成物に関する。クロフイリウムの新規製法も記
載される。
従来の技術 米国特許第4289789号明細書には、飽和アリールアル
キルアンモニウム塩、および４−クロロ−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−ベンゼンブタンアミニウムホスフエ
ートであるクロフイリウムを製造するための８工程法が
記載されている。
問題点を解決するための手段（Ｉ） その構造の点では、本発明は新規アリールアルキルア
ンモニウム塩に関する。特に、本発明は式： によつて示される新規化合物に関し、式中Ａは −CH2−CH＝CH−CH2− を表わし； R3およびR4はC1〜C4−アルキルを表わし； R5はC5〜C10−アルキルを表わし； W,X,Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、カルバモイル、C1〜C4アルコキシ、低級
アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル、低級アルカノイルアミド、低級アルカンスルホンア
ミド、低級アルキルスルホニル、スルフアモイル、低級
アルカンスルフアモイル、Ｎ−低級アルキルウレイドを
表わす；但し （ａ）W,XおよびＹの１つだけはシアノまたはトリフル
オロメチルであつてよく； （ｂ）W,XおよびＹの２つだけは同時にヒドロキシであ
つてよく； （ｃ）W,XおよびＹの少なくとも１つは水素以外のもの
であり、 Z-は治療的に許容しうる陰イオンである。
上述の式における用語C1〜C4、C5〜C10、C1〜C3の使
用は直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を表わす。シクロア
ルキル（低級）アルキルは、C1〜C4直鎖または分枝鎖の
アルキル基が結合している３〜７員の環系である事を表
わす。用語ハロゲンはフツ素、塩素、臭素およびヨウ素
を表わす。用語低級アルコキシ、低級アルカンおよび低
級アルキルはC1〜C4の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を表
わす。治療的に許容しうる陰イオンであるZ-は、アンモ
ニウム陽イオン形と一緒に治療的に許容しうる塩を形成
するものとして定義される。普通に使用される陰イオン
は、塩化物、臭化物、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン
酸塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、酢酸塩等を包含する。有利な陰イオン
は、臭化物、塩化物およびリン酸二水素塩である。
本発明により包含される有利な部類の化合物は次の特
性を１つ以上有する上記一般式で示されるものである： ａ）Ａが４炭素鎖である ｂ）W,XまたはＹの２つが水素である ｃ）W,XまたはＹの１つがハロゲンである ｄ）W,XまたはＹの１つが低級アルカンスルホンアミド
である。
ｅ）W,XまたはＹの１つがＮ−低級アルキルウレイドで
ある ｆ）W,XまたはＹの１つがスルフアモイルである ｇ）R5がC5〜C10アルキルである ｈ）R3およびR4がメチルまたはエチルである。
さらに有利な本発明の化合物は次の特性の１つ以上を
有するとして定義されるものである： ｉ）Ａが−CH2−CH＝CH−CH2−である ｊ）ＷおよびＹが水素であり、Ｘがパラ位にある ｋ）Ｘが塩素である ｌ）Ｘがメタンスルホンアミドである ｍ）Ｘが３−メチル−１−ウレイドである ｎ）Ｘがスルフアモイルである ｏ）R5がC7アルキルである ｐ）R3およびR4がそれぞれエチルである ｑ）Z-が塩化物またはリン酸二水素塩である。
下記は、本発明の種々の実施態様を例示する若干の化
合物である。
（１） ４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチル
−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムジヒドロ
ゲンホスフエート。
（２） N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフエニル）−２−ブテン−１−アミニ
ウムクロリド。
（３） N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−（４−ス
ルフアモイルフエニル）−２−ブテン−１−アミニウム
クロリド。
（４） ４−（４−シアノフエニル）−N,N−ジエチル
−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリ
ド。
（５） N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−（４−メ
トキシカルボニルフエニル）−２−ブテン−１−アミニ
ウムクロリド。
（６） N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−（４−メ
チルスルホニルフエニル）−２−ブテン−１−アミニウ
ムクロリド。
（７） ４−（３−クロロフエニル）−N,N−ジエチル
−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリ
ド。
（８） ４−（２−クロロフエニル）−N,N−ジエチル
−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリ
ド。
（９） N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−（４−メ
タンスルホンアミドフエニル）−２−ブテン−１−アミ
ニウムクロリド。
（10） ４−（2,3−ジクロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウム４−メ
チルベンゼンスルホネート。
（11） ４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチル
−Ｎ−ヘプチル−2,3−ジメチル−２−ブテン−１−ア
ミニウムクロリド。
（12） ４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチル
−Ｎ−ヘプチル−３−ブチン−１−アミニウムクロリ
ド。
（13） N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−〔４−
（３−メチル−１−ウレイド）フエニル〕−２−ブテン
−１−アミニウムクロリド。
（14） （Ｅ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−
ジエチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウム
ジヒドロゲンホスフエート。
（15） （Ｚ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−
ジエチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウム
４−メチルベンゼンスルホネート。
問題点を解決するための手段（II） 一般に、本発明の新規化合物は文献に公知の種々の方
法および反応物により製造する事ができる。
一般に、Ａが−CH2−CH＝CH−CH2−を表わす式Ｉによ
る化合物を製造するために、 （ａ） 適当な置換アニリンをジアゾ化し、次いで （ｂ） メーヤワインアリール化で臭化銅または塩化銅
または硫酸銅とブタジエンとを反応させて適当な置換ア
リールブテニルクロリド、（ブロミド）または（アルコ
ール）をつくり、 （ｃ） 次いでこれを適当な三置換アミンと反応させて
四級化合物をつくる。
工程ａ）およびｂ）の説明は次のフローシートである 式中ＱはWXYの当価物である。
化合物（ａ）および（ｂ）は、三置換アミンを四級化
して本発明の化合物、たとえば をつくるために使用する事ができる。陰イオンを変える
のが望ましい場合には、これは市販のイオン交換樹脂に
よつて行なう事ができる。たとえば、上述のクロリド陰
イオンを陰イオン交換樹脂（たとえばBiorad AG1−X8、
20〜50メツシユ、水酸化物形）中で交換し、生じる溶離
液を10％リン酸で滴定してH2PO4 -陰イオンを生成させる
事ができる。
しかしながら、Ｑ（WXY）がカルバモイル 低級アルキルウレイド 低級アルカノイルアミド または低級アルカンスルホンアミド（CH3SO2NH−）を表
わす場合には、本発明の化合物を得るための異なる手段
方法が使用される。たとえば、４−（４−クロロ−２−
ブテニル）−１−ニトロ−ベンゼンとジエチルアミンま
たは適当な第二アミンとを約−20℃から約室温までの温
度で反応させ、生じる第三アミンを含水酸中の鉄で還元
して、たとえば４−（４−ジエチルアミノ−２−ブテン
−１−イル）ベンゼンアミンを得る。次いで、このアニ
リン誘導体を低級アルカノイルハライド（アミドをつく
るため）、低級アルキルイソシアネートまたはアリール
イソシアネート（尿素類をつくるため）または低級アル
カンスルホニルハライド（低級アルカンスルホンアミド
をつくるため）でアシル化して、たとえばN,N−ジエチ
ル−４−（４−メタンスルホンアミドフエニル）ブト−
２−エン−１−アミンを得、次いでこれを適当なハロゲ
ン化アルキル、たとえば１−ブロモヘプタンで四級化し
てN,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−（４−メタンス
ルホンアミド）フエニル−２−ブテン−１−アミニウム
ブロミドを得る。
ここでつくられる新規化合物は、公知の抗不整脈作用
剤、クロフイリウム（これは４−クロロ−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−ベンゼンブタンアミニウムホスフエ
ートである）を製造するために使用できる。この方法
は、次の工程を包含する： （ａ） パラ−クロロアニリンをジアゾ化して４−クロ
ロ−ベンゼンジアゾニウムクロリドを得、これを （ｂ） メーヤワインアリール化でブタジエンと反応さ
せて１−クロロ−４−（４−クロロ−２−ブテニル）ベ
ンゼンおよび１−クロロ−４−（２−クロロ−３−ブテ
ニル）ベンゼンの混合物を得、この混合物を （ｃ） N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチルアミンの四級化
に使用し、生じた化合物を （ｄ） 水素添加し、引続きイオン交換を行なつて目的
化合物を得る。
前述の方法における水素添加は、有利には酢酸中の活
性炭上ロジウムまたは酢酸中の活性炭上白金またはジメ
チルホルムアミド中の活性炭上ロジウムを用いて実施す
る。
前述の方法のフローシートは次のとおりである： 作 用 本発明の化合物は心組織の不応性を増大し、それによ
り抗不整脈作用剤としての有用性がみられる事が見出さ
れた。その活性は、正常の犬のプルキニエ線維の静止電
位、上昇率、活動電位振幅、持続期間および有効不応期
を測定するための標準電気生理学的技術の利用；ならび
に意識のあるイヌモデルへのプログラムによる電気的刺
激の利用のような若干の方法で分析した。
発明の効果 こうして、本発明により、不整脈で苦しみ治療を必要
とする患者または不整脈にかかつた疑のある患者に対し
てこのような不整脈の治療のための有効量の本発明の化
合物を投与する事から成る、不整脈の治療法が提供され
た。該化合物は、有利にはヒトの再発不整脈の制御のた
めおよび心室の細動から生じる突然死の予防のために使
用される。それゆえ、該化合物を予防治療において最良
に使用される事が期待される。さらに、化合物は心臓の
電気的安定性を高めるので、これらの化合物は、心室の
頻脈および心室の細動のような心臓不整脈を停止させる
ために設計された電気的装置と組合せて使用する事がで
きる。
一般に、本発明による化合物は経口または非経口的に
投与する事ができる。投与される量は、治療される患
者、投与経路および予防または減少される不整脈の種類
および強さに左右される。
しかし、予防治療のための典型的用量は、経口適用の
場合、本発明の活性化合物約0.5mg/kgから約5mg/kgまで
を含有する。静脈内投与に対する用量は、約0.2mg/kgか
ら約4mg/kgまで、有利には約0.2から約2mg/kgまでであ
る。
投与すべき化合物はラクトース、スクロース、デンプ
ン粉、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウ
ム等のような多くの適当な薬学的希釈剤および基剤と混
合する事により配合する事ができる。このような配合物
は便利な経口投与のため、錠剤に圧縮する事もできる
し、ゼラチンカプセルに入れる事もできる。このような
カプセルは本発明の化合物、たとえば４−（４−クロロ
フエニル）−N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテ
ン−１−アミニウムホスフエートを約10〜約50mgの量で
含有してもよい。このような配合物は、１日あたり約１
または２カプセルの割合で、もしくは必要に応じ特別な
状態および治療される患者により頻繁に投与する事がで
きる。
非経口的投与のためには、本発明の化合物は筋肉内ま
たは静脈内投与のために処方する事ができる。激しい心
臓不整脈に悩んでいる患者の治療の場合には、本発明の
化合物を、通常の正弦波リズムへ急速な転換を行なうた
めに、静脈内注入により投与する事が望ましい。次い
で、正常にされた状態を経口投与により維持する事がで
きる。
本発明の化合物は、非経口的投与のために、多くの薬
学的認容性の基剤および希釈剤を配合して、注入可能な
液体溶液を構成するために配合する事ができる。通常使
用される希釈剤および基剤は、水または食塩水、同様に
緩衝液ならびに必要な場合は分散剤および界面活性剤を
包含する。筋肉内適用に適した典型的調剤は、４−（４
−クロロフエニル）−N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−
２−ブテン−１−アミニウムホスフエートのような本発
明の化合物を約10〜250mgの量で含有し、溶解剤および
約2mlの容量にするのに十分な減菌水を含有する。この
ような配合物は１日あたり１〜４回または治療される患
者の特別な状態によりより頻繁に注射する事ができる。
本発明の化合物の薬学的調剤は、場合により１種また
は数種の他の薬学的活性物質を含有しうる。想定される
物質のいくつかは、グリセロール三硝酸塩、ペンタエリ
トリトール四硝酸塩およびカルボクロムのような血管拡
張剤；クロロチアジドのような利尿剤；ジギタリス剤の
ような強心剤；ローウオールフイア（Rauwolfia）アル
カロイドおよびグアネチジンのような血下降圧剤；イソ
プレナリン、オルシプレナリン、アドレナリンおよびエ
フエドリンのような気管支拡張剤および交感神経興奮
剤；フエントールアミンのようなα−アドレナリン作動
神経遮断剤；プロパノロールのようなβ−アドレナリン
神経遮断剤；およびキニジンのような他の抗不整脈剤で
ある。
他の用途は、点眼薬のような生理学的調剤用の若干の
本発明の化合物、たとえば強心剤、徐脈剤、抗真菌剤お
よび安定剤であつてもよい。
実施例 本発明を下記に実施例につき詳述するが、本発明の範
囲はこれに限定されるものではない。
参考例１ トランス−４−（４′−クロロフエニル）−３−ブテ
ン−１−オール 圧力管中のトリエチルアミン300mlおよびアセトニト
リル30ml中のトリフエニルホスフイン（2.1g、8.0ミリ
モル）の懸濁液に、窒素下に順次に酢酸パラジウム（I
I）（0.45g、2.0ミリモル）、１−ブロモ−４−クロロ
ベンゼン（19.1g、110ミリモル）および３−ブテン−１
−オール（7.21g、100ミリモル）を添加する。管を密封
し、油浴中で24時間100℃に加熱する。管を窒素下で開
き、付加的に酢酸パラジウム（II）を装入し、再び密封
し、100〜120℃で20時間加熱する。混合物を冷却し、窒
素を放出し、2N塩酸とエーテル300mlとの間で分配させ
る。層を分離し、水層を２つの付加的量のエーテルで抽
出する。合したエーテル抽出物を2N塩酸100ml宛で２回
洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した
エーテル抽出物を真空下に濃縮して粗生成物12.7gを
得、これをトルエン溶離剤を用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフイーにより精製する。表記化合物9.5gが得ら
れる。Rf＝0.77（シリカゲル、トルエン）。
参考例２ １−クロロ−３−（４−クロロ−２−ブテニル）ベン
ゼンおよび１−クロロ−３−（２−クロロ−３−ブテニ
ル）ベンゼン ｍ−クロロアニリン63.8g（0.50モル）を水150ml中の
濃酸塩120mlの溶液で処理し、撹拌しながら溶解するま
で加熱する。生じる溶液を−９℃に冷却する。生じる懸
濁液に、内温を−５℃より下に保つて、水100ml中の亜
硝酸ナトリウム35.2g（0.51モル）の溶液を滴加する。
生じる溶液を−５℃で1 1/2時間撹拌し、濾過してジア
ゾニウム塩の溶液を得る。
アセトン500ml中の1,3−ブタジエン660ml（0.76モ
ル）の溶液を80ml中の酢酸ナトリウム三水和物40.0g
（0.29モル）および塩化第二銅水和物17.0g（0.10モ
ル）の溶液と合する。生じる不均一な混合物を−５℃に
冷却し、激しく撹拌しながら、ジアゾニウム塩の溶液
（これも−５℃に保たれた）で徐々に処理する。生じる
溶液を室温で17時間撹拌する。エーテル500mlを添加
し、15分間撹拌する。層を分離する。有機層を水300ml
で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
溶剤を蒸発し去る。シリカゲルカラムに通し塩化メチレ
ンで溶離する事により精製して表記化合物を、NMR分析
に基づき、4:3の比で得る。
１−クロロ−３−（４−クロロ−２−ブテニル）ベンゼ
ン NMR（CDCl3）：δ＝3.30（d,2）、4.00（d,2）、5.50〜
6.20（m,2）および6.90〜7.50（m,4）ppm。
１−クロロ−３−（２−クロロ−３−ブテニル）ベンゼ
ン NMR（CDCl3）：δ＝3.10（d,1.5）、4.50（quar,0.7
5）、5.00〜6.20（m,2.3）および6.90〜7.50（m,3）pp
m。
参考例３ １−クロロ−４−（４−クロロ−２−ブテニル）ベン
ゼンおよび１−クロロ−４−（２−クロロ−３−ブテニ
ル）ベンゼン〔7:3〕 ４−クロロアニリン114.18g（0.895モル）に、撹拌し
ながら6N HCl 400mlを添加する。反応混合物を20分間還
流し、次いで０℃に冷却する。反応混合物を−10℃で保
ちながら、H2O 90ml中の亜硝酸ナトリウム61.4gの溶液
を滴加し、この温度で40分間撹拌を続ける。
ジアゾニウム反応混合物を、ドライアイス／アセトン
浴で−20℃に保つた、1,3−ブタジエン120ml、アセトン
1500ml、CaO 32.90g、塩化銅（II）27.6gおよびH2O90ml
を含有する混合物を添加する。ブタジエンを反応混合物
を通して泡立たせ、温度を＋５℃に昇温させる。反応混
合物の温度を約１時間＋５℃〜＋10℃の間に保ち、この
時間の間にN2放出が止む。反応混合物を室温に加熱し、
Et2O600mlで３回抽出する。有機層を飽和NaCl溶液400ml
で３回洗浄する。シリカゲル500gを添加し、1 1/2時間
撹拌する。濾過し、溶剤を蒸発させて液体を得る。真空
蒸留して表記化合物を84％の収率で得る。
参考例４ N,N−ジエチル−１−ヘプタンアミン ジエチルアミン50.90ml（0.5モル）およびヘプタアル
デヒド57.10g（0.5モル）をメタノール500ml中に溶解
し、室温で１時間撹拌する。撹拌混合物に、メタノール
500ml中のシアノホウ水素化ナトリウム31.42gを徐々に
添加する。反応混合物に氷酢酸をpH＝６になるまで添加
する。室温で１晩中撹拌する。反応混合物の量を300ml
に濃縮し、次いで蒸留水500mlを添加する。濃塩酸をpH
＝１になるまで添加する。塩化メチレン250ml宛で５回
抽出する。有機溶剤を蒸発させ、次いで残渣を0.1N HCl
400mlに溶解する。水溶液をジエチルエーテル200ml宛で
３回洗浄し、次いで2N NaOHを、溶液が塩基性（pH＝1
2）になるまで添加する。ジエチルエーテルそれぞれ200
mlで３回抽出する。MgSO4上で乾燥し、濾過および蒸発
し、真空蒸留して表記化合物46.0g（53.7％）を得る。
参考例５ N,N−ジエチル−４−（４−ニトロフエニル）−２−
ブテン−１−アミン塩酸塩 ０℃のジエチルアミン250mlに、１−クロロ−４−
（４−ニトロフエニル）−２−ブテン30g（0.14モル）
を30分間にわたつて添加する。室温で16時間撹拌する。
溶剤を真空中で除去する。残渣を10％塩化水素酸200ml
で抽出する。生じる溶液を酢酸エチルそれぞれ100mlで
２回抽出し、廃棄する。水層のpHを10％水酸化ナトリウ
ムで約12に調節する。塩化メチレン100ml宛で３回抽出
する。有機抽出物を集め、Na2SO4上で乾燥する。溶剤を
真空中で除去する。残渣をエタノール100ml中に溶解
し、濃塩酸1.5当量を添加する。溶剤を蒸発し去り、残
渣をアセトンで結晶させて表記化合物を得る。
NMR（CD3OD）：δ＝1.15〜1.65（t,6）、3.0〜3.55（qu
ar,4）、3.55〜4.0（m,4）、5.5〜6.65（m,2）、7.4〜
7.75（m,2）および8.1〜8.45（m,2）ppm。
参考例６ N,N−ジエチル−４−（４−アミノフエニル）−２−
ブテン−１−アミン 酢酸200ml中の鉄くず25g（0.45モル）の溶液に、水50
ml中のN,N−ジエチル−４−（４−ニトロフエニル）−
２−ブテン−１−アミン塩酸塩8.5g（0.03モル）の溶液
を添加する。温度を約40℃にあげ、２時間撹拌し、次い
で過剰の鉄を濾別する。濾液のpHを水酸化ナトリウムで
約12に調節し、塩化メチレン100ml宛で３回抽出する。
合した抽出物を採取し、Na2SO4上で乾燥し、その後活性
炭で処理する。溶剤を蒸発させて表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝0.95〜1.3（t,6）、2.35〜2.85（qu
ar,4）、2.95〜3.2（d,2）、3.2〜3.45（d,2）、3.45〜
3.7（6s,2）、5.5〜5.85（m,2）および6.65〜7.15（m,
4）ppm。
参考例７ （Ｅ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−２−ブテン−１−アミン ジエチルアミン30mlを、（Ｅ）−１−クロロ−４−
（４−クロロ−２−ブテニル）ベンゼンと１−クロロ−
４−（２−クロロ−３−ブテニル）ベンゼンの7:3の混
合物10.0g（0.05モル）に添加し、室温で１晩中撹拌す
る。反応混合物を1N HCl100ml中に溶解し、酢酸エチル5
0mlで洗浄する。酢酸エチル層を1N HCl50mlで抽出す
る。水層を集め、冷4N NaOHを、溶液がpH＝９になるま
で添加する。水相をEt2Oそれぞれ60mlで５回抽出する。
エーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、その後濾過する。
溶剤を蒸発させて表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝1.02（t,6）、2.56（q,4）、3.06
（d,2）、3.22（d,2）、5.18〜6.03（m,2）および7.00
〜7.42（m,4）ppm。
参考例８ ４−クロロ−N,N−ジエチルベンゼンブタンアミン （Ｅ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−２−ブテン−１−アミン2.0g（0.0084モル）を、氷
酢酸15ml中に懸濁させた活性炭上の白金0.20g（５％）
を含有するフラスコに加える。反応混合物を１気圧の水
素下に、水素吸収が止むまで（4 1/2時間）撹拌する。
反応混合物を濾過し、塩化メチレンおよび蒸留水50mlで
洗浄する。層を分離し、水層を塩化メチレン70ml宛で３
回抽出する。塩化メチレン抽出物を合し、冷1N NaOH75m
l宛で２回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過
し、蒸発させて表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝1.05（t,6）、1.40〜1.95（m,4）、
2.62（q,8）および7.10〜7.55（m,4）ppm。
参考例９ １−クロロ−４−（２−プロピニル）ベンゼン マグネシウムけずりくず59g（2.43モル）を、機械的
撹拌機を備えた四頚フラスコ中に、N2雰囲気下に入れ
る。無水エーテル500mlを添加し、その後無水エーテル1
000ml中の１−ブロモ−４−クロロベンゼン465g（2.43
モル）の溶液を撹拌しながら滴加する。添加の終了後１
時間撹拌する。移し、このグリニヤール試薬を無水エー
テル300ml中の１−メトキシ−1,2−プロパンジエン170g
（2.43モル）および臭化銅（Ｉ）69gの溶液に冷却しな
がら添加する。添加の終了後さらに10分間撹拌する。水
酸化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、エーテル溶液
をデカントする。固形残渣をエーテルで洗浄する（３×
50ml）。集めたエーテル溶液を1N HCl、重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液、およびH2Oで洗浄する。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させ、真空蒸留して表記化合物を
得る（沸点99〜105℃/15mm Hg）。
NMR（CDCl3）：δ＝2.20（t,1）、3.59（d,2）および7.
30（s,4）ppm。
参考例10 １−（４−クロロフエニル）−２−ブチン−１−オー
ル １−クロロ−４−（２−プロピニル）−ベンゼン150.
6g（1.00モル）を、無水テーテル600ml中にN2雰囲気
下、撹拌しながらドライアイス／アセトン温度で溶解す
る。ｎ−ブチルリチウム400mlの溶液（ヘキサン中2.5
M）（1.00モル）を滴加する。添加の終了後、付加的に3
0分間撹拌する。パラホルムアルデヒド31g（1.00モル）
を添加する。混合物をドライアイス／アセトン温度で１
時間撹拌し、室温に昇温する。反応の進行を、シリカゲ
ル上の薄層クロマトグラフイー（塩化メチレン）により
追跡する。反応の完結の際、塩化ナトリウム飽和水溶液
400mlを添加し、層を分離し、水層をエーテル（２×100
ml）で抽出する。集めたエーテル溶液を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。油状残渣を石
油エーテルと擦り、表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝2.72（s,1）、3.57（t,2）、4.27
（t,2）および7.27（s,4）ppm。
参考例11 （ｚ）−４−（４−クロロフエニル）ブト−２−エン
−１−オール ４−（４−クロロフエニル）ブト−２−イン−１−オ
ール10g（0.055モル）をアセトン100mlに溶解する。リ
ンドラー触媒（Lindlar′s catalyst）0.6gを添加す
る。混合物を１気圧の水素下室温で撹拌する。反応の進
行をNMRにより追跡する。反応の完結時に、濾過して触
媒を除去し、蒸発して表記化合物を得る。
参考例12 （ｚ）−４−（４−クロロフエニル）ブト−２−エン
−１−オール４−メチルベンゼンスルホネート （ｚ）−４−（４−クロロフエニル）ブト−２−エン
−オール7.3g（0.04モル）を無水エーテル100mlに溶解
する。86％の粉末KOH3.2g（0.05モル）を添加する。混
合物を撹拌し、無水エーテル50ml中のｐ−トルエンスル
ホニルクロリドの8.4g（0.044モル）の溶液を添加する
間氷浴中で冷却する。反応混合物を徐々に室温に昇温さ
せ、室温で16時間撹拌する。固形物を濾過により除去す
る。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、H2Oで洗浄
する。乾燥、蒸発させ、シクロヘキサンから再結晶して
表記化合物を得る。
実施例 例 １ N,N−ジエチル−４−（2,3−ジクロロフエニル）−Ｎ
−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウム４−メチルベ
ンゼンスルホネート N,N−ジエチル−１−ヘプタンアミン3.61g（0.021モ
ル）および1,2−ジクロロ−３−（４−クロロ−２−ブ
テニル）ベンゼン5.0g（0.021モル）を140℃で約８時間
加熱し、室温で72時間放置する。反応混合物をH2O50ml
およびエーテル20mlにとり、３層系を得る。水層および
不溶物質を集め、CH2Cl275mlで抽出する。CH2Cl2層を５
％HClそれぞれ50mlで５回洗浄する。溶剤をCH2Cl2層か
ら除去し、生じる油状物をEt2Oそれぞれ100mlと３回擦
する。生じる油状物を陰イオン交換カラム（樹脂23gAG1
−X8水酸化物形、20〜50メツシユ、1M NaOH中で30分間
撹拌し、カラムに注入し、脱イオンH2Oで溶離液のpHが
７になるまで洗浄した）に適用する。カラムを脱イオン
水で留分のpHが約８に達するまで溶離する。留分を集め
て冷却する。塩基性留分をｐ−トルエンスルホン酸の濃
水溶液の添加により中和する。生じる水性懸濁液をCH2C
l2それぞれ75mlで３回抽出し；有機層を集め、MgSO4上
で乾燥し、濾過し、蒸発させて表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝0.60〜1.77（m,19）、2.35（s,
3）、2.75〜3.75（m,8）、3.85（J,2）、5.35〜6.50
（m,2）、6.90〜7.62（m,5）および7.63〜7.92（d,2）p
pm。
例 ２ N,N−ジエチル−４−（２−クロロフエニル）−Ｎ−
ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリド １−クロロ−２−（４−クロロ−２−ブテニル）−ベ
ンゼン1.00g（4.76ミリモル）およびN,N−ジエチルヘプ
タンアミン1.77g（4.76ミリモル）を一緒にし、100℃で
約20時間加熱する。シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー（アセトニトリル：水酸化アンモニウム9:1）によ
り反応の進行を追跡する。反応の完結時に、２相反応混
合物の上層をデカントして捨てる。下層をH2O50ml中に
溶解する。ヘキサンそれぞれ100mlで３回、CH2Cl225ml
で１回抽出する。CH2Cl2をMgSO4上で乾燥し、活性炭で
処理する。溶剤を蒸発させて表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）；δ＝0.55〜2.00（m,19）、2.75〜3.75
（m,8）、3.65〜4.35（d,2）、5.95〜6.70（m,2）およ
び7.0〜7.65（m,4）ppm。
例 ３ （Ｅ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリ
ド １−クロロ−４−（４−クロロ−２−ブテニル）ベン
ゼンと１−クロロ−４−（２−クロロ−３−ブテニル）
−ベンゼンの混合物35.55g（0.1768モル）およびN,N−
ジエチル−１−ヘプタンアミン27.7g（0.1607モル）を
アセトニトリル220ml中に溶解する。反応混合物を加熱
して６時間還流させる。反応の進行を薄層クロマトグラ
フイー（アセトニトリル対水酸化アンモニウム95:5）に
より追跡する。反応の完結の再溶剤を蒸発させ、残渣を
蒸留水400ml中に溶解する。固形重炭酸ナトリウムを溶
液のpHが8.5になるまで添加する。水性混合物を石油エ
ーテル200mlで４回、その後Et2Oそれぞれ200mlで５回洗
浄する。1N HClを水層にpH＝１になるまで添加し、その
後塩化メチレンそれぞれ200mlで３回抽出する。硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を蒸発する。物質
を２−ブタノン150ml中に溶解し、その後ジエチルエー
テルを溶液が濁るまで添加する。溶液を澄明になるまで
加熱し、次いで冷却し、冷凍庫で３時間、完全に結晶す
るまで貯蔵し、その後濾過して表記化合物を得る。二回
目の再結晶（２−ブタノン／エーテル）で、表記化合物
が60％の収率で得られる。
例 ４ （Ｅ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムジヒド
ロゲンホスフエート （Ｅ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリ
ド5.92g（0.016モル）を水中に溶解し、陰イオン交換樹
脂（水酸化物形、BIO−RAD AG−１−X8）20gを含有す
るカラム上へ注ぐ。サンプルをカラムを通して水で溶離
し、pH＞９を有する溶離液を集める。この水溶液を塩化
メチレンで洗浄する。水層を20％リン酸でpH＝６に滴定
し、５％リン酸（v/v）でpH＝６からpH＝4.5に滴定す
る。水溶液を凍結乾燥し、次いでジエチルエーテルと擦
つて表記化合物を得る。
NMR（D2O）：δ＝0.57〜1.78（m,19）、2.68〜3.94（m,
10）、5.50〜6.50（m,2）および7.30（s,4）ppm。
例 ５ ４−（３−クロロフエニル）−N,N−ジエチル−Ｎ−
ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリド １−クロロ−３−（４−クロロ−２−ブテニル）ベン
ゼンおよび３−クロロ−４−（３−クロロフエニル）−
１−ブテン（比4:3）6.0g（0.03モル）およびN,N−ジエ
チルヘプタンアミン5.1g（0.03モル）の混合物を100℃
で約20時間加熱する。水100ml中に溶解し、ヘキサンそ
れぞれ75mlで３回洗浄し、その後塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、溶剤を真空中で蒸発させて表記化合物を得
る。
例 ６ ４−クロロ−N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチルベンゼン
−ブタンアミニウムジヒドロゲンホスフエート （Ｅ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムクロリ
ド2.1g（5.6ミリモル）を氷酢酸100ml中の触媒（活性炭
上のロジウム（５％））0.11gの懸濁液に添加し、１気
圧の水素下に室温で19時間撹拌する。セライト（Celit
e,Johns−Mnville社製珪藻土）を通して濾過し、次いで
セライトを水100mlで洗浄する。濾液を集め、塩化メチ
レンそれぞれ100ml中で４回抽出する。塩化メチレン抽
出物を1N HCl100mlで１回、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液250mlで２回および塩化ナトリウム飽和水溶液200mlで
洗浄する。塩化メチレンを硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、溶剤を蒸発させて４−クロロ−N,N−ジエチル
−Ｎ−ヘプチルベンゼンブタンアミニウムクロリドを得
る。生成物をH2O/MeOH（50:50）75ml中に溶解し、陰イ
オン交換樹脂（水酸化物形、BIO−RAD AG−１−X8）6g
を含有するカラム上に注ぐ。サンプルをカラムを通して
蒸留水で溶離し、pH≧９を有する溶離液を集める。この
水溶液を塩化メチレン150mlで２回洗浄する。サンプル
を10％リン酸でpH＝5.0に、0.1Nリン酸でpH＝4.5にそれ
ぞれ滴定する。蒸発させて表記化合物の1.25g（51％）
を得る。
例 ７ （Ｚ）−４−（４−クロロフエニル）−N,N−ジエチ
ル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウム４−メ
チルベンゼンスルホネート （Ｚ）−４−（４−クロロフエニル）ブト−２−エン
−１−オール４−メチルベンゼンスルホネート5.40g
（0.016モル）およびN,N−ジエチルヘプタンアミン10.9
6g（0.064モル）をアセトニトリル200ml中で混合する。
混合物を室温で２時間撹拌する。蒸発させ、酢酸エチル
から再結晶して表記化合物（融点79〜80℃）を得る。
NMR（CDCl3）（300MHz）：δ＝0.88（t,3）、1.24（br
s,8）、1.34（t,6）、1.64（br s,2）、2.32（s,3）、
3.5〜3.6（m,2）、3.43（q,4）、3.55（d,2）、4.22
（d,2）、5.51〜5.66（m,1）、6.08〜6.22（m,1）、7.0
5（2d,4）、7.25（d,2）および7.78（d,2）ppm。
例 ８ Ｎ−〔４−〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブテニ
ル〕−フエニル〕メタンスルホンアミド N,N−ジエチル−４−（４−アミノフエニル）−２−
ブテン−１−アミン3.5g（0.014モル）を塩化メチレン5
0ml中に溶解し、約０℃に冷却する。これにメタンスル
ホニルクロリド1.5ml（0.019モル）を徐々に添加する。
室温で１時間撹拌し、その後10％NaOH50ml宛で２回洗浄
する。水酸化ナトリウム抽出物をエーテル100mlで１回
洗浄し、次いで濃HClでpH10の酸性にする。塩化メチレ
ン100mlで２回抽出し、塩化メチレン抽出物をNa2SO4上
で乾燥する。蒸発乾凅して表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝0.9〜1.3（t,6）、2.4〜2.8（quar,
4）、3.0〜3.3（m,5）、3.3〜3.5（d,2）、5.6〜5.9
（m,2）、7.0（s,1）および7.1〜7.3（m,4）ppm。
例 ９ N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−（４−メタンス
ルホンアミドフエニル）−２−ブテン−１−アミニウム
メタンスルホネート Ｎ−〔４−〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブテニ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド3.0g（0.01モル）
およびヨードヘプタン20mlを合し、24時間約70〜80℃に
加熱する。室温に冷却し、エーテル各々100mlと５回擦
する。エーテル分を廃棄し、残渣をメタノール／水（1:
1）溶液20ml中に溶解する。陰イオン交換樹脂（OH形）3
0gに通し、メタノール／水（1:1）で溶離液のpHが約８
になるまで洗浄する。メタノールを真空下に除去する。
水層をエーテル100mlで２回抽出し、エーテルを廃棄す
る。水層をメタンスルホン酸でpH＝4.5に酸性化する。
水を真空下に50℃で除去する。残渣をアセトン／エーテ
ルから結晶させて表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝0.6〜1.9（m,21）、2.2（s,3）、2.
7（s,3）、2.9〜3.6（m,10）、3.8〜4.1（d,2）、4.3〜
5.0（m,1）、5.3〜6.5（m,2）および6.9〜7.5（m,4）pp
m。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/08 311/37 317/32 // Ａ６１Ｋ 31/14 ＡＢＱ 9455−4Ｃ 31/165 9455−4Ｃ 31/17 9455−4Ｃ 31/18 9455−4Ｃ 31/235 9455−4Ｃ 31/275 9455−4Ｃ

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中Ａは−CH2−CH＝CH−CH2−であり、 R3およびR4はC1〜C4アルキルを表わし； R5はC5〜C10アルキルを表わし； W,X,Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、カルバモイル、C1〜C4−アルコキシ、低
    級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルカルボモイ
    ル、低級アルカノイルアミド、低級アルカンスルホンア
    ミド、低級アルキルスルホニル；スルファモイル、低級
    アルカンスルファモイル、Ｎ−低級アルキルウレイドを
    表わす；但し （ａ）W,XおよびＹの１つだけはシアノまたはトリフル
    オロメチルであってよく； （ｂ）W,XおよびＹの２つだけは同時にヒドロキシであ
    ってよく； （ｃ）W,XおよびＹの少なくとも１つは水素以外のもの
    であり、 Z-は治療的に許容しうる陰イオンである］ で示される新規不飽和アリールアルキルアンモニウム
    塩。
  2. 【請求項２】ＡがC4の炭素鎖である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  3. 【請求項３】W,XおよびＹの２つが水素である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＷおよびＹが水素であり、Ｘがパラ位の置
    換基である、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】W,XおよびＹの１つがハロゲンである、特
    許請求の範囲第３項記載の化合物。
  6. 【請求項６】W,XおよびＹの１つが低級アルカンスルホ
    ンアミドである、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  7. 【請求項７】W,XおよびＹの１つがＮ−低級アルキルウ
    レイドである、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  8. 【請求項８】W,XおよびＹの１つがスルファモイルであ
    る、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R5がC5〜C10アルキルである、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R3およびR4がメチルでまたはエチルであ
    り、R5が−（CH2）6CH3である、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ａが−CH2−CH＝CH−CH2−である、特許
    請求の範囲第10項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】W,XおよびＹの２つが水素である、特許
    請求の範囲第11項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ＷおよびＹが水素およびＸがパラ位の置
    換基である、特許請求の範囲第12項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】４−（４−クロロフェニル）−N,N−ジ
    エチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムジ
    ヒドロゲンホスフェートである、特許請求の範囲第13項
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】（Ｅ）−（４−クロロフェニル）−N,N
    −ジエチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウ
    ムジヒドロゲンホスフェートである、特許請求の範囲第
    13項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】（Ｚ）−（４−クロロフェニル）−N,N
    −ジエチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウ
    ム４−メチルベンゼンスルホネートである、特許請求の
    範囲第13項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−
    （４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ブテン−１
    −アミニウムクロリドである、特許請求の範囲第13項記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−
    （４−スルファモイルフェニル）−２−ブテン−１−ア
    ミニウムクロリドである、特許請求の範囲第13項記載の
    化合物。
  19. 【請求項１９】４−（４−シアノフェニル）−N,N−ジ
    エチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムク
    ロリドである、特許請求の範囲第13項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−
    （４−メトキシカルボニルフェニル）−２−ブテン−１
    −アミニウムクロリドである、特許請求の範囲第13項記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−
    （４−メチルスルホニルフェニル）−２−ブテン−１−
    アミニウムクロリドである、特許請求の範囲第13項記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】４−（３−クロロフェニル）−N,N−ジ
    エチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムク
    ロリドである、特許請求の範囲第12項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】４−（２−クロロフェニル）−N,N−ジ
    エチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウムク
    ロリドである、特許請求の範囲第12項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−
    （４−メタンスルホンアミドフェニル）−２−ブテン−
    １−アミニウムクロリドである、特許請求の範囲第12項
    記載の化合物。
  25. 【請求項２５】４−（2,3−ジクロロフェニル）−N,N−
    ジエチル−Ｎ−ヘプチル−２−ブテン−１−アミニウム
    ４−メチルベンゼンスルホネートである、特許請求の範
    囲第11項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−
    （４−クロロフェニル）−2,3−ジエチル−２−ブテン
    −１−アミニウムクロリドである、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】４−（４−クロロフェニル）−N,N−ジ
    エチル−Ｎ−ヘプチル−３−ブテン−１−アミニウムク
    ロリドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】N,N−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−４−
    ［４−（３−メチル−１−ウレイド）フェニル］−２−
    ブテン−１−アミニウムクロリドである、特許請求の範
    囲第12項記載の化合物。
JP59143415A 1983-07-12 1984-07-12 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩 Expired - Lifetime JPH0811744B2 (ja)

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