JPS63313753A - プロペニルアミン類、その製造法、これを含む薬剤組成物および医薬としてのその用途 - Google Patents

プロペニルアミン類、その製造法、これを含む薬剤組成物および医薬としてのその用途

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JPS63313753A JP63016755A JP1675588A JPS63313753A JP S63313753 A JPS63313753 A JP S63313753A JP 63016755 A JP63016755 A JP 63016755A JP 1675588 A JP1675588 A JP 1675588A JP S63313753 A JPS63313753 A JP S63313753A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 は特許請求の範囲に記述の発明の全下階、特色、組成物
および化合物、個別的、集合的および組み合わせ的な上
記工程または特色。
３、発明の詳細な説明 本発明は、プロペニルアミン類、その製造法、これを含
む薬剤組成物および医薬としてのその用途に関する。
本発明は、式Ｉ Ｒ，Ｒ４Ｒ５ １１］ Ｒ７−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ，ｉ　　　１［式
中、 ａ）Ｒ，は式 の基およびＲ７は水素または低級アルキルを表わすか、
またはＲ１およびＲ２は合して式の基を表わす（Ｒ？お
よびＲ８は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アル
コキシ、Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
ギルまたは低級アルコキシ、Ｘは酸素、イオウ、イミノ
、低級アルキルイミノまたは式＝（ＣＨ２）ｒ一の基を
表わし、ｐは１，２または３、ｒは１．２または３、Ｓ
は３．４または５、ｔは２．３または４、およびＶは３
．４．５または６である）。
Ｒ３およびＲ５は独立して水素または低級アルキルを表
わす。
１ｌ− Ｒ４はＣ２−６アルキルまたはＣ４−８シクロアルキル
−（Ｃ，ｅ）アルキルを表わす。および、Ｒ８は式 ％式％ の基を表わす（Ｒ１１は水素、所望によりα−ヒドロキ
シ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェ
ナルキルまたはチェニル、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４
は独立して水素または低級アルキＣ５−８シクロアルキ
リデン基を表わす。（但し、Ｒ１が式１１ａであり、Ｒ
３、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７とＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ
４がメチルであり、Ｒ８が式Ｉｎａであるとき、Ｒ１、
はｔ−ブチルではない。）または、 ｂ）ＲＩは上記ａ）に定義の式ＩＩａ〜Ｉ１ｇの式を表
イっす。
Ｒ２は水素または低級アルキルを表わす。
Ｒ３およびＲ２は合して式−（ＣＨＪｕ　　（ｕは１〜
８の整数である）の基を形成する。および、Ｒ５および
Ｒ６は上記ａ）と同意義である。］の化合物を提供する
。
低級アルキル基または低級アルコキシ基は、１〜４の炭
素数、特に２またはｌの炭素数を有することか好ましい
。特に説明しない限り、アルキル部分は、１−１２の炭
素数、特に２〜８の炭素数、殊に２〜６の炭素数、更に
２〜４の炭素数を有することが好ましく、また橋かけの
場合には１〜４、特に１または２の炭素数を有すること
が好ましい。
アルケニル基またはアルキニル基は、３〜６の炭素数、
特に３または４の炭素数を有することが好ましく、例え
ばアリル、プロペニルまたはプロピニルである。かかる
アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基およびアルキ
ニル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。好ましいシ
クロアルキリデン基はシクロへキンリデンである。シク
ロアルキルは、ボルニルまたはアゲマンチルのようなポ
リシクロ基を包含するものとして理解されねばならない
が、シクロヘキシルまたはシクロペンチルが好ましい。
有利には、Ｒ７およびＲ８は同一であり、両者共に水素
である。有利には、Ｒ９は水素またはハロゲンである。
ｎｂおよびＩｌｃにおいて、Ｒ２およびＲ８が結合する
炭素原子に対する結合は、それぞれＸに対してメタ結合
および環窒素に対してパラ結合が有利である。Ｘはイオ
ウ、イミノまたは低級アルキルイミノが有利である。Ｒ
３は式ｎｂ、ｎＣまたはＩｌｄの基が好ましく、特にＩ
ｌａである。Ｒ７は水素が好ましい。Ｒ３は水素が好ま
しく、Ｒ４はアルキルが有利である。Ｒ５は水素が有利
である。
ｐ、　ｒ、　ｓ、　ｔ、　ｕおよびＶの値は、７員環、
好ましくは５員環または６員環を形成するのに有利に選
定される。
Ｒｅと窒素原子の間の二重結合は、トランス配置を有す
ることが好ましい。
ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、好ましくは塩素
または臭素を表わす。
また、本発明は式■の化合物の製造法を提供する。該方
法は、 ａ）Ｒｅが上記定義の式Ｉ［Ｉａの基を表わすとき（化
合物１ａ）、式■ Ｒ２−Ｃ−ＮＨ−Ｒ４Ｎ ［式中、Ｒ８−Ｒ４は前記と同意義。］の化合物を式■ Ｒ６ Ａ　　ＣＨＣＨ＝ＣＨＲｅ’　　　Ｖ ［式中、Ａは脱離基、Ｒ６は前記と同意義、Ｒｅ’は上
記定義の式Ｉ［Ｉａの基を表わす。コの化合物と反応さ
せる、または ｂ）Ｒｅが式Ｉ［ａの基（Ｒ，Ｉはα−ヒドロキシアル
キルを表わす）を表わすとき（化合物Ｉｂ）、式ＩｃＲ
，Ｒ，Ｒ６ Ｒ２−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＥＣＨＩ　ｃ［式
中、Ｒ１−Ｒ５は前記と同意義。」のメタル化化合物を
式■ Ｉ６ Ｒｌ　５・ＣＯ，ＣＨ■ Ｒ１？ ［式中、ＲＩ５、Ｒｌ　６およびＲｌ　７は独立して水
素または低級アルキルを表わす。］ のカルボニル化合物と反応させる、またはｃ）Ｒｅと窒
素原子の間の二重結合がトランス配置であるとき（化合
物Ｉｄ）、式■ ＲＩ　Ｒ４Ｒ５ Ｒ２ＣＮ　　ＣＨＣ＝ＣＲ１１■ □ ［式中、Ｒ１−Ｒ６は前記と同意義。］の化合物を水素
化ジイソブチルアルミニウムで還元する、または ｄ）Ｒｅが上記定義の弐Ｉｂまたは■Ｃの基または式１
１１ｄ 　Ｉａ −ＣＥＣ−Ｃ＝Ｃｌ１ｌｄ ｌ　　　＼ Ｒ，５ＲＩ７ ［式中、Ｒ１６、ＲｙｅおよびＲ１７は前記と同意義。
］の基を表わすとき（化合物Ｉｅ）、式Ｉｆ［式中、Ｒ
４−Ｒ６は前記と同意義、Ｒ８”°は式■ｅ、ＩＩＩｆ
またはＩ［［ｇの基を表わす。
ＯＨＲ＋　ｅ ｌ　　　／ −Ｃ＝（、−Ｃ−ＣＨｌ１１ｇ Ｒ１５Ｒ１７ （式中、Ｒ，、”−Ｒ，、およびＺは前記と同意義。）
コの化合物から水を分離する、または ｅ）Ｒ３が水素または低級アルキルを表わし、Ｒ４がＣ
，、アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−（ｃ＋　
　ｅ）アルキルを表わすとき（化合物■ｇ）、式Ｒ，Ｒ
５ Ｒｖ　　ＣＮＨＣＨＣＨ−ＣＨＲｅ　　■Ｒ３゜ ［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義、
Ｒ３’は水素または低級アルキルを表わす。］の化合物
にＲ４°基（Ｃ＋−〇アルキルまたは０３−８シクロア
ルキル−（Ｃ１−６）アルキルを表わす）を導入する、 ことから成る。
方法ａ）は、類似出発物質から縮合によって第三級アミ
ンを製造するための常套方法で行われてよい。当該方法
は、低級アルカノール（例えばエタノール）（要すれば
水混合物）、芳香族炭化水素溶媒（例えばベンゼンまた
はトルエン）、環状エーテル（例えばジオキサン）また
はカルボン酸ジアルキルアミド溶媒（例えばジメチルホ
ルムアミド）のような不活性溶媒中で行われてよい。反
応温度は、室温から反応混合物の沸騰温度までが有利で
あり、室温が好ましい。反応は、アルカリ金属炭酸塩（
例えば炭酸ナトリウム）のような酸結合剤の存在下あり
、好ましくは塩素または臭素、または１〜１０の炭素数
を有する有機スルホニルオキシ基（例えばメシルオキシ
のような好ましくは１〜４の炭素数を有するアルキルス
ルホニルオキンまたはトシルオキシのような好ましくは
７〜ＩＯの炭素数を有するアルキルフェニルスルホニル
オキン）である。
方法ｂ）は通常の方法で行われてよい。例えば、式Ｔｃ
の化合物を例えば、エーテル（例えばテトラヒドロフラ
ン）のような不活性溶媒中でブチルリチウムでメタル化
し、次いで得られる式１ｃのメタル化化合物を好ましく
は単離することなく式■の化合物と反応させることによ
って行イっれてよい。
方法Ｃ）での水素化ジイソブチルアルミニウムによる還
元は、不活性溶媒中で、例えばトルエンまたはベンゼン
のような芳香族炭化水素中で、室温または加熱温度（例
えば３５〜４０°Ｃ）で実施するのが好ましい。
方法ｄ）での水の分離は、無機酸（例えば塩酸または硫
酸）、有機酸（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）または無機酸も
しくは有機酸の無水物もしくはハロゲン化物（例えばｐ
　ｏ　ｃ＋２３）のような適当な剤で不活性溶媒中で実
施することができる。過剰の酸ハロゲン化物を使用する
と、それは反応媒体として作用し得るので、反応は第三
級アミン（例えばトリアルキルアミンまたはピリジン）
のような酸結合剤の存在下で実施する。反応温度は反応
条件に従って変化し、例えば−ｌＯ〜１８０℃である。
また、水の分離はポリリン酸でもって８０〜１２０°Ｃ
の温度で実施することもできて、リン酸のような無機酸
、酢酸のような有機酸または過剰のポリリン酸は溶媒と
して機能し得る。
方法ｅ）は、第二級アミンの「アルキル化」（このアル
キル化は、ここでは炭化水素基Ｒ４の導入を示すのに用
いる）のための通常の方法で行われてよい。例えば、ア
ルキル化剤（例えばハロゲン化物または硫酸エステル）
による直接アルキル化、または還元的アルキル化、特に
適当なアルデヒドによる反応と同時にまたはその後の還
元とによって行われてよい。還元的アルキル化は、式Ｉ
Ｘの化合物を相当するアルデヒドと低級アルカノール（
例えばメタノール）のような不活性有機溶媒中で加熱温
度で、特に反応混合物の沸騰温度で反応させることによ
り行うのが適当である。その後の還元は、例えば水素化
錯体金属還元剤（例えばＮａＢＨ４またはＮ　ａ　ＣＮ
　Ｂ　Ｈｓ　）で行われてよい。また、還元はアルキル
化と同時に行われてもよく、例えば、還元剤としてまた
反応媒体として両方に機能できるギ酸を使用して行われ
てよい。反応は加熱温度、特に反応混合物の沸騰点で実
施するのが好ましい。
式■の化合物の遊離塩基体は塩形前に変えられてよく、
またその逆であってもよい。適当な酸付加塩としては、
例えば塩酸塩、水素フマル酸塩またはナフタリン−１，
５−ジスルホン酸塩である。
式Ｉの化合物およびそれらの中間体は、確立された方法
に従って分離可能な各種シス／トランス異性体の異性体
混合物の形態で得ることができる。
他方、当該化合物の異性体は、出発物質の適当な異性体
を使用して得ることができる。特に説明しない限り、当
該化合物は常にこれらの異性体の混合物であるとして理
解されねばならない。
弐■の出発物質は一部新規であり、通常の方法で式Ｘ □ Ｒ２ＣＨａｌ　　　　　　　　、Ｘ Ｉ ［式中、Ｒ１−Ｒ３は前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン
を表わす。］ の化合物を式■ Ｒ，−ＮＨ２ＸＩ ［式中、Ｒ４は前記と同意義。］ の化合物と反応させることによって調製できる。
式■の出発物質は一部新規であり、式■Ｒ６“Ｈ■ ［式中、Ｒａ’は前記と同意義。］ の化合物を次の反応式 ％式％ ［式中、Ｒ５およびＡは前記と同意義、ＭｅΦは金属カ
ヂオンを表わす。］ に従って反応させることにより調製できる。
式■の出発物質は新規であり、 ａ’）上記定義の式■の化合物および式Ｘ■およびＸ■ ＨＣミＣ−Ｒｅ　、　　　　Ｒ５ＣＨＯｘｖｒ　　　　
　　　　　　ｘ■ ［式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義。］の化合物を
マンニッヒ反応に付すことによって、または ｂ’）Ｒ，が上記定義の式ＩＩＩａの基を表わす場合に
おいては、上記定義の式■の化合物を式Ｘ■□ ＨＣミＣ−ＣＨ−Ａ　　　　　Ｘ■ ［式中、Ｒ５およびＡは前記と同意義。］の化合物と反
応させて式ＸＩＸ Ｒ，Ｒ，Ｒ。
１ｌ Ｒ７−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−ＣＥＣＨＸＩＸ ［式中、Ｒ３−Ｒ５は前記と同意義。］の化合物を得、
そしてこれをＣｕ＋および式ＸｘＲ６°Ｈａｌ　　　　
　　　　　　ｘｘ［式中、Ｒ６°およびＨａｌは前記と
同意義。］の化合物でもってカジオーチョギヴイツツ（
Ｃａｄｉｏｔ　−Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ）カップリン
グ反応に付すことによって、または ｃ’）Ｒ，が上記定義の弐ｍｂの基を表わすとき、式Ｘ
ＸＩ Ｒ，Ｒ，Ｒ５０Ｈ １１１ｌ Ｒ２ＣＮ　　ＣＨＣＥＣＣＣＨ３Ｘ刈 Ｒ３Ｒ＋　＋ ［式中、Ｒ１−Ｒ５およびＲ１，は前記と同意義。］の
化合物から水を分離することによって、調製できる。
式ＩＸの出発物質は新規であり、例えば、式Ｘ■Ｒ３ ■ Ｒ２−Ｃ−ＮＨ２ＸＸ［［ Ｒ３゜ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３’は前記と同意義。］の
化合物を式ＸＸ■ □ Ｃ１＝ＣＣ１（＝ＣＨＲｅ　　　ＸＸＩＨ［式中、Ｒ５
およびＲ６は前記と同意義。］の化合物と反応させて式
ＸＸＩＶ Ｉ　　Ｒ５ Ｉ Ｒ，−Ｃ−Ｎ＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒｅ　　ＸＸＩＶ■ Ｒ３” ［式中、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ３°、Ｒ５およびＲ８は前記と
同意義。］ の化合物を得、そしてこれを例えば、ＮａＢＨ，のよう
な水素化錯体で還元することによって調製できる。
式ＸＸＩの化合物は、 ａ”）上記定義の弐■の化合物、上記定義の式Ｘ■の化
合物および式Ｘｘ■ ＯＨＣＨ３ ＨＣＥＣ−ＣＸＸＶ ＲＩＩ ［式中、ＲＩＩは前記と同意義。］ の化合物をマンニッヒ反応に付すことによって、または ｂ”）上記定義の式ＸＩＫの化合物をメタル化し、そし
て得られる金属化合物を式ＸＸ■ ＣＨ３、Ｇ　Ｏ、Ｒｒ　ｌＸ　Ｘ　Ｖｌ［式中、Ｒｏ、
は前記と同意義。］ のカルボニル化合物と反応させることによって、調製で
きる。
式ＩＶａおよび■ｂ Ｒ７ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＵは前記と同意義。］の化合
物は、次の反応式 ％式％ ［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＵは前記と同意義。］に従っ
て調製できる。
Ｒｅ“°が上記定義の式ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの基を
表わす式Ｉｆの出発物質は新規であり、ＬｉＡＩＨ，で
もって式ＸＸＩａ Ｒｒ　Ｒ４Ｒｓ Ｒｔ　　ＣＮ　　ＣＨＣＥＣＲｅ”　　　ＸＸＩａ［式
中、ＲＩ−Ｒ５は前記と同意義、Ｒｅ”は上記定義の式
■ｅまたは■ｆの基を表わす。］の化合物を還元するこ
とによって調製できる。
式ＸＸの化合物は一部新規であり、上記定義の式■の化
合物をブヂルリヂウムおよびハロゲンと反応させること
によって調製できる。
式■、■、■、ＩＸ、ＸＸおよび［の新規化合物も本発
明の一部を構成する。残りの中間化合物は公知であるか
、または公知方法に従ってもしくは前述の如くして調製
できる。
式Ｉの化合物は化学療法活性を示す。特に、これらは、
トリコフィトン・エスピーピー（Ｔ　ｒｉｃｈ。
ｐｈｙｔｏｎ　　５ｐｐ）、アスペルギルス・エスピー
ピー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　　５ｐｐ）、ミクロス
ボルム争エスピーピー　（Ｍ　ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　
　５ｐｐ）およびスポロトリヂウム・スケンキイ（Ｓｐ
ｏｒｏｔｒｙｃｈｉｕｍ　　５ｃｈｅｎｋｊｉ）および
カンジダ・エスピーピー（Ｃａｎｄｉｄａ　　５ｐｐ）
を包含する各種ファミリーやタイプの真菌類における例
えば０．０１〜１００μ９／ＭＱの濃度でのインビトロ
試験、およびモルモットの実験皮膚真菌症モデルのイン
ビボ試験で示される如く、抗真菌性活性を示す。このモ
デルでは、モルモットはトリコフィトン・クインクケア
ヌム（Ｔｒｊｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　　Ｑｕｊｎｃｋｅａ
ｎｕｍ）の皮下適用によって感染されている。
試験物質は感染２４時間後から初めて７日間毎日、皮膚
表面に試験物質（ポリエチレングリコールに溶解）をこ
することによる局所適用によって、または懸濁液として
試験物質を経口的または皮下的に適用することによって
投与される。活性は、局所適用で例えば００１〜５％の
濃度で示される。
経口活性は、モルモット−白せん症モデルのインビボ試
験で例えば２〜７０πｇ／ｋｇの用量で示される。
従って、当該化合物は、特に皮膚糸状菌に対する抗真菌
性剤としての用途を示す。指示−日量は７０〜２（１０
０ｍｇである。要すれば、これは約１７．５〜ｌｏｏＯ
ｉｇを含む単位用量体で一日２〜４回の分割用量でまた
は持効型において投与されてよい。従って、本発明は、
式■の化合物を使用して真菌類によって引き起こされる
疾病または感染を治療する方法、および化学療法剤（例
えば抗真菌性剤）としての用途および療法によりひとま
たは動物を処置する用途のための式Ｉの化合物にも関す
る。
当該化合物は、遊離塩基体または化学療法的に許容され
る酸付加塩の形態で使用されてよい。かかる塩形態は遊
離塩基体と同程度の活性を示す。
適当な塩形態は、例えば塩酸塩、水素フマル酸塩または
ナフタリン−１，５−ジスルホン酸塩である。
当該化合物は、通常の化学療法的に許容される希釈剤お
よび担体、要すれば他の賦形剤と混合されてよく、また
錠剤またはカプセル剤のような形態で投与されてよい。
他方、当該化合物は、軟膏またはクリームのような通常
の形態で局所的にまたは非経口的に投与されてよい。勿
論、活性物質の濃度は、使用化合物、所望の治療、形態
の性質等に従って変化する。しかし、一般には、満足な
結果は、例えば局所適用形態で、０．０５〜５ｗｔ％、
特に０．１〜Ｉｗｔ％の濃度で得られる。
かかる組成物も本発明の一部を構成する。
好ましい化合物群の例は以下の通りである。
（ｉ）Ｒ＋１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキルアルキル、フェニルまたはフェナルキルを
表わし、他のすべての置換基は式Ｉでの定義通りである
式Ｉの化合物。
（１１）ａ）Ｒ１は式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩｌｅの基
、Ｒ２は水素、Ｒ３は水素、Ｒ４は低級アルキル、Ｒ５
は水素または低級アルキルを表わし、またはＲ３および
Ｒ４は合して−（ＣＨ２）Ｌ＋一の基を形成し、または ｂ）Ｒ，およびＲ７は合して式■ｈの基、Ｒ３は水素、
Ｒ４は低級アルキル、Ｒ５は低級アルキルを表イつし、
およびＲ６は前記と同意義である、 式Ｉの化合物（ここで、これらＲ６基において式■ａの
基が好ましく、および／またはＲ１は式ＩＩａの基が好
ましい）。
式Ｉの化合物における置換基の好ましい意義は、上述の
通りである。
Ｒｅと窒素原子の間の二重結合はトランス配置である式
Ｉの化合物が、一般に好ましい。
特に好ましい化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチ
ルメチル）−ノナ−２（トランス）−エン−４−イニル
−１−アミン および塩酸塩である。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ トランス−Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチル）
−Ｎ−メチル−ノナ−２−エン−イニル−１＝アミンお
よびシス−Ｎ−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチル）
−Ｎ−メチル−ノン−２−エン−イニル−１−アミン［
方法ａ）］ １２９の１−ブロモ−２−ノネン−４−イン（シス／ト
ランス混合）を、１０．５９のＮ−（３−ベンゾ［ｂ］
−ヂオフエンメヂル）−Ｎ−メチルアミン、８．２９の
Ｋ　ｔ　ＣＯ３および１００πＱのジメチルホルムアミ
ドの混合物に滴下し、次いで一晩中攪拌する。反応混合
物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をエーテル
とＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配し、有機層を乾燥
し、減圧濃縮し、次いで溶離剤としてトルエン／酢酸エ
チル４：Ｉを用いてキーゼルゲル上でクロマトグラフィ
ーする。先ずトランス異性体を溶離し、続いてシス異性
体を溶離する。両者は油である。
実施例２ トランス−Ｎ−メチル−１１−（１−ナフチルメチル）
−６−ビトロキシ−６−メチル−ヘプト−＝３２− ２−エン−４−イニル−１−アミン［方法ｂ）］ヘキサ
ンに溶かしたブチルリチウム１５％溶液１０．７１１Ｑ
を、無水テトラヒドロフラン中の３２のトランス−Ｎ−
メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）ベント−２−エン
−４−イニル−１−アミンに滴下し、次いで３０分後天
、７９９のアセトンの溶液と反応させる。反応混合物を
室温で２４時間攪拌し、水上に注ぎ、次いでクロロホル
ムで抽出する。有機層を洗い、乾燥し、および減圧濃縮
する。キーゼルゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：
トルエン／酢酸エチル４：ｌ）後、表記化合物が油とし
て得られる。
実施例３ ａ））ランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（１〜ナフチルメチル
）−ノナ−２−エン−４−イニル−１−アミン［方法Ｃ
）］ トルエン中のＤＩＢＡＨ（水素化ンイソブチルアルミニ
ウム）の１．２Ｍ溶液７２ｍρを、乾燥トルエン中の５
９のＮ−メチル−１１−（＋−ナフヂルメチル）−２，
４−ノナフィニル−１−アミンの溶液に滴下し、次いて
生成する混合物を保護ガス下４０℃で一晩中、および室
温で２４時間攪拌する。
過剰の試薬を冷却下２Ｎ−ＮａＯＨで分解させ、反応混
合物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥し、減圧濃縮
し、次いでキーゼルゲル上でクロマトグラフィー（溶離
剤、トルエン／酢酸エチル９５：５）する。表記物質が
油として単離される。
ｂ）塩酸塩 上記ａ）の化合物を通常の方法で、例えば４Ｎ−エタノ
ール性ＨＣｌ２で処理することにより、その塩酸塩に変
換し、これは再結晶後１１８〜１２１℃で溶融する。
実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−デカ−２（
トランス）、６（シス）−ジエン−４−イニル−１−ア
ミン １ｇのトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチ
ル）−６−ヒドロキシ−デクー２−エン−４−イニル−
１−アミンを、ベンゼン中の５７０報のｐ−）ルエンス
ルホン酸（ｌ水和物）と共に水分離器下で還流する。混
合物を２時間後に冷却し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水
溶液と数回振とうし、乾燥し、次いで減圧濃縮する。残
渣をキーゼルゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤、ト
ルエン／酢酸エチル９：１）Ｌ、て、表記生成物を得る
。
実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−シクロ
へキシル−２−（トランス）−４−ペンタジェニル−１
−アミン（Ａ）およびＮ−メチル−Ｎ−（ｌ−ナフチル
メチル）−４−シクロへキンリゾニル−２−（トランス
）−ペンテニル−１−アミン（Ｂ）Ｉ９のＮ−メチル−
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−ヒドロキシ−４−シ
クロベキノル−２−ペンテニル−１−アミンを、ベンゼ
ン中の５７０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸（１水和物
）と共に水分離器下で還流する。混合物を２時間後に冷
却し、有機層をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液と数回振と
うし、乾燥し、次いで減圧濃縮する。残渣をギーゼルゲ
ル上でクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エ
チル９・１）して、先ず表記生成物（Ａ）を、続いて表
記生成物（Ｂ）をそれぞれ油として得る。
実施例６ トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−
４−シクロへキシリゾニル−２−ブテン−イル−アミン
［方法ｅ）］ ３ｇの（１−ナフチルメチル）メチルアミンおよび２．
８６９の４−シクロへキシリゾニル−２−ブチナールを
、エーテル中で４人の分子ふるいと共に攪拌する。反応
混合物を濾過し、減圧濃縮する。
残渣をメタノールに採取し、８００ｘ＠のＮａＢＨ４で
処理し、次いで室温で２時間攪拌する。
このようにして得られる第２級アミンを含有する反応混
合物を直接に還元的メチル化に供する。
８ｍＱのホルムアルデヒド３７％水溶液を加え、１時間
還流する。次いで、混合物を水冷却下３．６９のＮ　ａ
　Ｂ　Ｈ４で処理し、室温で１６時間攪拌する。
生成する混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３
と酢酸エチルに間に分配し、次いで有機層を乾燥し、濃
縮ずろ。キーゼルゲル」二でクロマトグラフィー（溶離
剤；トルエン／酢酸エチル４：ｌ）することにより、表
記物質が油として得られる。
以下に示す式Ｉの化合物は、同様な方法で得ることがで
きる。
次表に、ＮＭＲデータを付与する。データは、ＣＤＣＬ
３中の標亭としてのＴＭＳに関してｐｐｍ単位のピーク
から成る。ピークの種類は以下の通りである。
ｍ−多重線、ｄｔ−ダブル三重線、ｄｍ−ダブル多重線
、Ｓ−一重線、ｄ−二重線、Ｌ−三重線、ｐｓ、を−偽
三重線、ｄｄ−ダブル三重線、ｄｂｒ−ダブル広幅、ｂ
ｒ−広幅、ｑｕａ−四重線、ｍｂｒ−マルチ広幅、５ｅ
ｘｔ−六重線、ｄｄｄ−ダブルダブル三重線、５ｂｒ−
一重広幅 また、ａｒｏｍ、は芳香環およびｏｌｅｆ、はオレフィ
ンをそれぞれ意味する。
必要な出発材料は、例えば以下の如くして得ることがで
きる。
１　式■の化合物 Ａ）（３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチル）メチルアミ
ン（実施例１の） ３−クロロメチルベンゾ［ｂ］チオフェンをベンゼンに
溶解し、これをエタノール中の約１０倍過剰のメチルア
ミンに０〜５°Ｃで滴下し、次いで室温で１６時間攪拌
する。粗混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メヂレンとｌ
Ｎ−ＮａＯＨの間に分配し、次いで有機層を乾燥し、減
圧蒸発させる。減圧蒸留により、ｂ、ｐ、９０〜９４°
Ｃ／１．３３Ｐａの純生成物が得られる。
Ｂ）（３−ベンゾ［ｂ］フランメチル）メチルアミン（
実施例１２および１３の） 実施例Ａ）と同様にして得られる。ｂ、ｐ、　１０５−
１１０°Ｃ１５，３Ｐａ０ Ｃ）２−（１−ナフチル）ピペリジン（実施例１５゜３
２および３３の） 無水エーテル中の４３．４９の１−ブロモナフタリンを
、５０１１Ｑの無水エーテル中の５．１９のマグネシウ
ムに滴下して、グリニヤール錯体を調製する。反応混合
物からエーテルを除去し、無水ベンゼンと置換する。沸
とうする反応混合物に８ｇの６−メドキシー２　、３　
、４　、５−テトラヒドロピリジンを加える。更に８時
間後屈合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で処
理し、次いでＨＣＱ水溶液と振とうさせて有機層から反
応生成物を除去する。中和およびワークアップ後、２−
（１−ナフチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリ
ジンをメタノールに直接溶解し、ＮａＢＨ４で還元する
。通常のワークアップ後、生成物をアルコール性ＨＣｌ
２溶液でその塩酸塩に変換する。融点２８７〜２８９°
Ｃ（高減圧下３２８〜３２９℃の強力乾燥後）。
２、式■の化合物 Ｄ）１−ブロモ−６，６−シメチルー２−ヘプテン−４
−イン（実施例５４．５５および５７の）ａ）６．６−
シメチルー１−ヘプテン−４−イン−３−オール 〜５５− ３８πρの３．３−ジメチル−１−ブヂンを無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、ｌ７２ｒｔｔＱのｎ−ブチル−
リチウム２０％溶液を保護ガス下−２０°Ｃの温度で滴
下する。次いで、反応混合物を一７５℃に冷却し、２０
ｍ１２のテトラヒドロフラン中の１９．３９のアクロレ
インを滴下する。混合物を室温に温ため、ＮＨ４Ｃρ飽
和水溶液と反応させ、次いでエーテルで何回か抽出する
。有機層を乾燥し、濃縮し、次いで減圧蒸留してす、Ｉ
）、７０〜７２°Ｃ／１６００Ｐａの純生成物を得る。
ｂ）１−ブロモ−６，６−シメチルー２−ヘプテン−４
−イン ５０ｚＱ、の４８％ＨＢ　ｒとｌｏｇのＰＢｒ、を、均
一な混合物が得られるまで４０℃で攪拌する。
１３．５９の６．６−ジメチル−１−ヘプテン〜４−イ
ン−３−オールのアルコール溶液を、１００Ｃで滴下し
、室温で１１／２時間攪拌する。反応混合物を氷上に注
ぎ、ヘキサンで何回か抽出する。
有機層をＮａＣρ水溶液で何回か洗い、乾燥し、次いで
濃縮する。ＮＭＲ−スペクトグラフによれば、油状の生
成物はトランス−およびシス−１−ブロモ−６，６−シ
メチルー２−ヘプテン−４−インの３：ｌ混合物から成
り、および直接アルキル化されることが示される。
ＮＭＲ；δ−５、５−６、４（ｍ、　２　ｏｌｅｆ、Ｈ
）、［比率１：３の４．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および
３．９５（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、２Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ，Ｂｒｌ、１　、２
０’（ｍ、９Ｈ）。
上記Ｄ）と同様にして、以下に示す弐■の化合物を得る
ことができる。
−５９一 式■の残りの化合物は、上記Ｄ）と同様にして得ること
ができる。
３、式■の化合物 Ｍ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）オクタ−
２，４−シイニル−１−アミン（実施例２９の） ９ｇの１．３−ヘプタジイン、１６９のメチル−（１−
ナフチルメチル）アミン、２．８ｇのパラホルムアルデ
ヒドおよび１．３９のＺｎＣｌ２２（無水物）を、無水
ジオキサンにて１００℃で３時間加熱する。
冷却後溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムとＮａＨ
ＣＯ３水溶液の間に分配し、次いで有機層を乾燥し、濃
縮する。キーゼルゲル上でクロマトグラフィー（トルエ
ン／酢酸エチル９・ｌ）することにより、純生成物が油
として得られる。
Ｎ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−２，４
−ノナシイニル−１−アミン（実施例３の）１６ｇのＮ
−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−プロパルジル
アミン、０５ｇのＮ１−１，０Ｈ−ＨＣＱ、０．２５９
のＣｃ＋ＣＱおよび２０７１（！の７０％エチルアミン
の混合物に、８．２５ｇの１−ブロモヘキシンを滴下す
る。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、１９のＫＣＮの
水溶液で処理し、次いでエーテルで何回か抽出する。有
機層をＮａＣＱ飽和水溶液で洗い、乾燥しおよび蒸発さ
せる。キーゼルゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤；
トルエン／酢酸エチル９５；５）後、表記物質が油とし
て得られる。
０）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−ｔ
−ブチル−ベント−２−イン−４−ユニルー１−アミン
（実施例４１の） ９３３１１１９のＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチ
ル−４−ヒドロキシ−４，５，５−）ジメチル−２−ヘ
キシニル−１−アミンを無水ピリジンに溶解し、５０℃
に温ため、次いで０．４ｘρのＰＯＣρ３を加える。９
０℃で１時間攪拌を行い、混合物を氷上に注ぎ、次いで
エーテル抽出およびキーゼルゲル上のクロマトグラフィ
ー（溶離剤；トルエン／酢酸エチル９：ｌ）によって、
反応生成物を油として単離する。
上記Ｍ）、Ｎ）およびＯ）と同様にして、以下に示す式
■の化合物を得てもよい。
６３一 式■の残りの化合物は、上記Ｍ）、Ｎ）およびＯ）と同
様にして調製することができる。
４、式１ｆの化合物 Ｔ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−４−シクロへキシル−２−ペンテニル−１−
アミン（実施例５の） ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−４−シクロへキシル−ベント−２−イニル−
１−アミン ヘキサン中のＢｕＬｉ１５％溶液の１０．７ｍＱを、無
水テトラヒドロフラン中の３９のＮ−メチル−Ｎ−（１
−ナフチルメチル）プロパルジルアミンに滴下し３０分
ｌ１７９ｇのシクロヘキシル−メチルケントの溶液と反
応させる。室温で２４時間攪拌を継続し、混合物を水上
に注ぎ、次いでエーテル抽出する。有機層を洗い、乾燥
しおよび減圧濃縮する。キーゼルゲル上のクロマトグラ
フィー（溶離剤；トルエン／酢酸エチル４：ｌ）によっ
て、表記生成物が油として生じる。
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−４−シクロへキシル−２−ペンテニル−１−
アミン 上記ａ）で得られる物質のｌｏｇをテトラヒドロフラン
に溶解し、これを無水テトラヒドロフラン中の１．４９
のＬ　ｉＡ　Ｑ　Ｈ４の懸詞液に滴下し、混合物を３時
間還流する。過剰の試薬を酢酸エチル／水で分解する。
エーテル抽出、乾燥および減圧蒸発後、引続いてキーゼ
ルゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ２３
／ＣｇＨｓＯＨ９５：５）により、表記生成物を油とし
て得る。
上記Ｔ）と同様にして、以下に示す化合物を得ることが
できる。
−ｂｂ　　一 式ＩＸの化合物は上記実施例６と同様に調製することが
でき、好ましくは最終工程での追加の精製あるいは単離
をせずに、直接使用に供する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 ａ）Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ、▲数式、化学
    式、表等があります▼IIｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｃ、▲数式、化学
    式、表等があります▼IIｄ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｅ、▲数式、化学
    式、表等があります▼IIｆ、 または ▲数式、化学式、表等があります▼IIｇ の基およびＲ＿２は水素または低級アルキルを表わすか
    、またはＲ＿１およびＲ＿２は合して式▲数式、化学式
    、表等があります▼IIｈまたは▲数式、化学式、表等が
    あります▼IIｉ の基を表わす（Ｒ＿７およびＲ＿８は独立して水素、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、低
    級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ＿９は水素、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシ
    、Ｘは酸素、イオウ、イミノ、低級アルキルイミノまた
    は式−（ＣＨ＿２）＿ｒ−の基を表わし、ｐは１、２ま
    たは３、ｒは１、２または３、ｓは３、４または５、ｔ
    は２、３または４、およびｖは３、４、５または６であ
    る）。 Ｒ＿３およびＲ＿５は独立して水素または低級アルキル
    を表わす。 Ｒ＿４はＣ＿１＿＿＿８アルキルまたはＣ＿３＿＿＿８
    シクロアルキル−（Ｃ＿１＿＿＿６）アルキルを表わす
    。および、Ｒ＿８は式 −Ｃ≡Ｃ−Ｒ＿１＿１IIIａ、▲数式、化学式、表等が
    あります▼IIIｂ または ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｃ の基を表わす（Ｒ＿１＿１は水素、所望によりα−ヒド
    ロキシ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、
    フエナルキルまたはチエニル、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿３
    およびＲ＿１＿４は独立して水素または低級アルキル、
    および＝▲数式、化学式、表等があります▼は所望によ
    り二重結合を含むＣ＿５＿＿＿８シクロアルキリデン基
    を表わす。（但し、Ｒ＿１が式IIａであり、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿５、Ｒ＿７とＲ＿８がそれぞれ水素であり、
    Ｒ＿４がメチルであり、Ｒ＿８が式IIIａであるとき、
    Ｒ＿１＿１はｔ−ブチルではない。）または、 ｂ）Ｒ＿１は上記ａ）に定義の式IIａ〜IIｇの式を表わ
    す。 Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わす。 Ｒ＿３およびＲ＿４は合して式−（ＣＨ＿２）＿ｕ−（
    ｕは１〜８の整数である）の基を形成する。および、Ｒ
    ＿５およびＲ＿６は上記ａ）と同意義である。］の化合
    物。 ２、ａ）Ｒ＿１は式IIａ、IIｂをまたはIIｅの基、Ｒ＿
    ２は水素、Ｒ＿３は水素、Ｒ＿４は低級アルキル、Ｒ＿
    ５は水素または低級アルキルを表わし、またはＲ＿３お
    よびＲ＿４は合して−（ＣＨ＿２）＿ｕ−の基を形成し
    、または、 ｂ）Ｒ＿１およびＲ＿２は合して式IIｈの基、Ｒ＿３は
    水素、Ｒ＿４は低級アルキル、Ｒ＿５は低級アルキルを
    表わし、およびＲ＿６は上記第１項と同意義である、上
    記第１項の化合物。 ３、Ｒ＿６は上記第１項に定義の式IIIａの基を表わす
    上記第１項または第２項の化合物。 ４、Ｒ＿１は上記第１項に定義の式IIａの基を表わす上
    記第１〜３項のいずれか一の化合物。 ５、Ｒ＿６基と窒素原子の間の二重結合がトランス配置
    である上記第１〜４項のいずれか一の化合物。 ６、Ｒ＿１＿１はアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフエナルキル
    を表わし、および他のすべての置換基は上記第１項と同
    意義である上記第１〜５項のいずれか一の化合物。 ７、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−ノナ−
    ２（トランス）−エン−４−イニル−１−アミン。 ８、遊離塩基体の上記第１〜７項のいずれか一の化合物
    。 ９、その酸付加塩の形態の上記第１〜７項のいずれか一
    の化合物。 １０、その塩酸塩の形態の上記第９項の化合物。 １１、後記実施例１〜６および第 I 表に記述の上記第
    １〜１０項のいずれか一の化合物。 １２、上記第１〜７項または第１１項のいずれか一の化
    合物または化学療法的に許容されるその酸付加塩と化学
    療法的に許容される希釈剤または担体の混合物から成る
    化学療法組成物。 １３、化学療法剤としての用途の上記第１〜１０項のい
    ずれか一の化合物。 １４、抗真菌性剤としての用途の上記第１〜１１項のい
    ずれか一の化合物。 １５、ひとまたは動物の治療用途の第１〜１１項のいず
    れか一の化合物。 １６、治療の必要な検体に有効量の上記第１〜７項また
    は第１１項のいずれか一の化合物または化学療法的に許
    容されるその酸付加塩を投与することから成るひとまた
    は他の動物における真菌類によって引き起こされる疾病
    または感染を治療する方法。 １７、ａ）Ｒ＿８が上記定義の式IIIａの基を表わすと
    き（化合物 I ａ）、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４は前記と同意義。］の化合物を
    式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ａは脱離基、Ｒ＿５は前記と同意義、Ｒ＿６′
    は上記定義の式IIIａの基を表わす。］ の化合物と反応させる、または ｂ）Ｒ＿６が式IIIａの基（Ｒ＿１＿１はα−ヒドロキ
    シアルキルを表わす）を表わすとき（化合物 I ｂ）、
    式 I ｃ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ ［式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿５は前記と同意義。］のメタル化
    化合物を式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中、Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿６およびＲ＿１＿７は独
    立して水素または低級アルキルを表わす。］ のカルボニル化合物と反応させる、または ｃ）Ｒ＿６と窒素原子の間の二重結合がトランス配置で
    あるとき（化合物 I ｄ）、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿８は前記と同意義。］の化合物を
    水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する、または ｄ）Ｒ＿６が上記定義の式IIIｂをまたはIIIｃの基また
    は式IIIｄ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｄ ［式中、Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿６およびＲ＿１＿７は前
    記と同意義。 の基を表わすとき（化合物 I ｅ）、式 I ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ ［式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿５は前記と同意義、Ｒ＿６″′は
    式IIIｅ、IIIｆまたはIIIｇの基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｅ、▲数式、化
    学式、表等があります▼IIIｆ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｇ （式中、Ｒ＿１＿１〜Ｒ＿１＿７およびＺは前記と同意
    義。）］の化合物から水を分離する、または ｅ）Ｒ＿３が水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＿４
    がＣ＿１＿＿＿８アルキルまたはＣ＿３＿＿＿８シクロ
    アルキル−（Ｃ＿１＿＿＿８）アルキルを表わすとき（
    化合物 I ｇ）、式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５およびＲ＿６は前記と
    同意義、Ｒ＿３′は水素または低級アルキルを表わす。 ］の化合物にＲ＿４′基（Ｃ＿１＿＿＿６アルキルまた
    はＣ＿３＿＿＿８シクロアルキル−（Ｃ＿１＿＿＿８）
    アルキルを表わす）を導入する、 ことから成る上記第１項に定義の式 I の化合物の製造
    法。 １８、後記実施例に記述の上記第１７項の方法。
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