FI65775C

FI65775C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer

Info

Publication number: FI65775C
Application number: FI802583A
Authority: FI
Inventors: Anton Stuetz
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-08-22
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1984-07-10
Also published as: ES8105694A1; DE19975055I1; JPS63313753A; JPH0415216B2; NZ194714A; MY8600181A; YU41513B; LU88343I2; DE19375084I2; HK21588A; PT71717B; DK153470B; AU6159280A; KE3775A; DK153470C; IE50878B1; ES494408A0; PH22166A; CY1410A; PT71717A

Description

I- —"-"-Ί Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU , c Π Π ζ 4£Fa ^ UTLÄCCNINGS1KRIPT 6577 5 • C (45) Patentti myönnetty 10 07 1934 *(ρί«Μ Patent cedcelat ^ ’ (51) K*.ik?/intä.3 c 07 C 87/29, 87/455 SUOMI—FINLAND (21) Pttanttlhakttnut — Pitantamfikning 802583 (22) Htkemlipaivt — Amökntnpd·* 15-08.80 (23) AlktiplM—Glltl(»»Mdac 15-08.80 (41) Tulhit |ulkh*k$l — Bltvlt offmtHi 23.02.81

Htmttl- ja rekisteri hallitut (44) NthUviiulfwnon |· kuuL|ulk»lwn pm. — latent- och registerstyrelsen ' ' AiwekMuttagdochutUkrMte*ρ«μιμγμΙ 30.03.84 (32)(33)(31) Pyydetty stuelkwu—BeglN priorkt 22.08.79

Sveitsi-Schweiz(CH) 7656/79 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Anton Stiltz, Maria Enzersdorf am Gebirge, Itävalta-österrike(AT) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenyyliamiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstal1 ning av terapeutiskt användbara pro-penylaminer

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten propenyyliamiinien tai niiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi,

Rt R„ I 1 1 4

R„ - C - N - CH- - CH = CH - Rc I

Z t Z z> k3 t.

jossa a) on ryhmä, jonka kaava on R7 -------IIa' CT "f" *1— Hb “* C0 “ 2 65775 joissa on vety tai alempi alkoksi ja X on happi tai rikki, ja R2 on vety, tai

Rl ja R2 muodostavat ryhmän, jonka kaava on cö R^ on vety, R4 on C^_g-alkyyli ja R^ on ryhmä, jonka kaava on -C=C - R6 Ula jossa Rg on vety, alkyyli, alkenyyli, sylkoalkyyli, fenyyli tai tienyyli, tai b) R^ on kohdassa a) määritelty ryhmä Ila, Ilb tai Ile, R2 on vety, R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2) jossa n on kokonaisluku 1-8, ja Rj. merkitsee kohdassa a) määriteltyä ryhmää.

Alemmassa alkoksiradikaalissa on edullisesti 1-4 hiiliatomia, erityisesti 2 hiiliatomia tai 1 hiiliatomi. Ellei toisin ole mainittu, alkyyliryhmissä on edullisesti 1-12 hiiliatomia, erityisesti 2-8 hiiliatomia, erityisemmin 2-6 hiiliatomia ja ensisijaisim-min 2-4 hiiliatomia ja, mikäli ne ovat siltana, 1-4, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia. Jokaisessa alkenyyliradikaalissa on edullisesti 3-6 hiiliatomia, erityisesti 3 tai 4 hiiliatomia, esimerkkeinä allyyli, tai propenyyli. Alkyyli-, alkoksi- ja alkenyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita. Termi sykloalkyyli vastaa lähinnä sykloheksyyliä tai syklopentyyliä.

R^ on edullisesti vety. Kaavassa Ilb sidos hiiliatomiin, johon R2 ja R^ ovat liittyneet, on edullisesti liittynyt X:ään nähden meta-asemaan ja vastaavasti renkaan typpiatomiin nähden para-ase-maan. R^ on edullisesti radikaali, jonka kaava on Ila. R2 on edullisesti vety.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kaavan IV mukainen yhdiste 3 65775 fl

R - C - NH - R„ IV

it R3 jossa R^-R^ ovat edellä määriteltyjä# saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

A - CH2 - CH = CH - R5 V

jossa A on poistuva ryhmä, ja R^ on edellä määritelty, ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai päinvastoin .

Menetelmä suoritetaan tavalliseen tapaan, jota käytetään valmistettaessa kondensoimalla tertiäärisiä amiineja vastaavista lähtöaineista. Menetelmä voidaan suorittaa neutraalissa liuotti-messa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, mahdollisesti vesiseoksessa, aromaattisessa hiilivetyliuottimessa, esim. bent-seenissä tai tolueenissa, syklisessä eetterissä, esim. dioksaanis-sa tai karboksyylihappodialkyyliamidi-liuottimessa, esim. dimetyy-liformamidissa. Sopiva reaktiolämpötila on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, edullisesti huoneen lämpötila. Reaktio suoritetaan sopivasti happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin, esim. natriumkarbonaatin läsnäollessa. Sopiva poistuva ryhmä A on jodi tai edullisesti kloori tai bromi, tai orgaaninen sulfonyylioksiryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, esim. alkyylisulfonyylioksi, jossa on edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten mesyylioksi, tai alkyylifenyylisuflonyylioksi, jossa on edullisesti 7-10 hiiliatomia, kuten tosyylioksi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa suoloiksi ja päinvastoin. Sopivia happoadditiosuoloja ovat esim. hydrokloridi, vetyfumaraatti tai naftaliini-1,5-disulfonaat-ti.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden väliyhdisteitä voidaan saada erilaisten cis/trans-isomeerien isomeeriseoksina, jotka voidaan erottaa vakiintuneiden menetelmien mukaisesti. Vaihtoehtoisesti yhdisteiden isomeerejä voidaan saada käyttämällä sopivaa lähtöaineisomeeria. Ellei toisin ole mainittu, yhdisteitä on aina pidettävä näiden isomeerien seoksina.

4 65775

Kaavan IV mukaiset lähtöaineet ovat osittain uusia ja niitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka kaava X on h

R2 - <p - Hal X

R3 reagoida tavalliseen tpaaan yhdisteen kanssa, jonka kaava XI on

R, - NH- XI

4 2 joissa kaavoissa X ja XI symbolit R^-R^ ovat edellä määriteltyjä ja Hai vastaa halogeenia.

Kaavan V mukaiset lähtöaineet ovat osittain uusia ja niitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka kaava XII on

RCH XII

3 reagoida seuraavan reaktiokaavan mukaisesti R5H-----^ R© Me© + hco.ch=ch2 --^

XII XIII XIV

H

l + «a

--^5 R_ - C - CH = CH„ _" V

5 i 2

OH

XV

jossa Rg ja A ovat edellä määriteltyjä ja Me+ vastaa metallikatio-nia.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ilmenee kemoterapeuttista vaikutusta. Erityisesti niillä on sienten kasvua estävä vaikutus, kuten on osoitettu in vitro -kokein, joissa on käytetty erilaisia sienilajeja ja -tyyppejä, mukaanluettuina Trichophyton, Aspergillus, Microsporum ja Sporotrychium schenkii ja Candida, konsentraatioiden 5 65775 ollessa esim. 0,01 - 10 ^ig/ml, ja in vivo-kokein marsuilla iho-sieni-koemallia käyttäen. Tätä mallia käytettäessä marsuihin in-fektoidaan ihonalaisin applikoinnein sienilajia Trichophyton Quinckeanum. Tutkittavaa yhdistettä annetaan päivittäin 7 päivän ajan aloittamalla anto 24 tunnin kuluttua infektoinnista joko suorittamalla applikointi paikallisesti hieromalla tutkittavaa yhdistettä (sekoitettuna polyetyleeniglykoliin) nahan pintaan, tai suun kautta tai ihonalaisesti, jolloin tutkittava yhdiste annetaan suspensiona. Aktiivisuus on osoitettu suoritettaessa applikointi paikallisesti konsentraatioiden ollessa esimerkiksi 0,01 -5 %. Oraalisesti annettuna aktiivisuus on osoitettu in vivo-kokein marsuilla Trichophytosis-mallia käyttäen annosten ollessa esimerkiksi, 2-70 mg/kg.

Tutkitut yhdisteet

Seuraavista terapeuttisten vertailukokeiden tuloksista ilmenevät esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden (yhdisteet A,B ja C) edullisesti antimykoottiset ominaisuudet FI-patentti-hakemuksesta 782 446 tunnettuihin rakenteellisesti läheisiin yhdisteisiin verrattuna.

CH_ I 3 A CH2-N-CH2-CH=CH-C=C-t.C4H9 Esim. 9 P*3 CH -N-CH -CH-CH-C=C-n.C.HQ Esim. 18 B ! 2 2 4 9 f^' ' CH, i 3 /=\ CH,-N-CH.-CH=CH-C=C-<, \ Esim. 11 c ~ ^_//f 65775 CH, I 3 I CH2-N-CH2-CH=CH-N.C4H9 Esim. 17, FI-patenttihakemus I if j N:o 782 446 f“3 /”\ II ch2-n-ch2-ch=ch-ch=chA f) Esim. 16, FI-patenttihakemus I J n:o 782 446 (Kaikki yhdisteet "trans"-muodossa.)

Tulokset (Ilmoitettu in vitro-minimiestopitoisuuksina (MIC)) I________MIC - arvot (pg/ml)__ ! i 1 !

Mikro-organismi__II !_I___A_ B C :

Trichophyton j quinckeanum Δ158 1,56 1,56 0,01 0,01 3,13 j

Aspergillus ! fumigatus 159 >100 >100 0,8 100 >100

Microsporum canis A 150 12,5 1,56 0,01 0,01 3,13

Epidermophyton j floccosum Δ 167 12,5 1,56 0,006 ! 0,02 ; 3,13

Sporotrichum j schenckii Δ 177 >100 6,25 0,4 0,8 >100

Candida albicans A 124 >100 ] >100 |j 100 >100 >100

Candida J j ! parapsilosis A 39 ; >100_j_25 -> 0,4 i 1,56 >100 7 65775

Yhdisteet soveltuvat täten edullisesti käytettäviksi sienten kasvua estävinä aineina erityisesti dermatofyyttejä vastaan. Kuten on mainittu, päivittäinen annos on 70-2000 mg. Haluttaessa tämä voidaan antaa jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivän kuluessa annosyksikön muodossa, joka sisältää sitä noin 17,5 mg - noin 1000 mg, tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa.

Yhdisteitä voidaan käyttää vapaan emäksen muodossa tai ke-moterapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa. Sellaisten suolamuotojen aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin vapaiden emäsmuotojen.

Yhdisteitä voidaan sekoittaa tavanomaisten kemoterapeutti-sesti hyväksyttävien laimentimien ja kantajien ja valinnaisesti muiden täyteaineiden kanssa ja antaa esim. tabletteina tai kapseleina. Yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti antaa paikallisesti esim. voiteina tai parenteraalisesti. Aktiivisen aineen konsent-raatiot vaihtelevat riippuen käytettävästä yhdisteestä, halutusta käsittelystä jne. Tyydyttäviä tuloksia saavutetaan kuitenkin yleensä esim. paikallisesti appiikoitavina muotoina konsentraa-tioiden ollessa 0,05-5, erityisesti 0,1 - 1 paino-%.

Esimerkkejä ensisijaisista yhdisteryhmistä ovat (i) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rg vastaa alkyyliä, alkenyyliä tai fenyyliä ja kaikki muut substituentit ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä; (ii) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on edullisesti edellä määritelty kaavan Ha mukainen ryhmä.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä ensisijaisia ovat yleensä yhdisteet, joissa R^:n ja typpiatomin välinen kaksoissidos on trans-konfiguraatiota vastaava.

Erityisen ensisijaisia yksityisiä yhdisteitä ovat: N-metyyli-N-(1-naftyylimetyyli)-non-2(trans)-en-4-inyyli-l-amiini ja N-metyyli-N-(1-naftyylimetyyli)-6,6-dimetyyli-hept-2(trans)-en- 4-inyyli-l-amiini, ja näiden hydrokloridit.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, jolloin kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.

8 65775

Esimerkki 1 trans-N-(3-bentso/b/tlofeenimetyyli)-N-metyyli-non-2-en-inyyli-l-amlini ja cis-N- (3-bentso/b/tiofeenimetyyli)-N-metyyll-non-2-en-inyyli-l-amiini 12 g l-bromi-2-nonen-4-iiniä (cis/trans-seos) lisätään tiputtamalla seokseen, jossa on 10,5 g N-(3-bentso/b/-tiofeenime-tyyli)-N-metyyliamiinia, 8,2 g K2C03 ja 100 ml dimetyyliformamidia ja sekoitetaan yön ajan. Reaktioseos suodatetaan ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös jaetaan eetteriin ja NaHCO^sn kyllästettyyn vesiliuokseen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan, konsentroidaan vakuumissa ja kromatografoidaan piihappoagee-lillä käyttämällä eluenttina tolueeni/etyyliasetaatti-seosta 4:1. Trans-isomeeri eluoituu ensin ja sen jälkeen cis-isomeeri. Molemmat ovat öljyjä.

Samalla tavalla saadaan seuraavat kaavan 1 mukaiset yhdisteet .

9 65775 fj - --—-— a ό I -h V-i -—' Ο Ό Ό 0 +j Ό ή in >i ή m 0) >ι Ό m £ Vi in

.3 ,β Ή Ή '—’ Ο <—I

_| >, E>-1 i>-1 ' >-· t I—II

<rt ·γι ·η -η -η -η · Ο Ο · M O

iq r—l i—I I—I I—I I—I ϋ r—l ID Q4 0 ID

^ Ό ΟΟΟ» WA!>—irnM—i in £___ in in tn in • C C c c m-ι to id in id w <o id β -Η Μ -H P -H M J-l

Οϋ +> Ο -P U -M -P

m » υ JP ! a™ I I I I ffi ;

U s s r s K U I

-— ( I I 1 o

I I II I

U I II

ID I II U

a u u

I I I

_____________ m en ro m ro n n· a a a a a a

h a υ uuuuu I

Ä 0 + 3 ϊ { y 1—I 00 ro V / 3 a a aaaaa a *— (0 b

IN

aa aaaaa a

t> -Q -Q

Q W : Q ·: Q U

Ή

M

<U

E in oo id 10 r* 00

-H

in 1 w 10 65775 4-1 DIO ΙΟΙΟ ΙΟ

j> O <N O O (N o vo OH

H H O -H r—I VD H N H N

^ ΛίΗΛ-Η M H

4J O I >4 O I 0 I 0 1 q> M σ< <D MO M 'r M oo w O<n> OvotJtN t) h

•J >1 H c >i H >1 H >1 H

Q β φ SS S

J2 H Φ O >ι >ι >ι H >i H >i >i -H

•H · T3 H m ·η ·η ·η · Ό ·π · Ό ·η -ro · Ό

ϊί? OiH^rOHHHCUHHQiHi—ΙΗ 04 H

ΙΛ M'-'HOXDO tn MO UI M O 50 CO M

• CO CD 10 U) CO O) Μ-ιβ β β β β β β π) n m n ϋ tn ro uin) cd

O M -H M H M HM HM M

X 4-» O 4-» O 4-* 04-» 04-» 4J

ro ro ro a ® a

muu U

ro ro a \ / l —« a oi \a/ m ro U U U r=\ Λ a m \ / i \n <n u iai\/ioii wa m s <43 s \a/ s a s / u a u ι u i u' i u i *=Y ~

I III I I

u u u u U

III m m III ’Λ III

u u u υ V υ

I III I I

Ct* co corocoro coco coco co

WHM M·* HM HM MM Μ HM MM

HM HM HM HM M HM M HM HM

u uuuu uu uu u ro a a aaaaaaaa a a™ a aaaaaaaa a -,7~s J~\

r- r-/ J J _l J J J J I

1J· * * ‘ ‘ s' \_J

!____________________________________________________

' H

' M

V-ι OiHfsjco rt m vor- oo <1) 0\ rHrHpHrH iHrH iHiH r—1

! S

H

i tn i w n 65775 jj !--------------- ϊ Ή

rH

J>1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >Ί>1 η ·γί ·γ-ι -η -η ·π -ro -ro ·γο ·γο -ro -η

Ή Ή Ή Ή ιΗ γΗ γΗ ι—I ιΗ ι—I Η ι—I

ω ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο £____________ * to cameo to en co co tn ra m

Ύ CÖCCCCCCC C C

S (ΰη)(βπ}η}η}η)η)η) n) in itf

Λ pppppppup P -MU

Ä -P-P-P-P-P-P-P-P-P -p 0-P

— s

ro n n n en T

S a a B K ™ U υυυ O 'Tv, ro ro I III I aT te te ro cm >» in n ro ö O U —. in Γ \ —' — — — — "τ' · · N ro K _ \ (N (N m (N 04 ' K in K b B oq *7 B B B a ® K υ®0 ro u u ro O ro I / ^ u uuu o V n m n a n «- a ι a —.

o- t* — — — — * u—u u-u u_u O— u —u ι ι

K t III toi | | | s U

uuuooJ, uuu υ ι

IM ι II ι II ι il III III III III III U

ουυυυ'ϋυου Ο ι

I III I T I I I I

-7^ roro ro ro ro ro ro roro K ro w® a a a a a aa guo» uuuu u u u --*». ι - *£>,

a J

ro 05 aaa aaaa a aa j- — -...... ' " ' —1 - - ! - a a®aaaaaaa a aa i O,.,., ,-Pt ' tt f \ ’» '· *' /-\ * « s' = \J O' ' ' ' ' '

•H

λ:

: M I H

1¾ (T, o r-H cn ro -q· in io r* oo eno .¾ !—| IN N N (M 04 04 CM 04 04 04 00

| M

; w ............

ι------------ 12 6577 5

-P

$ •d >1 >1 >1 >>

. CO

11 [ Ch

c to CO CO rtJ

ο Ή ·Η -p « ϋ ϋ O -Ρ ro ro ro Z\ ro ro ro

__/ U U U

Λ o υ o ui u i i i ta Λ u u u

Y lii l II I II

1 u u y

I I I

' <N _ *--O

aa a a __h λ ! * I ro i r-o r—-* a -Γ\ jr \_ g ! - H M ' ---------- a

M

o! .-H <N ro o· i g ro ro ro ro

•H I

; co i 1 w________________________________________________________________________________\ 13 65775

Seuraavassa taulukossa on esitetty NMR-arvot. Arvot esittävät piikkejä ppm-arvoina suhteessa standardina käytettyyn TMS:ään CDCl^iSsa. Piikki-tyypit ovat m = multipletti dt = kaksoistripletti dm = kaksoismultipletti s = singletti d = dubletti t = tripletti ps.t = pseudotripletti dd = kaksoisdubletti dbr = kaksi leveätä br = leveä qua = kvartetti mbr = monta leveätä sext = sekstupletti ddd = kaksois-kaksois-dubletti sbr = yksi leveä 14 6 5 775 ---1-f --------

Esimerkki Isomeeri Spektri I trans = 7,7-8,0 (m, 2H); 7,15-7,45 (m, 4H); 6,14 (dt/ J=16 ja 2 x 6,5 Hz, 1 olef. H); 6,65 (dm, J=16 Hz, 1 olef. H); 3,72 (s, 2H); 3,10 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,2-1,7 (m, 4H)7 ____0,9 (ps.t., 3H) ._ 1 cis S = 7,7-8,9 (m, 2H); 7,15-7,45 (m, 4H); 6,0 (dt, J=ll ja 2 x 6,5 Hz, 1 olef. H); 5,64 (dm, J =11 Hz, 1 olef. H); 3,66 (s, 2H); 3,35 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,2-1,7 (m, 4H); ___0,9 (ps.t., 3H) ._ 2 cis c^= 8,2-8,4 (m, 1H) ; 7,7-7,9 (m, 2H) 7 7,3-7,6 (m, 4H); 6,05 (dt, J=10,8 + 2 x 7 Hz, 1 olef. H); 5,65 (dm, J=10,8 Hz, 1 olef. H); 3,92 (s, 2H); 3,38 (dd, J=7 ja 1,5 Hz, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,2-1,8 ___(m, 4H)7 0,94 (m, 3H) ._ 3 trans 6= 6,9-7,2 (m, 3H)7 6,12 (dt, J=16 ja 2 x 6,5 Hz, 1 olef. H)7 5,64 (dm, J=16 Hz, 1 olef. H)7 3,4 (s, 2H)7 3,05 (d, J=6,5 Hz, 2H)7 2,7-2,9 (m, 4H)7 2,2-2,4 (m, 2H)7 2,18 (s, 3H)? 1,65-1,9 (m, 4H)7 1,3-1,7 ___(m, 4H)7 0,92 (m, 3H) ._ 4 cis d= 6,85-7,2 (m, 3H)7 5,97 (dt, J=ll ja 6,5 Hz, 1 olef. H)7 5,60 (dm, J=ll Hz, 1 olef. H),· 3,45 (s, 2H) 7 3,30 (d, J=6,5 Hz, 2H) ; 2,7-2,9 (m, 4H) 7 2,2,-2,4 (m, 2H),· 2,22 (s, 3H)7 1,7-1,9 (m, 4H)7 1,3-1,7 __(m, 4H); 0,95 (m, 3H) ._ 5 trans i* = 7,1-7,8 (m^ 5H); 6,14 (dt, J=16 ja 2 x 6,5 Hz, 1 olef. H)7 5,65 (dm, J= 16 Hz, 1 olef. H)7 3,63 (s, 2H) 3,1 (d, J=6,5 Hz, 2H), 2,2-2,4 (m, 2H)7 ___2,25 (s, 3H)7 1,2-1,7 (m, 4H)? 0,9 (m, 3H) ._ is 6 5 7 75

Esimerkki Isomeeri Spektri 6 cis d= 7,1-7,8 (m, 5H) ; 6,0 (dt, J=ll ja 2 x 6,5 Hz, 1 olef. H); 5,64 (dm, J= 11 Hz, 1 olef. H); 3,66 (s, 2H); 3,35 (d. J=6,5 Hz, 2H)r 2,2-2,4 (m, 2H) , ___2,30 (s, 3H); 1,2-1,7 (m, 4H); 0,9 (m, 3H) ._ 9 trans <f = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H); 7,3- 7,6 (m, 4H); 6,18 (dt, J=17 ja 2x7 Hz); 5,65 I (dm, J=17 Hz, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,12 (dd, J= ____7 u. 1 Hz, 2H) ; 2,22 (s, 3H) ; 1,25 (s, 9H) .__ 10 cis ά = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H); 7,3-7,6 (m, 4H); 6,03 (dt, J=ll ja 2 x 6,5 Hz, 1H); 5,65 (dbr, J=ll Hz, 1H); 3,92 (s, 2H), 3,38 (d, J=6,5 Hz, 2H); ___2,26 (s, 3H); 1,27 (s, 9H) ._ 11 trans <5 = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H) ; 7.2- 7,6 (m, 9H); 6,36 (dt, J=16 ja 2 x 6,5 Hz, 1H); 5,9 (dm, J=16 Hz, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,22 (d, J=6,5 Hz, 2H); ____2,28 (s, 3H) ._ 12 cis ό = 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H); 7.2- 7,6 (m, 9H); 6,20 (dt, J=ll ja 2 l 6,5 Hz, 1H); 5,85 (d, J=ll Hz, 1H)} i | 3,98 (s, 2H); 3,50 (d, J=6,5 Hz, 2H)j '__I 2,30 (s, 3H) ._ | 13 | trans j <S = 8,2-8,4 (m, 1H) ; 7,7-7,9 (m, 2H) ; ! I I 7,3-7,6 (m, 4H); 6,20 (dt, J=16 ja 2 x ! j j 6,5 Hz, 1H); 5,80 (dm, J=16 Hz, 1H); i I | 3,90 (s, 2H); 3,14 (d, J=6,5 Hz, 2H); 1 j 2,5 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,2-1,7 ! ! I (m, 2H); 1,18 (d, J=7 Hz, 3H); 1,0 (t, j ! ί _j_I J=7 Hz , 3H) ._ 16 65775

Esimerkki Isomeeri Spektri ~Ϊ4 els i= 8/2-8/4 (m/ 1H); 7,7-7,9 (m, 2H) ; 7.3- 7,6 (m, 4H); 6,05 (dt, J=ll ja 2 x 6.5 Hz, 1H); 5,67 (dm, J=ll Hz, 1H) ; 3,94 (s, 2H); 3,40 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 1,2-1,8 (m, 2H); 1,20 (d, J=7 Hz, 3H); 1,02 ____(t, J=7 Hz, 3H) ._ 15 trans d = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,65-7,9 (m, 2H) ; 7.3- 7,6 (m, 4H); 6,20 (dt, J=16 ja 2 x 6.5 Hz, 1H); 5,68 (dm, J=16 Hz, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,13 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 1,6-2,1 ____(m, 1H); 1,0 (d, J=7 Hz, 6H) ._ 16 cis cf = 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H); 7.3- 7,6 (m, 4H); 6,04 (dt, J=12 ja 2 x 7 Hz 1H); 5,65 (dbr, J=12 Hz, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,38 (d, J=7 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 1,6-2,0 (m, 1H); ___1,0 (d, J=7 Hz, 6H) .__ 17 trans & = 8,2-8,4 (m, 1H); 7,65-7,9 (m, 2H); 7.3- 7,6 (m, 4H); 7,15-7,3 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 6,36 (dt, J=16 ja 2 x 6 Hz, 1H) ; 5,9 (dbr, J=16 Hz, 1H); 3,92 (s, 2H) ; ___3,20 (d, J=6 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H) .__ 18 trans d = 8,2-8,35 (1 arom. H); 7,7-7,9 (2 arom. H); 7,3-7,6 (4 arom. H); 6,17 (dt, 1 olef. H, J=16 + 2 x 6,5 Hz); 5,67 (d, 1 olef. H, J=16 Hz); 3,89 (s, 2H); 3,13 (d, 2H, J=6, 5Hz); 2,21 (s, 3H); 2,2-2,4 (m, 2H); 1,2-1,8 (4H); 0,8-1,05 _;__(m, 3H)__ }19 trans sama kuin esim. 18 paitsi: .

j = 2,28 (t, 2H); 1,55 (seksti., 2H) ; 1__ 1,0 (5, 3H) ._ 17 65 775

Esimerkki Isomeeri Spektri t 20 trans sama kuin esim. 18 paitsi: |___d = 1,2 - 1,8 (m, 6H) ._ 21 trans sama kuin esim. 18 paitsi: ___<5 = 1,2 - 1,8 (m, 8H) .__ 22 trans 6 = 8,5 (br, 1H); 7,3-7,9 (m, 6H); 6,02 (ddd, J=5, 8 + 16 Hz, 1H); 5,46 (dbr.

J=16 Hz, 1H); 3,80 (br, 1H); 3,1-3,35 (m, 2H); 2,52 (dd, 8+14 Hz, 1H); 2,0 - 2,35 (m, 3H); 1,6-2,0 (m 6H); 1,54 ____(sekst., J=7 Hz, 2H); 0,97 (t, J=7 Hz, 3H) ._ 23 trans sama kuin esim. 22 paitsi: ___<5= 1,3-1,7 (m, 4H) ; 0,9 (ps.t, 3H) ._ 24 trans cf = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H) ; 7.3- 7,6 (m, 4H); 6,26 (dt, J=15,5 + 2x 6,5 Hz, 1H); 5,9 (dt, J=ll + 2x7 Hz); 5,85 (d, J=15,5 Hz, 1H); 5,58 (dbr, J= 11 Hz); 3,92 (s, 2H); 3,18 (d, J= 6,5 Hz, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,2-1,7 ____(m, 2H); 0,95 (ps.t. 3H) ._ 25 trans cf = 8,15-8,35 (m, 1H) ; 7,7-7,9 (m, 2H); 7.3- 7,6 (m, 4H); 6,25 (dt, J=16 + 6 Hz, 1H); 5,86 (d, J=16 Hz, 1H); 5,70 (t, J= 7 Hz, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,20 (d, J=6 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,16 (qua, J=8 Hz, 2H);

Zl,8 (d, J=7 Hz) ja 1,7 (d, J=7 Hz), ___£3H, suhteessa 6/l7; 1,06 (t, 3H) ._ 26 trans Ö = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H) ; 7.3- 7,6 (m, 4H); 6,30 (dt, J=16 + 2x6 Hz, 1H); 5,86 (d,J=16 Hz, 1H); 5,75 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,18 (d, J=6 Hz, 2H); 2,26 ___(s, 3H); 1,87 (s, 3H); 1,8 ja 1,7 (2 d, 3H).

27 trans <*= 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H); 7.3- 7,6 (m, 4H); 6,28 (dt, J=16 + 2x6,5 Hz, 1H); 5,84 (dm, J=16 Hz, 1H); 5,30 (m, = CcC”); 3,92 (s, 2H); 3,18 (d, J= 6,5 Hz, __I_2H) ; 2,26 (s, 3H); 1,18 (s, 9H) .__ 1β 65775 j Esimerkki .Isomeeri_Spektri_ j 28 trans 6 = 8,15-8,35 (m, 1H); 7,6-7,9 (m, 2H); 7,3-7,6 1 (m, 4H); 6,14 (dt, J=16 + 2x6,5 Hz, 1H); 5,66 (dm, J=16 Hz, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,10 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,2 (s, 3H) ; 1,4 (qua, J=7 Hz, 2H)? ___1,15 (s, 6H); 0,9 (t, J=7 Hz, 3H) .__ 29 cis d = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,6-7,9 (m, 2H); 7,3-7,6 (m, 4H); 6,0 (dt, J=ll + 2x6,5 Hz, 1H); 5,64 (dm, J=ll Hz, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,35 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,45 (qua, J=7 Hz, 2H); ___1,18 (s, 6H); 0,95 (t, J=7 Hz, 3H) .__ 30 trans ci = 8,15-8,35 (m, 1H) ; 7,6-7,9 (m, 2H) ; 7,3-7,6 (m, 4H); 6,16 (dt, J=16 + 2x6,5 Hz, 1H); 5,66 (dm, J=16 Hz, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,10 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,7 (br, 1H); 2,2 (s, 3H); 1,4-2,1 ___(m, 8H) .__ 31 cis d= 8,15-8,35 (m, 1H) ; 7,6-7,9 (m, 2H) ; 7,3-7,6 (m, 4H); 6,0 (dt, J=ll + 2x6,5 Hz, 1H); 5,64 (dm, J=ll Hz, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,36 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,75 (br, 1H); 2,22 (s, 3H); 1,4-2,1 ___(m, 8H) ._ 32 trans d = 8,2-8,4 (m, 2H) ; 7,25-7,7 (m, 3H) ; 6,74 (d, J=8 Hz, 1H); 6,2 (dt, J=18 + 2x7 Hz, 1H) ; 5,67 (dt, J=18 ja 2x15 Hz, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,82 (s, 2H); 3,10 (dd, J=7 u. 1,5 Hz); 2,2 (s, 3H) ; ____1,24 (s, 9H) .__ 33 cis 6= 8,2-8,4 (m, 2H); 7,25-7,7 (m, 3H); 6,74 (d, J=8 Hz, 1H); 6,05 (dt, J=12 + 2x7,5 Hz, 1H); 5,65 (dt, J=12 ja 2x1,5 Hz, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,35 (dd, J=7,5 ja 1,5 Hz, 2H); ___2,24 (s, 3H); 1,26 (s, 9H) .__ 34 trans d = 7,1-7,7 (m, 6H); 6,04 (dt, J=16 + 2x6,5 Hz, 1H), 5,6 (dm, J=16 Hz 1H); 4,9 (t, J^6 Hz, 1H); 3,22 (d, J=6 Hz, 2H); 3,0 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,1 __(s, 3H); 1,18 (s, 9H) .__ 19 65775

Tarvittavia lähtöaineita voidaan saada esim. seuraavasti.

1. Kaavan IV mukaiset yhdisteet; A) (3-bentso/b/tiofeenimetyyli)metyyliamiini (esimerkkiä 1 varten) 3-kloorimetyylibentso/b/tiofeenia liuotetaan bentseeniin, lisätään tiputtamalla noin 10-kertaiseen ylimäärään etanolissa 0-5°C:ssa olevaa metyyliamiinia ja sitten sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Raakaseos konsentroidaan vakuumissa, jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja 1-norm. NaOH:iin liukeneviin osiin ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Puhdistettua tuotetta saadaan tislaamalla vakuumissa, kp. 90-94°/l,33 Pa.

B) (3-bentso/b/furaanimetyyli)metyyliamiini (esimerkkejä 5 ja 6 varten)

Saadaan esimerkin A) mukaisesti, kp. 105-110°/5,3 Pa.

C) 2-(l-naftyyli)piperidiini (esimerkkejä 8, 22 ja 23 varten)

Valmistetaan Grignard-kompleksia lisäämällä 43,4 g 1-bromi-naftaliinia absoluuttiseen eetteriin liuotettuna tiputtamalla seokseeen, jossa on 5,1 g magnesiumia 50 mlrssa absoluuttista eetteriä. Eetteri poistetaan reaktioseoksesta ja korvataan absoluuttisella bentseenillä. Kiehuvaan reaktioseokseen lisätään 8 g 6-metoksi-2,3,4,5-tetrahydropyridiiniä. Seoksen oltua vielä 8 tuntia tässä lämpötilassa, se jäähdytetään, lisätään kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta ja reaktiotuote poistetaan orgaanisesta faasista ravistelemalla HCl:n vesiliuoksen kanssa. Neutraloinnin ja jatkokäsittelyn jälkeen 2-(1-naftyyli)-3,4,5,6-tetra-hydropyridiini liuotetaan suoraan metanoliin ja pelkistetään NaBH4:llä. Normaalin jatkokäsittelyn jälkeen tuote muutetaan HCl:n alkoholiliuoksella käsitellen hydrokloridikseen. Sp. 287-289° (tehokkaan kuivauksen jälkeen suurvakuumissa 328-329°:ssa).

2. Kaavan V mukaiset yhdisteet: D) l-bromi-6,6-dimetyyli-2-hepten-4-iini (esimerkkejä 9, 10, 32, 33 ja 34 varten) a) 6,6-dimetyyli-l-hepten-4-in-3-oli 38 ml 3,3-;dimetyyli-l-butiinia liuotetaan abs. tetrahydro-furaaniin ja -20°:n lämpötilassa suojakaasun suojaamana lisätään 2° 65775 tiputtamalla 172 ml 20 %:ista n-butyylilitiumin liuosta. Sitten reaktioseos jäähdytetään -75°:seen ja lisätään tiputtamalla 19,3 g akroleiinia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan, annetaan reagoida NH^Cl:n kyllästetyn vesiliuoksen kanssa ja uutetaan useaan kertaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan, konsentroidaan ja puhdistettua tuotetta saadaan tislaamalla vakuumissa, kp. 70-72°/1600 Pa.

b) l-bromi-6,6-dimetyyli-2-hepten-4-iini 50 ml 48 %:ista HBr:a ja 10 g PBr^sa sekoitetaan 40°:ssa kunnes on saatu muodostumaan homogeeninen seos. Lisätään tiputtamalla 10°:ssa alkoholiliuos, jossa on 13,5 g 6,6-dimetyyli-l-hepten-4-in-3-olia ja sekoitetaan 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jäihin ja uutetaan useita kertoja heksaanilla. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan. NMR-spektrograafinen analyysi osoittaa, että öljymäinen tuote muodostuu seoksesta, jossa on suhteessa 3:1 trans- ja cis-l-bromi-6,6-dimetyyli-2-hepten- 4-iiniä ja sitä käytetään suoraan alkylointiin.

NMR: 6 = 5,5,-6,4 (m, 2 olef. H), /4,15 (d, J = 8 Hz) ja 3,95 (d, J = 8Hz) suhteessa 1:3, 2H, = CH-CH2Br/, 1,20 (m, 9H).

Edellä esitetyn kohdan D) mukaisesti voidaan saada seuraa-via kaavan V mukaisia yhdisteitä.

21 65775

Taulukko II OH

a) CH2=CH-CH-C=C-R6 b) A-CH2-CH=CH-C=C-R6 R^ Ä Fysikaaliset arvot Esim.

E) ] ^CH3 a V-CH “r kp. 75-80°/1460 Pa 13,14 b ^ ^\c2H5 öljy

CH

Γ l CH cif^ 3 “ kp* 87-91°/1730 Pa 15,16 b J 2' \CH3 Br Bljy CH3 ^ i l r „ - kp. 90°/1460 Pa 28,29 S JT 2 5 ΒΓ öljy ch3 U* *1 _ kp. 94-96°/800 Pa 30,31 b , \J Br öljy

Muita kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan saada samalla tavalla kuin edellä kohdassa D).

Claims

22 65775 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten propenyyliamiinien tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi , Ri R, I 1 I 4 R2 - C - N - CH2 - CH = CH - R5 I ^3 jossa a) R^ on ryhmä, jonka kaava on *7^θό iiai tai Ile joissa R? on vety tai alempi alkoksi jaX on happi tai rikki, ja R2 on vety, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän, jonka kaava on lld R^ on vety, R4 on C1_6~alkyyli ja R,. on ryhmä, jonka kaava on -C=C-Rg lila jossa Rg on vety, c1_12-alkyyli, C3_g-alkenyyli, C5_g-sykloalkyyli, fenyyli tai tienyyli, tai 65775 23 b) on kohdassa a) määritelty ryhmä Ha, Hb tai lie, R2 on vety, R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän, - (CH2)n, 3ossa n on kokonaisluku 1-8, ja R^ merkitsee kohdassa a) määriteltyä ryhmää, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen yhdiste fl R- - C - NH - R. IV 2 , 4 R3 jossa ^-1*4 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A - CH2 - CH = CH - R5 V jossa A on poistuva ryhmä, ja R& on edellä määritelty, ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai päinvastoin. 24 65775 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara propenylaminer med formeln I eller deras syraadditionssalter, R, R„ I 1 | 4 R2 - ^ - N - CH2 - CH = CH - R5 I väri a) R^ är en grupp med formeIn r? hiia' 06? ‘ iib r-A, eller iic väri R^ är väte eller lägre alkoxi och X är syre eller svavel, och R2 är väte, eller R^ och R2 bildar tillsammans en grupp med formeln 66 R3 är väte, R^ är C^_g-alkyl och R^ är en grupp med formeln -C=C-R6 Ula väri Rg är väte, C^_^2~alkyl, C^g-alkenyl, Cg_g-cykloalkyl, fenyl eller tienyl, eller