FI65774C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer Download PDFInfo
- Publication number
- FI65774C FI65774C FI782446A FI782446A FI65774C FI 65774 C FI65774 C FI 65774C FI 782446 A FI782446 A FI 782446A FI 782446 A FI782446 A FI 782446A FI 65774 C FI65774 C FI 65774C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RSFH M ^ulutusjulkaisu AC774
Wa l"J <Ί1'utlAggninqsskript od f /4
JjSR C (45) Fatontti cySaastty 10 37 1034
Patent ceddelat (51) luji/tata3 C 07 C 87/29, 87/453 SUOMI—FINLAND (21) p*fnttH>»h«mu«-^«ofwab^i 782446 (22) H»k«mtop«vt—A»ek/Ui»l»d*l 10.08.78 ' ' (23) AlkupilvS—ClklglMadac 10.08.78 (41) Tullut (ulkMal — Mlvlt offamMg 20 02.79
Patentti- }a rekltterllmllltM ....______________________________
Patent· och reglrtentyreleen ' ' Autei— utkgdo5>«uarin^ 30.03.84 (32)(33)(31) fy>to»y «maftuut lugfc* puu» 19-08.77 19.08.77, 24.10.77, 24.10.77 Sveitsi-Schweiz(CH) 10203/77, 10202/77, 12910/77 12909/77 (71) Sandoz A.G., CH-4002 Basel, Sveitsl-Schweiz(CH) (72) Helmut Hamberger, Wien, Adrian Stephen, Wien, Anton StQtz, Maria Enzers-dorf am Gebirge, Peter StQtz, Wien, Itävalta-österrike(AT) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbara propenylaminer Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ?3 »4
R2 - C - N - CH2 - CH = CH - Rg I
K
jossa a) (i) R^ on kaavan Ila mukainen ryhmä C0 tai kaavan Hb, Ile tai Ild mukainen ryhmä, 2 65774 *9 i]rib ne W/KT/~ L--- (CH-)J J~ *9 joissa kaavoissa Rg on vety tai alempi alkyyli/ X on rikki, imino tai alkyyliamino, s on 3, 4 tai 5, ja R£ on vety, tai (ii) R^ ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, kaavan Ile tai Ilf mukaisen ryhmän, *Τ2 * ρίΓ" iie (ch2V/ im ΛΛ, ^Jj^J |hJ j joissa kaavoissa p on 1, 2 tai 3, on vety tai alempi alkyyli, R^ on C^_g-alkyyli, ja Rg on (i) tienyyli, alkyylitienyyli, furyy-li, imidatsolyyli, alkyyli-imidatsolyyli, pyrrolyyli tai alkyyli-pyrrolyyli; (ii) kaavan lila mukainen ryhmä
V_//N
jossa Rg on edellä määritellyn mukainen; (iii) kaavan IIIb mukainen ryhmä, -CO-R10 Illb jossa kaavassa R1Q on C^_g-fenyylialkoksi; (iv) kaavan IIIe tai IIId mukainen ryhmä, 3 65774 R11 R12 k'yC RiiN/yRi2 VV \> 2m R13 Rl3 IIIc Hid joissa kaavoissa R^, Rj^ 3a Ri3 ovat toisistaan riippumatta kukin vety tai alempi alkyyli, m on kokonaisluku 0-3, (v) kaavan Ille mukainen ryhmä, -(CH = CH)g- R14 Ille jossa kaavassa R14 on alempi alkyyli, (C1_8-alkoksi)karbonyyli, tai fenyyli, ja q on O tai 1; tai (vi) kaavan Ulf mukainen ryhmä,
-gC
R18 jossa kaavassa R^7 ja R^g ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, bromi, jodi, sillä varauksella, että joko R^7 tai R18 on muu kuin vety, ja sillä yleisellä ehdolla, että jos R2 on vety, R^ on vety tai alempi alkyyli ja Rg on kaavan Ulf mukainen ryhmä tai fenyyli, niin R^ ei ole kaavan Ha mukainen ryhmä, b) R^ on jonkin edellä olevan kaavan Ila-IId mukainen ryhmä, R2 ja Rg ovat yllä määritellyn mukaisia, ja R^ ja R4 ovat yhdessä -(CH2)u-, missä u on kokonaisluku 1-5. Kussakin alemmassa alkyyli- tai alkoksiryhmässä on edullisesti 1-4 hiiliatomia, varsinkin 2 tai 1 hiiliatomia.
_g-alkoksiryhmät ovat edullisesti C2_g-alkoksiryhmiä; fenyyli-alkoksissa on edullisesti 7 hiiliatomia.
Ilbtssä ja IIc:ssä on sidos hiiliatomiin, johon R2 ja R^ ovat kiinnittyneet, edullisesti meta-asemassa X:ään nähden ja para-asemassa renkaaseen sisältyvään typpiatomiin nähden. R^ on edulli- 4 65774 sesti kaavan Ila mukainen ryhmä. R2 on edullisesti vety, Rg on edullisesti vety ja on edullisesti alkyyli. Rgin vinyleeni-ryhmään liittävä sidos on edullisesti kiinnittynyt renkaan hetero-atomin viereiseen hiiliatomiin. lila on edullisesti mahdollisesti substituoitu 2- tai 4-pyridyyli. IIIc:n ja liidin suhteen on huomattava, että sidos, joka liittää Rgjn vinyleeniryhmään, ja R.^-R^2 voivat olla kiinnittyneet mihin tahansa renkaan hiiliatomeista. IIIe on edullisesti sykloalk-l-en-l-yyliryhmä. R^-R^g ovat edullisesti vetyjä. R.^ on edullisesti halogeeni ja R^g on edullisesti vety. R, on edullisesti kaavan IIIc mukainen ryhmä, u on edul-
O
lisesti 3, 4 tai 5, erityisesti 4.
Arvot m, p, q, s ja u valitaan mielellään siten, että muodostuu viisi- tai kuusijäseninen rengas.
R.,:n ja typpiatomin välisellä kaksoissidoksella on edulli-
O
sesti trans-konfiguraatio.
Halogeeni on edullisesti fluori * R^:n ollessa Ilb ja Rgin ollessa lila on huomattava, että Rg-ryhmät voivat olla samoja tai eri ryhmiä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan IV mukainen yhdiste, R, ra •3 i4
R- - C - NH IV
2 I
Ri jossa kaavassa R^-R^ ovat yllä määritellyn mukaisia, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa,
a-ch2-ch=ch-r6 V
jossa kaavassa A on poistuva ryhmä, ja Rg on yllä määritellyn mukainen, tai b) pelkistetään kaavan VI mukainen yhdiste, 65774 R- R.
I 3 I 4
R0 - C - N - CH0 - C = C - R, VI
2 I 2 6 R1 jossa kaavassa R^, R2, R3 , R^ ja Rg ovat yllä määritellyn mukaisia, tai c) ryhmä R4 liitetään kaavan VII mukaiseen yhdisteeseen, R-, i 3
R_ - C - NH - CH- - CH = CH - R, VII
£ | L· O
R1 jossa kaavassa R^, R2, R3 ja Rg ovat yllä määritellyn mukaisia, ja haluttaessa isomeroidaan valokemiallisesti kaavan I mukainen cis-muoto vastaavaksi trans-muodoksi.
Menetelmä a) voidaan suorittaa tavanomaisen tertiääristen amiinien valmistustavan mukaisesti kondensoimalla sopivat lähtöaineet. Valmistus voidaan suorittaa inertissä liuottimessa kuten esim. alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, haluttaessa tällaisen vesiseoksessa, aromaattisessa hiilivetyliuottimessa, esim. bentseenissä tai tolueenissa, syklisessä eetterissä, esim. diok-saanissa tai karboksyylihappodialkyyliamidiliuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila on mielellään huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan väliltä, mieluimmin huoneen lämpötila. Reaktio suoritetaan mielellään happoa sitovan aineen, kuten esim. alkalimetallikarbonaatin, esim. natrium-karbonaatin, läsnäollessa. Poistuva ryhmä A voi olla jodi tai mieluimmin kloori tai bromi tai orgaaninen sulfonyylioksiryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, esim. alkyylisulfonyylioksi, jossa on mieluimmin 1-4 hiiliatomia, kuten esim. mesyylioksi, tai alkyylifenyy-lisulfonyylioksi, jossa on mieluimmin 7-10 hiiliatomia, kuten esim. tosyylioksi.
Menetelmä b) voidaan toteuttaa käyttäen tavanomaista katalyyttistä hydrausta siten, että saadaan tuotteeksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rgin viereisellä kaksoissidoksella on cis-kon-figuraatio. Vaihtoehtoisesti menetelmä voidaan suorittaa käyttäen tavanomaista pelkistystä metallihydridikompleksilla siten, että 6 65774 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaksoissidoksella on trans-konfiguraatio.
Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, metyleenikloridissa, pyridiinissä tai etyyliasetaatissa. Katalyyttinä käytetään mieluimmin palladiumia, jonka kantaja-aineena on esim. BaSO^ tai CaCO^· Katalyytti voi olla esikäsitelty esim. lyijysuolalla niin, että se on osittain myrkyttynyt (esim. Lindlar-katalyytti). Hydraus voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa ja normaalissa paineessa.
Metallihydridipelkistys voidaan suorittaa tavanomaisella litiumaluminiumhydridi- tai di-isobutyylialuminiumhydridillä iner-tissä liuottimessa kuten esim. tolueenissa tai bentseeenissä. Reaktio voidaan hyvin suorittaa huoneen lämpötilassa.
Menetelmä c) voidaan toteuttaa tavanomaisella sekundaaristen amiinien alkylointimenetelmällä, esimerkiksi alkyloimalla suoraan alkyylihalogenidin tai -sulfaatin avulla, tai suorittamalla pelkistävä alkylointi, erityisesti suorittamalla reaktio sopivan aldehy-din kanssa ja pelkistämällä tämän jälkeen tai samanaikaisesti. Pelkistävä alkylointi suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, ja kohotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen kiehumisläm-pötilassa. Tätä seuraava pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi metallihydridikompleksipelklstimellä, esim. NaBH^:llä tai LiAlH^:llä. Pelkistys voidaan suorittaa myös samanaikaisesti alkyloinnin kanssa, esimerkiksi käyttämällä muurahaishappoa, joka voi toimia sekä pelkistimenä että reaktioväliaineena.
Cis-muodon isomerointi voidaan suorittaa tavanomaisella cis-alkeenin valokemiallisella isomerointimenettelyllä. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi bentseenissä, petrolieetterissä, etanolissa, tai mieluimmin sykloheksaanissa. Liuosta voidaan hyvin säteilyttää valolla, joka on peräisin korkea- tai pienipaineisesta elohopealampusta. Reaktio suoritetaan mielellään huoneen lämpötilassa. Haluttaessa voi läsnä olla sopiva herkistin kuten esim. eosiini tai katalyytti kuten esim. difenyylidisulfidi.
On huomattava, että kaikissa yllä esitetyissä menetelmissä voi tapahtua sivureaktioita, esimerkiksi halogeenin korvautuminen pelkistävästi vedyllä, alkenyyliryhmän pelkistyminen alkyyliryhmäksi 7 65774 ja/tai ketoryhmän pelkistyminen karbinoliryhmäksi menetelmässä b) tai menetelmässä c) käytettäessä pelkistävää alkylointia, tai minkä tahansa R^:ssä tai Rgtssa mahdollisesti oleva kaksoissidoksen samanaikainen cis-trans-isomeroituminen. Reaktio-olosuhteet pitäisi valita siten, että vältytään tällaisilta sivureaktioilta. Haluttu lopputuote eristetään käyttäen tavanomaisia puhdistusmenetelmiä, esim. ohutkerroskroma-tografiaa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa suolamuodoiksi ja päinvastoin. Happoadditiosuolojen muodostukseen sopivia happoja ovat kloorivetyhappo, fumaarihappo ja naftaleeni-1,5-disulfonihappo.
Lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan IV mukaisia ei-syk-lisiä amiineja voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan VIII mukainen yhdiste, R, I 3
R_ - C - Br VIII
2 I
R1 tai vastaava jodidi tai kloridi kaavan R^NHj mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan IV mukaiset sykliset amiinit voidaan valmistaa seuraavasti: f) r,CHA") Aik MgBr
^MgBr ♦ >— N -tal NaBH IV
K -^
IX X XI
missä Alk = alempi alkyyli.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat uusia ja voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen sopiva amiini reagoimaan kaavojen HCHO ja HC= CRg mukaisten yhdisteiden kanssa Mannichreaktion olosuhteissa.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat myös uusia ja voidaan valmistaa seuraavasti: 8 65774
R, H R- H
I 3 f I 3 I NaBH4
R_ - C -NH + C-CH-CH-R,—> R_-C-N=C-CH=CH-R, -> VII
2i2jj 6-^2. 6 κχ 0
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti vaikuttavia. Erityisesti niillä on todettu olevan sieniä tappava vaikutus, mikä on osoitettu in vitro konsentraatioilla 0,1-100 pg/ml useiden sieniheimojen ja lajien kohdalla, joihin kuuluvat Trichophyton quinkeanum, Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Sporotrychium schenkii ja Candida albicans, sekä in vivo marsuille kokeellisesti aiheutetun malli-ihomykoosin kohdalla. Tässä mallitaudissa marsui-hin tartutetaan ihon alaisesti Trichophyton quinkeanum-infektio. Koeainetta annetaan päivittäin 7 päivän ajan aloittaen 24 tuntia tartunnan aiheuttamisesta, joko paikallisesti, hieromalla koeainetta (seoksena polyeteeniglykolin kanssa) ihon pintaan, tai suun kautta tai ihonalaisesti, jolloin koeaine annetaan suspensiona. Yhdisteet ovat aktiivisia paikallisesti annettuna esimerkiksi konsent-raatioissa 0,1-5 %, erityisesti konsentraatioilla 0,1-0,6 %. Suun kautta annettaessa ne ovat aktiivisia esimerkiksi konsentraatiois-sa 50-100 mg/kg.
9 65774
In vitro-kokeissa Trichophyton quinkeanura-sientä vastaan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saatiin seuraavat minimiestokonsentraatioarvot (MIC-arvot):
Esim. n;o MIC yag/ml) Esim. n:o MIC (pg/ml) 1. 1,56 34. 3,13 2. 12,5 35. 1,56 3. 1,56 36. 25 4. 1,56 37. 1,56 5. 1,56 38. 100 6. 1,56 39. 1,56 7. 50 40. 1,56 8. 1,56 41. 1,56 9. 1,56 42. 1,56 10. <1,56 43. 1,56 11. 100 44. 1,56 12. 25 45. 1,56 13. 1,56 46. 1,56 14. 1,56 47. 1,56 15. 1,56 16. 1,56 17. 1,56 18. 12,5 19. 1,56 20. 1,56 21. 1,56 22. 1,56 23. 1,56 24. 1,56 25. 6,25 26. 1,56 27. 1,56 28. 1,56 29. 1,56 30. 1,56 31.
32. 1,56 33. 1,56
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat korjaamattomia ja Celsius-asteita.
Tästä lähtien esiintyvissä taulukoissa on käytetty seuraavia viittauksia: 10 65774 1) Kalkilla kaksoissidoksilla on trans-konfiguraatio; kaikki alkyyliryhxnät ovat haarautumattomia ellei toisin ole mainittu.
2) Ellei sulamispistettä ole annettu, on saatu tuotteeksi yhdisteen vapaa emäsmuoto, ja tämä on öljy. Sulamispisteet tarkoittavat vapaata emäsmuotoa, ellei toisin ole mainittu.
3) Monohydrokloridisuolamuoto.
4) Dihydrokloridisuolamuoto.
Esimerkki 1: 4-/N-metyyli-N-(l-naftyylimetyyli^aminokroton-hapon etyyliesterl (menetelmä a)) 1,9 g bromikrotonhapon etyyliesteriä lisätään tipottain seokseen, jossa on 1,7 g N-metyyli-N-(1-naftyylimetyyli)amiinia, 1,4 g ^CO^ ja 10 ml dimetyyliformamidia. Kun seosta on sekoitettu 18 tuntia huoneen lämpötilassa, se suodatetaan ja haihdutetaan vakuu-missa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen silikageeliä ja liuottimena bentseeni/etyyliasetaattia (1:1), jolloin saadaan otsakkeessa mainittu yhdiste vapaan emäksen muodossa, öljynä, sen jälkeen kun kysymykseen tulevia fraktioita on haihdutettu.
Otsakkeessa mainittu yhdiste voidaan valmistaa myös esimerkkien 3, 4 ja 5 mukaisella tavalla.
Esimerkki 2: N-(3-sykloheks-l-en-l-yyll-2-cis-propenyyli)-N-metyyli-N-(1-naftyylimetyyli)amiini (menetelmä b) 5 g N-(3-sykloheks-l-en-l-yyli-propynyyli)-N-metyyli-N-(1-naftyylimetyyli)amiinia hydrataan absoluuttisessa pyridiinissä käyttäen katalyyttinä 750 mg Pd/BaS04 huoneen lämpötilassa ja normaalissa paineessa, kunnes hydraukseen on kulunut laskettu määrä vetyä. Reaktioseos suodatetaan ja pyridiini poistetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen silikageeliä ja bentseeni/etyyliasetaattia (9:1), jolloin saadaan otsakkeessa mainittu yhdiste vapaan emäksen muodossa öljynä, sen jälkeen kun kysymykseen tulevia fraktioita on haihdutettu, sp. (hydrokloridi) 184-188°.
Otsakkeessa mainittu yhdiste voidaan myös valmistaa esimerkkien 1 ja 5 mukaisella tavalla.
Esimerkki 3: N-(3-sykloheksyyli-2-trans-propenyyli)-N-metyy-li-N-(1-naftyylimetyyli)amiini (menetelmä b) 28 ml 1,2 molaarista di-isobutyylialumiinihydridin tolueeni-liuosta lisätään 5 grammaan absoluuttisessa bentseenissä olevaa N-(3-sykloheksyylipropynyyli)-N-metyyli-N-(1-naftyylimetyyli)amiinia. Kun seosta on sekoitettu 3 tuntia 40°:ssa, lisätään varovasti vettä. Orgaaninen faasi eroitetaan, kuivataan ja haihdutetaan, joi- 11 65774 loin saadaan otsakkeessa mainittu yhdiste vapaan emäksen muodossa, öljynä.
Otsakkeessa mainittu yhdiste voidaan myös valmistaa esimerkkien 1, 4 ja 5 mukaisesti.
Esimerkki 4; N-(3-sykloheks-l-en-l-yyli-2-trans-propenyyli)-N-metyyll-N- (1-naf tyylimetyyli) guniini (isomerointinenetelmä) 1,2 g N-(3-sykloheks-l-en-l-yyli-2-cis-propenyyli)-N-metyy-li-N-(1-naftyylimetyyli)amiinia säteilytetään 3 tunnin ajan suurpaine-elohopealampun avulla (A > 300 nm) 1 litrassa sykloheksaania 50 mg:n difenyylidisulfidia läsnäollessa huoneen lämpötilassa tehottomassa kaasuilmakehässä. Liuottimen poishaihdutuksen jälkeen saadaan otsakkeessa mainittu yhdiste vapaan emäksen muodossa ja se muutetaan hydrokloridiksi, sp. 184-188°.
Otsakkeessa mainittu yhdiste voidaan valmistaa myös esimerkkien 1,3 ja 5 mukaisesti.
Esimerkki 5: N-metyyli-N-/3-(5'-metyyli-2'-tienyyli)-2-trans-propenyyli7-N-(1-naftyylimetyyli)amiini (menetelmä c) a) 15,2 g 3-(5'-metyyli-2'-tienyyli)prop-2-enaalia ja 15,7 g 1-aminometyylinaftaleenia 350 ml:ssa bentseeniä keitetään palautus-tislaten, kunnes laskettu määrä vettä on kiehunut pois. 3,6 g saatua Schiffin emästä 100 ml:ssa metanolia keitetään palautustislaten 5 g:n kanssa NaBH^ 30 minuutin ajan, jolloin saadaan N-/3-(51-metyyli-2 '-tienyyli)-2-trans-propenyyli/-N-(1-naftyylimetyyli)amiinia, joka käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa. /Haluttaessa eristää tämä välituote haihdutetaan reaktioseos vakuumissa; jäännös jaetaan natriumkarbonaatin vesiliuoksen ja dietyylieetterin kesken ja orgaaninen faasi haihdutetaan/.
b) Vaiheessa a) saatua raakaa reaktioseosta käsitellään 20 ml:11a 37 % formaldehydin vesiliuosta. Seosta keitetään palautus-tislaten 60 minuutin ajan, jäähdytetään jään avulla, käsitellään 9 g:11a NaBH^ ja sekoitetaan vielä 60 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan vakuumissa jäännökseksi, joka jaetaan NaHCO^n vesiliuoksen ja dietyylieetterin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja sitä haihdutetaan, jolloin saadaan otsakkeessa mainittu yhdiste vapaan emäksen muodossa, öljynä, sp. (hydrokloridin) 140-156°.
12 65774
Otsakkeessa mainittu yhdiste voidaan valmistaa myös esimerkkien 1, 3 ja 4 mukaisella tavalla.
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 1, 3, 4 ja 5 voidaan valmistaa seuraavat kaavan I mukaiset trans-yhdis-teet:
Rl"CH2~N(CH3)“CH2"CH=CHR6 1 joissa ja Rg ovat seuraavla ryhmiä: 1) 2)
Esim. Rx R6 SP· 6 1-naftyyli -COOCgH^ 7 1-naftyyli -COOCgH^ 8 1-naftyyli -COOCH2CgH5 9 1-naftyyli 2- tienyyli 182-1873) 10 1-naftyyll 2- furyyli U 1-naftyyli J[ jj 175-18541 i«3 12 1-naftyyli syklpheks-3-en-l-yyli 13 1-naftyyli 2-pyridyyli 14 1-naftyyli 3-pyridyyll 15 1-naftyyli 4-pyridyyli 174-1784) 16 1-naftyyli -CH=CH.CgH5 170-1743) 13 65774 r r 1} 2)
Esim. R1 6 sPr 17 1-naftyyli -CH=CH.C^Hg 18 1-naf tyyli 2-pyrrolyyli 19 1-naftyyli syklohept-1-en-l-yyli 193”196 20 1-naftyyli syklopent-1-en-l-yyli CH3^f»3 21 1-naftyyli ^ y* 180-184 22 1-naftyyli -CH=CH-COOC2H5 23 1-tetralinyyli C6H5 24 1-tetralinyyli sykloheks-1-en-l-yyli 25 5-tetralinyyli C6H5 26 4-kinolyyli ^6Η5 27 3-bentso/b/tienyyli C6H5 28 3-bentso/b/tienyyli aykloheks-l-en-1- 17S-1773) CH3 29 1-naftyyli —/ \ CH^ 30 1-naftyyli jj ζχ$ CH3 14 65774
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu yllä esimerkeissä 1, 3 ja 4 voidaan valmistaa seuraavat kaavan I mukaiset trans-yhdis-teet: /'KVu^
R1 - CH-N - CH2 - CH = CH - Rg I
joissa Rg ja u ovat seuraavia: TT) I 2) isiin. r6 u sp.
32 1-naftyyli C..H,- 4 203-2053^ 6 5 33 1-naftyyli C6H5 3 75-78 34 1-naftyyli CAlc .5 171-1753) o 5 35 1-naftyyli COOCgH^ 4 36 1-naftyyli CgHg ^ 37 1-naftyyli sykloheks-l-en-1- . 4 yyli 38 1-naftyyli 4-F-CgH^ ^ 39 1-naftyyli 3-pyridyyli 4 40 3-bentso/b/tie- ΰ,-Η^ 4 nyyii 5 5 3) 4X 5-tetralinyyli C,Hc 4 150-155 '
O J
Esimerkki 42
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 1 ja 2 voidaan valmistaa seuraava kaavan I mukainen cis-yhdiste: 5aa) N-(3-sykloheks-l-en-l-yyli-2-cis-propenyyli)-2-(1'-naftyyli)-piperidiinij vapaa emäs öljynä.
15 65774
Esimerkit 43-47
Vastaavalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 1, 3/ 4 ja 5 voidaan valmistaa seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 43) N-kinnamyyli-N-metyyli-N-Z2- (1' -naftyyli) -2-propenyyItämiini; vapaa emäs öljynä; 44) N-(1-asenaftenyyli)-N-metyyli-N-(3-fenyyli-2-trans-pro-penyyli)-amiini, sp. (hydrokloridin) 210-216°; 45) N-(1-asenaftenyyli)-N-metyyli-N-/3-(5'metyyli-2'-tie-nyyli)-2-trans-propenyyli/cuniini, vapaa emäs öljynä; 46) N-(6,7,8,8a-tetrahydro-l-asenaftenyyli)-N-metyyli-N-(3-fenyyli-2-trans-propenyyli)amiini, sp. (hydrokloridin) 185-192°; 47) N-metyyli-N-(2,3-dihydro-l-fenalenyyli)-N-(3-fenyyli- 2-trans-propenyyli) amiini/ vapaa emäs öljynä.
Seuraavassa taulukossa on esitetty yllä mainittujen kaavan I mukaisten, öljynä saatujen yhdisteiden NMR-tuloksia. Tuloksiin sisältyvät piikin asema ppm:nä standardina olevan TMS:n suhteen CDCl^ssa; piikkityyppi (d = dupletti; DD = kaksoisdupletti; DT = kaksoistripletti; M = multipletti; Q = kvartetti; S = singeltti; T = tripletti) ja suluissa vastaava vetyatomien lukumäärä.
16 65774
Esim.__NMR-tulokset_ 1.2 T (3)} 2.25 S (3); 3.2 M (2); 3.9 S (2); 1 4.2 Q (2); 6.0 D (1); 6.85 - 7.2 M (1); 7.3 - 7.9 M (6); 8.2 (1) .
0.8 - 2.2 (11); 2.2 S (3); 3.0 M (2); 3 3.85 S (2); 5.6 M (2); 7.3 - 7.9 (6); 8.3 M (1) 0.7 - 1.8 M (9); 2.25 S (3); 3.2M(2);3.9S(2) 6 4.1 T (2); 6.0 D (1); 6.9 - 7.2 M (1); 7.3 - 7.9 M (6); 8.3 M (1); 4.1 T (2).
0.8 - 1.8 M (15); 2.3 S (3); 3.25 M (2); 7 3.95 S (1); 4.1 T (2); 6.0 M (1); 6.9 - 7.2 M (1); 7.4 -7.9 M (6); 8.2 - 8.4 M (1) 8 2.3 S (3); 3.2 M (2); 3.9 S (2); 5.15 S (2); 6.1 M (1); 6.9 - 7.9 M (13); 8.2 - 8.4 M (1).
2.28 S (3); 3.28 T (2); 3.94 S (2);
10 6.25 M (4); 7.42 M
1 - 2.5 M (7); 2.2 S (3); 3.0 M (2); 3.85 S (2); 12 6.4 - 6.8 M (4); 7.2 - 7.9 (6); 8.2 - 8.4 M (1).
13 2.3 S (3); 3.35 D (2); 4.0 S (2); 7.0 - 8.0 M (9); 8.2 - 8.4 M (1); 8.55 M (1) 14 2.3 S (3); 3.25 D (2); 3.95 S (2); 6.2 - 6.7 M (2); 7.0 - 7.8 M (8); 8.2 - 8.7 M (3) 65774 17 reg-in, _NMR-tulokset_ 0.8 - 1.5 (7); 3.0 - 3.3 M (2); 3.2 S (3); 17 3.15 D (2); 3.9 S (2); 5.5 - 6.4 M (4)j 7.2 - 8.4 (7).., 2.26 S (3); 3.22 D (2); 3.94 S (2); 5.85 DT; 18 6.18 M (2); 6.45 D (1); 6.74 M (1) ; 7.4 - 8.5 M (6); 8.3 M (1) 1.7 - 2.1 (2); 2.2 - 2.6 (4); 2.2 S (3); 20 3.15 D (2); 3.86 S (2); 5.5 - 5.85 M (2); 6.45 D (1); 7.2 - 7.9 (6); 8.3 M (1).
1.28 T (3); 2.24 S (3); 3.2 D (2); 3.9 S (2); 22 4.2 Q (2); 5.84 D (1); 6.2 - 6.5 M (2) } 7.2 - 7.9 (7)} 8.2 - 8.3 M (1) 1.6 - 1.9 M (4); 2.2 S (3)} 2.7 - 2.9 M (4); 23 3.2 D (2); 3.45 S (2); 6.1 - 6.7 M (2); 6.9 - 7.5 (8) 1.4- 1.9 (8); 2.0-2.3 (4); 2.17 S (3)? 24 2.8 M (4)i 3.06 D (2); 3.4 S (2); 5.4- 5.8 (2); 6.16 D (1); 6.9-7.2 (4) 25 1.6 - 2.1 M (4); 2.35 S (3); 2.2 - 3.4 M (7)} __6.0 - 6.6 M (2)} 7.0 - 7.4 M (9)_ 2.3 S (3) ; 3.25 D (2); 3.9 S (2); 26 6.2 - 6.7 M (2)} 7.1 - 7.8 (9); 8.2 M (2)} 8.85 D (1) 2.3 S (3)} 3.25 D (2)} 3.8 S (2)} 27 6.2 - 6.7 M (2); 7.2 - 7.5 (8); 7.8 - 8.0 H (2) 1.1 D (3); 1.3 - 2.8 (7)} 1.75 S (3)} 29 2.25 S (3); 3.25 D (2)} 3.91 M (2); 5.8 DT (1); 6.5 D (1)} 7.3 - 7.9 (6)} 8.3 M (1) 18 65774 2sim. NMR-tulokset 1.33 T (3); 2.27 S (3); 3.26 D (2); 30 3.91 Q (2); 3.94 S (2); 6.0 - 6.7 M (5); 7.3 - 7.7 M (4); 7.7 - 7.9 M (2); 8.3 M (1); 2.28 S (3); 3.02 S (3); 3.18 D (2) ; 31 3.86 S (2.); 6.2 - 6.6 M (2)} 6.65 (1); 7.0 - 7.4 M (8) ; 8.0 M (1) 2.5-2.8 DD (l)j 3.1 - 3.5 M (3); 3.8 - 4.0 M (1); 35 4.1 T (2); 5.9 D (1); 6.7 - 7.05 M (1); 7.3 - 8.0 M (6); 8.5 M (1) 1.9 - 2.1 M (2); 2.95 - 3.1 M (1); 3.4 D (1);
Jo 6.2 - 6.8 M (2); 7.0-8.4 (12) ; 2.4 - 2.7 DD (1); 3.0 - 3.5 M (3)?
37 3.7 - 4.0 (1); 5.2 - 5.6 M (3); 5.9 D
(J = 16Hz) (1); 7.3 - 8.0 (6); 8.3 - 8.8 (1) 1.3 - 2.4 M (7); 2.65 DD (1); 3.15-3.25 M (2); 38 3.65 - 3.95 (1); 5.8 - 6.4 (2); 6.8 - 7.9 (10); 8.3 - 8.8 leveä s (1) 1.2 - 2.8 (8); 3.15 - 3.45 (2); 3.8 - 4.0 (1); 39 6.2 M (2); 7.0 - 7.9 (8); 8.2 - 8.6 (3); 1.2 - 2.4 (7); 2.6 - 2.85 DD; 3.15 - 3.8 (3); 40 6.1 - 6.8 (2); 7.1 - 7.6 (8); 7.8 - 7.9 M (1); 8.15 - 8.25 M (1) .....
2.8 - 3.1 DD (1); 3.1 - 3.5 M (3); 42 3.7 - 4.0 (1); 5.2 - 5.6 M (3); 5.8 D (J =13Hz) (1) ; 7.3- 8.0 (6) ; 8.3 - 8.8 (1) 19 65774
Esim. NMR-tulokset 1.62 S (6)? 2.34 S (3); 3.15 D (2)? 43 6.03 DT (1); 6.40 D (1); 7.1 - 7.9 (11); 9,55 M (1) 45 2.18 S (3)? 2.40 S (3); 3.20 M (4);
4.95 M (1); 6.50 M; 7,40 M
47 2.38 S (3); 3.30 M (4); 4.20 M (1); 6.35 M (2); 7.30 M (11)
Claims (3)
- 20 65774 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenyyli-amiinijohdannaisten valmistamiseksi/ joiden kaava on I 3 | 4 R2 - C - N - CH2 - CH = CH - Rg I *1 jossa a) R^ on (i) kaavan Ha mukainen ryhmä Ha tai kaavan Hb, Ile tai Ild mukainen ryhmä/ IIb (chC)?!i 4*9 Iid joissa kaavoissa R^ on vety tai alempi alkyyli, X on rikki, imino tai alkyyliamino, s on 3, 4 tai 5, ja R2 on vety, tai (ii) Rj^ ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, kaavan Ile tai Ilf mukaisen ryhmän, Ile llf 2i 65774 joissa kaavoissa p on 1, 2 tai 3/ Rg on vety, tai alempi alkyyli R4 on C1_g-alkyyli, ja Rg on (i) tienyyli, alkyylitienyyli, fu-ryyli, imidatsolyyli, alkyyli-imidatsolyyli, pyrrolyyli tai al-kyylipyrrolyyli; (ii) kaavan lila mukainen ryhmä, \_J* ma jossa Rg on edellä määritellyn mukainen; (iii) kaavan Illb mukainen ryhmä, -CO-R10 Illb jossa kaavassa R^Q on C^_g-fenyylialkoksi; (iv) kaavan IIIc tai Illd mukainen ryhmä, Ri y/12 ru w ^ R, -
- 13 R13 IIIc Illd joissa kaavoissa R.^, R^ 3a R13 ovat toisistaan riippumatta kukin vety tai alempi alkyyli, m on 0-3, (v) kaavan IIIe mukainen ryhmä, -(CH = CH)g - R14 Ille jossa kaavassa R^4 on alempi alkyyli, (C^_g-alkoksi)karbonyyli tai fenyyli, ja q on 0 tai 1; tai (vi) kaavan IIIf mukainen ryhmä 22 65774 -OC R18 jossa kaavassa ja R18 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, bromi, jodi, sillä varauksella, että joko R._ tai R Q on muu kuin vety, ja sillä yleisellä ehdolla, että jos R2 on vety, R3 on vety tai alempi alkyyli ja Rg on kaavan Ulf mukainen ryhmä tai fenyyli, niin R^ ei ole kaavan Ha mukainen ryhmä, b) R^ on jonkin edellä olevan kaavan Ila-IId mukainen ryhmä, R2 ja Rg ovat yllä määritellyn mukaisia, ja R^ ja R^ ovat yhdessä ”(CH2^u~' 3ossa u on tun nettu siitä, että a) kaavan IV mukainen yhdiste, p3 p4 R„ - C - NH IV jossa kaavassa R^-R^ ovat yllä määritellyn mukaisia, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, a-ch2-ch=ch-r6 V jossa kaavassa A on poistuva ryhmä, ja Rg on yllä määritellyn mukainen, tai b) pelkistetään kaavan VI mukainen yhdiste, R, ra I 3 I 4 R_ - C - N - CH- - C = C - R, VI 2 | 2 6 R1 jossa kaavassa R^, R2, R^, R^ ja Rg ovat yllä määritellyn mukaisia, tai c) ryhmä R4 liitetään kaavan VII mukaiseeen yhdisteeseen, 23 65774 I 3 R. - C - NH - CH- - CH = CH - R, VII Z | Z 0 R1 jossa kaavassa R^, R3 3a Rg ovat yllä määritellyn mukaisia, ja haluttaessa isomeroidaan valokemiallisesti kaavan I mukainen cis-muoto vastaavaksi trans-muodoksi. 24 65774 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara propenylaminderivat raed formeln R0 R, I 3 | 4 R2 - <p - N - CH2 - CH = CH - Rg I R1 väri a) (i) R^ är en grupp med formeln Ha Ila eller en grupp med formeln Hb, Ile eller Ild » Ajp il IIb R9[AfA IIC IId i vilka formler Rg är väte eller lägre alkyl, X är svavel, imino eller alkylamino, s är 3, 4 eller 5, och R2 är väte, eller (ii) R^ och R2 bildar tillsammans med kolatomen, vid vilken de är bundna, en grupp med formeln Ile eller Ilf Ile <tTH2>p f Ilf /A·, Aa I X J i A J i vilka formler p är 1, 2 eller 3, Rj är väte eller lägre alkyl, 25 6 5 7 7 4 R4 är C^_g-alkyl, och Rg är (i) tienyl, alkyltienyl, furyl, imi-dazolyl, alkylimidazolyl, pyrrolyl eller alky1pyrroly1; (ii) en grupp med formeln Ilia RQ 9 \_f Ilia väri Rg har ovan nämnda betydelse? (iii) en grupp med formeln Illb -CO-R10 Illb väri R^q är C^_g-fenylalkoxi; (iv) en grupp med formeln Illic eller 11 Id
- 11 V'vf12 Rn R-i o || (CH2)m UXX 12 ·/ V 2 V (CH2)m A\3 Xx R 13 ±3 I lie Hid i vilka formler R^, R^2 oc^ R13 °beroende av varandra är väte eller lägre alkyl, m är 0-3, (v) en grupp med formeln Ille -(CH = CH) - R, . Ille q 14 väri R14 är lägre alkyl, (C^_g-alkoxi)karbonyl eller fenyl, och q . är 0 eller 1; eller (vi) en grupp med formeln Illf -a"’ R18 vari Rj^ och R^g oberoende av varandra är väte, fluor, klor, brom,
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1020277 | 1977-08-19 | ||
| CH1020377A CH632251A5 (en) | 1977-08-19 | 1977-08-19 | Process for preparing novel 2-naphthyl-substituted, cyclic, N-allylamine derivatives |
| CH1020277 | 1977-08-19 | ||
| CH1020377 | 1977-08-19 | ||
| CH1290977 | 1977-10-24 | ||
| CH1291077 | 1977-10-24 | ||
| CH1290977 | 1977-10-24 | ||
| CH1291077 | 1977-10-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782446A FI782446A (fi) | 1979-02-20 |
| FI65774B FI65774B (fi) | 1984-03-30 |
| FI65774C true FI65774C (fi) | 1984-07-10 |
Family
ID=27429271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782446A FI65774C (fi) | 1977-08-19 | 1978-08-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680291A (fi) |
| EP (1) | EP0000896B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5441855A (fi) |
| CA (1) | CA1111852A (fi) |
| DE (1) | DE2862103D1 (fi) |
| DK (1) | DK152114C (fi) |
| ES (1) | ES472641A1 (fi) |
| FI (1) | FI65774C (fi) |
| IE (1) | IE47314B1 (fi) |
| IL (1) | IL55382A (fi) |
| IT (1) | IT1098253B (fi) |
| MY (1) | MY8500040A (fi) |
| NZ (1) | NZ188170A (fi) |
| PT (1) | PT68448A (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3020113A1 (de) * | 1979-06-08 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika |
| DE19375084I2 (de) * | 1979-08-22 | 2000-11-16 | Novartis Ag | Propenylamine Verfahren zu ihrer Herstellung sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| NL8003141A (nl) * | 1980-05-30 | 1982-01-04 | Akzo Nv | Biologisch aktieve tricyclische aminen. |
| IT1150211B (it) * | 1981-03-02 | 1986-12-10 | Abbott Lab | 1,2,3,4-tetraidronaftaleni sostituiti con amminoalchili adazione farmaceutica |
| CH653028A5 (de) * | 1982-02-03 | 1985-12-13 | Sandoz Ag | Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
| JPS6145A (ja) * | 1984-06-09 | 1986-01-06 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Ｎ‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンジル）‐Ｎ‐メチル‐１‐ナフチルメチルアミンおよびそれを有効成分とする抗真菌剤 |
| US5334628A (en) * | 1984-06-09 | 1994-08-02 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same |
| JPH0676285B2 (ja) * | 1985-11-01 | 1994-09-28 | 三井東圧化学株式会社 | ベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途 |
| EP0254677A1 (en) * | 1986-07-08 | 1988-01-27 | Sandoz Ag | Antimycotic 6-phenyl-2-hexen-4-ynamines |
| US5084476A (en) * | 1986-07-15 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| US5234946A (en) * | 1987-11-27 | 1993-08-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted alkylamine derivatives |
| JPH03105465U (fi) * | 1990-02-16 | 1991-10-31 | ||
| GB9513750D0 (en) * | 1995-07-06 | 1995-09-06 | Sandoz Ltd | Use of allylamines |
| WO1998005645A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-12 | Dow Agrosciences Llc | 4-substituted quinoline derivatives having fungicidal activity |
| US6117884A (en) * | 1997-07-31 | 2000-09-12 | Daeuble; John | 4-substituted quinoline derivatives having fungicidal activity |
| JP4509327B2 (ja) * | 2000-08-03 | 2010-07-21 | ダイセル化学工業株式会社 | Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法 |
| WO2007014130A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Nomir Medical Technologies, Inc. | Near infrared microbial elimination laser system (nimels) |
| GB0320312D0 (en) * | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| US20050197512A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-09-08 | Ulrich Beutler | Purification process |
| JP2008504359A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 病理的感染症を治療するための組成物及び方法 |
| US20090082469A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched terbinafine |
| WO2017132912A1 (zh) * | 2016-02-03 | 2017-08-10 | 华东理工大学 | 苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途 |
| CN108084125B (zh) | 2016-11-23 | 2020-08-18 | 华东理工大学 | 苯并杂环烷基胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE609151C (de) * | 1930-02-01 | 1935-02-08 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkoholen mit sekundaerer oder tertiaerer Aminogruppe |
| US2601275A (en) * | 1949-10-29 | 1952-06-24 | Givaudan Corp | Aromatic chlorethylamines and their salts |
| DK106378C (da) * | 1962-10-19 | 1967-01-30 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 1-phenyl-2-aminoalkaner eller syreadditionssalte heraf. |
| GB1041987A (en) * | 1964-09-03 | 1966-09-07 | Beecham Group Ltd | Acetylenic compounds |
| GB1134715A (en) * | 1966-02-24 | 1968-11-27 | Geistlich Soehne Ag | Bisphenylalkenylamine derivatives |
| US3784642A (en) * | 1967-11-03 | 1974-01-08 | E Jenny | 1-amine-cyclobutene |
| BE786748A (fr) * | 1971-07-26 | 1973-01-26 | Basf Ag | 1-aminomethyl-indanes-n-substitues |
| BE791133A (fr) * | 1971-11-10 | 1973-05-09 | Calgon Corp | Nouveaux monomeres cationiques et leurs procedes de fabrication |
| BE791538A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Basf Ag | 1-aminomethyl-acenaphtenes, leur preparation et leurs utillisations therapeutiques |
| BE794598A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation |
| JPS4930346A (fi) * | 1972-07-18 | 1974-03-18 | ||
| US4139560A (en) * | 1974-02-22 | 1979-02-13 | Ciba Geigy Corporation | Nonylamines |
| HU169507B (fi) * | 1974-09-25 | 1976-12-28 | ||
| DE2716943C2 (de) * | 1976-04-28 | 1986-08-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | N-(3-Phenyl-2-propenyl)-N-(1-naphthylmethyl)-amine, ihre Verwendung und Herstellung |
-
1978
- 1978-08-07 DE DE7878100611T patent/DE2862103D1/de not_active Expired
- 1978-08-07 EP EP78100611A patent/EP0000896B1/en not_active Expired
- 1978-08-10 DK DK354678A patent/DK152114C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-10 FI FI782446A patent/FI65774C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 IL IL55382A patent/IL55382A/xx active IP Right Grant
- 1978-08-17 IE IE1670/78A patent/IE47314B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 ES ES472641A patent/ES472641A1/es not_active Expired
- 1978-08-17 CA CA309,579A patent/CA1111852A/en not_active Expired
- 1978-08-17 NZ NZ188170A patent/NZ188170A/xx unknown
- 1978-08-18 IT IT26835/78A patent/IT1098253B/it active
- 1978-08-18 PT PT68448A patent/PT68448A/pt unknown
- 1978-08-18 US US06/934,772 patent/US4680291A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-19 JP JP10137578A patent/JPS5441855A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY40/85A patent/MY8500040A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5441855A (en) | 1979-04-03 |
| ES472641A1 (es) | 1979-10-16 |
| NZ188170A (en) | 1981-05-01 |
| DK354678A (da) | 1979-02-20 |
| IL55382A0 (en) | 1978-10-31 |
| IT7826835A0 (it) | 1978-08-18 |
| IT1098253B (it) | 1985-09-07 |
| FI65774B (fi) | 1984-03-30 |
| US4680291A (en) | 1987-07-14 |
| EP0000896A3 (en) | 1979-05-30 |
| CA1111852A (en) | 1981-11-03 |
| IE781670L (en) | 1979-02-19 |
| IE47314B1 (en) | 1984-02-22 |
| IL55382A (en) | 1981-12-31 |
| JPS6317050B2 (fi) | 1988-04-12 |
| DK152114B (da) | 1988-02-01 |
| PT68448A (fr) | 1978-09-01 |
| MY8500040A (en) | 1985-12-31 |
| DK152114C (da) | 1988-06-20 |
| EP0000896B1 (en) | 1982-10-13 |
| EP0000896A2 (en) | 1979-03-07 |
| DE2862103D1 (en) | 1982-11-18 |
| FI782446A (fi) | 1979-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65774C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer | |
| FI65775C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer | |
| NZ256620A (en) | Pyrazole derivatives; compounds and pharmaceutical compositions containing them; intermediate compounds | |
| KR20210068472A (ko) | Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조 | |
| MXPA04009318A (es) | Derivados de quinolina y su uso como ligados 5-ht6. | |
| IL209807A (en) | Process for preparing apoptosis factor 263 – abt | |
| FI65058B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kemoterapeutiskt anvaendbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat | |
| JP2007525532A (ja) | Ｎ−アルキル−ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）−プロピルアミンの製造方法 | |
| EP1844031A1 (en) | Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments | |
| CA2541066C (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SU1272983A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенил-2(1 @ ,3 @ )-индолона | |
| CS258150B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| EA015974B1 (ru) | Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии | |
| WO2000041997A1 (fr) | Procede de preparation d'amino-alcools optiquement actifs | |
| EP3141543B1 (en) | Vortioxetine intermediate and synthesis process thereof | |
| JP6014512B2 (ja) | トリフルオロメチル基含有アミノ化合物の製造方法 | |
| JP2021514933A (ja) | Ｒｕ錯体でのイミンの水素化 | |
| NZ200856A (en) | Preparation of 2-(thien-(2 or 3)-yl)ethylamines | |
| Trost et al. | Dehydrogenation of amines. An approach to imines and aldehydes | |
| JP5685570B2 (ja) | Ｎ−アシルヒドラゾンのアリル化に用いられる不斉触媒 | |
| RU2272807C2 (ru) | Новые производные амидинов, их получение и их использование в качестве лекарственных средств | |
| EP3877394B1 (en) | Hydrogenation process of oxime derivatives | |
| JP2003055367A (ja) | ３−ホルミルフラン類の製造方法 | |
| WO2006106432A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders | |
| JP2001002675A (ja) | ３−ホルミルチオフェン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: NOVARTIS AG |