JP2001002675A - ３−ホルミルチオフェン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ３−ホルミルチオフェン誘導体を温和な条件
下に収率よく、工業的に有利に製造する方法を提供する
こと。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、ア
リール基またはアラルキル基を表し、Ｒ^１、Ｒ^２および
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、アリ
ールオキシ基、アルキルチオ基または置換基を有してい
てもよいアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基
を表す。）で示される３−チオフェンカルボン酸エステ
ルを、２級アミンの存在下、水素化アルミニウム錯化合
物で還元することを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義のとおりであ
る。）で示される３−ホルミルチオフェン誘導体の製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は３−ホルミルチオフ
ェン誘導体の製造方法に関する。本発明により製造され
る３−ホルミルチオフェン誘導体は、医薬、農薬などの
合成原料として、例えば高活性の抗生物質である６−
［（−）−α−アミノ−３−チエニルアセトアミド］ペ
ニシリン酸の合成中間体として有用である（米国第３３
４２６７７号公報参照）。

【０００２】

【従来の技術】チオフェン骨格を有する生理活性物質は
これまでに数多く発見されている。これらの化合物の合
成中間体として有用な３−ホルミルチオフェン誘導体の
製造方法としては、（１）３−チオフェンカルボン酸誘
導体を、２級アミンの不存在下、水素化アルミニウムリ
チウムなどの還元剤により３−ヒドロキシメチルチオフ
ェン誘導体に変換した後、二酸化マンガン、クロム酸な
どの酸化剤を用いて酸化する方法［シンセティック コ
ミュニケーション（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎ）、１４巻、１頁（１９８８年）参
照］、（２）３−メチルチオフェン誘導体をＮ−ブロモ
スクシンイミドと反応させて３−ブロモメチルチオフェ
ン誘導体に変換した後、ヘキサメチレンテトラミンを作
用させて該誘導体のブロモメチル基をホルミル基に変換
する方法［オーガニックシンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、３３巻、９３頁（１９５３年）
参照］、（３）３−ブロモチオフェン誘導体にアルキル
リチウムを作用させ、次いでジメチルホルムアミドを反
応させる方法［ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサ
イエティー パーキン トランスアクション ＩＩ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ
ＩＩ）、２９５頁（１９８２年）参照］、（４）２，５
−ジアルコキシ−３−ホルミルテトラヒドロフラン誘導
体を、塩化水素の存在下、アルコール溶媒中で二硫化水
素と反応させる方法（特開昭５１−６３１６９号公報参
照）が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記（１）の方法は、
マンガンまたはクロムなどの有害な重金属化合物を大量
に用いる必要があり、環境保護の観点から好ましくな
い。上記（２）の方法は、３−メチルチオフェン誘導体
からの総収率が４０〜５５％と低く、また３−ブロモメ
チルチオフェン誘導体の安定性が低いことから大量スケ
ールでの合成には適用し難い。上記（３）の方法は、ア
ルキルリチウムを作用させる際に−７０℃以下の極低温
条件で行う必要があり、特殊な設備を要する上、反応制
御が困難であるなどの問題点を有する。上記（４）の方
法は、原料である２，５−ジアルコキシ−３−ホルミル
テトラヒドロフラン誘導体が非常に高価であり、また目
的とする３−ホルミルチオフェン誘導体の収率が４０％
以下と低く、工業的に有利な方法とは言い難い。しかし
て、本発明の目的は、３−ホルミルチオフェン誘導体を
温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方
法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒは置換基を有していてもよいア
ルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子、ハロゲン原子、アル
コキシル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基または
置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基もし
くはアラルキル基を表す。）で示される３−チオフェン
カルボン酸エステル（以下、３−チオフェンカルボン酸
エステル（Ｉ）と略称する）を、２級アミンの存在下、
水素化アルミニウム錯化合物で還元することを特徴とす
る、一般式（ＩＩ）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義
のとおりである。）で示される３−ホルミルチオフェン
誘導体（以下、３−ホルミルチオフェン誘導体（ＩＩ）
と略称する）の製造方法を提供することによって達成さ
れる。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２お
よびＲ^３が表すアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など
の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が挙げられ
る。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、
かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオ
キシ基などが挙げられる。

【００１０】Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が表すアリール
基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げ
られる。これらのアリール基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの
三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェ
ニル基などのアリール基などが挙げられる。

【００１１】Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が表すアラルキ
ル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが
挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
アルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基など
の三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基などのアリール基などが挙げられる。

【００１２】Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が表すアルコキシル
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基と
しては、例えばフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフチ
ルオキシ基などが挙げられ、アルキルチオ基としては、
例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
ブチルチオ基などが挙げられ、ハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子な
どが挙げられる。

【００１３】水素化アルミニウム錯化合物としては、例
えば水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムが挙げられる。これらの中でも、入
手および取扱いの容易さの観点から、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムを用いるのが特に好ましい。水素化
アルミニウム錯化合物の使用量は、３−チオフェンカル
ボン酸エステル（Ｉ）に対して０．５〜１０モル倍の範
囲が好ましく、反応を円滑に進行させる観点からは１〜
２モル倍の範囲がより好ましい。

【００１４】２級アミンとしては、ジメチルアミン、エ
チルメチルアミン、ジエチルアミン、メチルイソプロピ
ルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、
メチルブチルアミン、エチルブチルアミン、ジブチルア
ミン、ジイソブチルアミン、ジペンチルアミン、メチル
ヘキシルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチルアミ
ン、Ｎ−プロピルシクロプロピルメチルアミン、Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシル
アミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロデシルアミン、
ジベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−イ
ソプロピルベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ビス（２−メトキ
シエチル）アミン、メチルアミノアセトアルデヒドジメ
チルアセタール、２−メチルアミノメチル−１，３−ジ
オキソラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミ
ン、３，３’−イミノビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル
アミン）、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミンなどの鎖状の脂肪族２級アミン；２−メチルア
ジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリ
ジン、ピペコリン、ジメチルピペリジン、１−ピペロニ
ルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニル
ピペリジン、４−ピペリジノピペリジン、ヘキサメチレ
ンイミン、ヘプタメチレンイミン、２−メチル−２−イ
ミダゾリン、２−フェニル−２−イミダゾリン、１−メ
チルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（２−
ピリジル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−メトキシフ
ェニルピペラジン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノ
ナン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、イ
ンドリン、２−メチルインドリン、２，３−ジメチルイ
ンドリン、パーヒドロインドール、１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン、イミノジベンジ
ル、フェノキサジン、フェノチアジンなどの環状の脂肪
族２級アミン；Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリ
ン、Ｎ−プロピルアニリン、ジフェニルアミン、フェニ
ルベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルアミン、Ｎ−エ
チルトルイジン、３−メトキシジフェニルアミン、Ｎ−
フェニル−２−ナフチルアミン、２−メチルアミノピリ
ジン、２−アニリノピリジン、２−ベンジルアミノピリ
ジンなどの芳香族２級アミンが挙げられる。これらの中
でも、反応を円滑に進行させる観点からはモルホリン、
１−メチルピペラジンを用いるのが特に好ましい。

【００１５】２級アミンの使用量は、使用する水素化ア
ルミニウム錯化合物の種類によって異なるが、該水素化
アルミニウム錯化合物が保有する水素原子に対して０．
５〜１．５モル少ないモルの範囲であるのが好ましく、
０．８〜１．２モル少ないモルの範囲であるのが特に好
ましい。例えば、水素化アルミニウム錯化合物として水
素化アルミニウムリチウムを用いる場合、水素化アルミ
ニウムリチウムはその１分子あたり４個の水素原子を保
有しているので、２級アミンを水素化アルミニウムリチ
ウム１モルに対して２．５〜３．５モル倍の範囲で用い
るのが好ましく、また、水素化アルミニウム錯化合物と
して水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウムを用いる場合、水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムはその１分子あたり２
個の水素原子を保有しているので、２級アミンを水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
１モルに対して０．５〜１．５モル倍の範囲で用いるの
が好ましい。

【００１６】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用する溶媒としては、反応に悪影響を与えない限
り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族
炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなど
の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジ
ブチルエーテルなどのエーテル；またはこれらの混合溶
媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、３−チオフェン
カルボン酸エステル（Ｉ）に対して０．１〜２００重量
倍の範囲が好ましく、反応を円滑に進行させる観点から
は１〜２０重量倍の範囲がより好ましい。

【００１７】反応温度は、−７０℃から使用する溶媒の
沸点の範囲が好ましく、反応を円滑に進行させる観点か
らは−３０℃〜３０℃の範囲がより好ましい。

【００１８】反応は、水素化アルミニウム錯化合物と溶
媒を混合した溶液に２級アミンを滴下し、得られた混合
液を、３−チオフェンカルボン酸エステル（Ｉ）を溶媒
に溶解させて所定温度とした溶液に添加する方法、また
は水素化アルミニウム錯化合物と溶媒を混合した溶液に
２級アミンを滴下して得られた混合液に、３−チオフェ
ンカルボン酸エステル（Ｉ）または３−チオフェンカル
ボン酸エステル（Ｉ）を溶媒に溶解させた溶液を滴下
し、所定温度で反応させる方法が好ましい。

【００１９】このようにして得られた３−ホルミルチオ
フェン誘導体（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精
製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば、反応混合液に塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢
酸水溶液などの酸性水溶液を加え、またはこれらの酸性
水溶液に反応混合液を加えた後、有機層を分液し、無水
硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成
物を必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフ
ィーなどにより精製する。また、反応混合液に硫酸ナト
リウム、塩化ナトリウムなどの無機塩の飽和水溶液を加
えてアルミニウム塩を析出させ、この塩を濾過により除
去した後、濾液から有機層を分液し、該有機層から粗生
成物を得ることもできる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。

【００２１】実施例１ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積５０ｍｌの３口フラスコに水素化アルミニウム
リチウム０．７９７ｇ（２１ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒と
してテトラヒドロフラン２０ｍｌを加えて系内を窒素置
換した。この溶液に、モルホリン５．７５０ｇ（６６ｍ
ｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さらに
室温で１時間攪拌した。次いで、この溶液を０℃に冷却
し、３−チオフェンカルボン酸メチル２．８４４ｇ（２
０ｍｍｏｌ）を内温を０℃以下に保ちながら滴下した。
滴下終了後、この反応液を、１５％硫酸水溶液５０ｍｌ
に内温を１０℃以下に保ちながら滴下し、続いて混合物
にトルエン５０ｍｌを加えた。混合物から有機層を分液
し、水層をトルエン１０ｍｌで抽出し、抽出液を先の有
機層と合わせて水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒などの低沸成分を減圧下に留去した。
得られた残留物をさらに減圧下に蒸留して精製し、無色
の液体として、下記の物性を有する３−ホルミルチオフ
ェン１．９０７ｇを得た（収率８５％）。

【００２２】沸点：８６〜８７℃／２０ｍｍＨｇ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．１４
−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１
Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）

【００２３】実施例２ 実施例１において、３−チオフェンカルボン酸メチル
２．８４４ｇ(２０ｍｍｏｌ)の代わりに３−チオフェン
カルボン酸ｎ−ブチル３．４９６ｇ（１９ｍｍｏｌ）を
用いた以外は実施例１と同様に反応および後処理を行
い、３−ホルミルチオフェン１．８９６ｇを得た（収率
８９％）。

【００２４】実施例３ 実施例１において、モルホリン５．７５０ｇ（６６ｍｍ
ｏｌ）の代わりに１−メチルピペラジン６．６０ｇ（６
６ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様に反応およ
び後処理を行い、３−ホルミルチオフェン２．０１９ｇ
を得た（収率９０％）。

【００２５】実施例４ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積２００ｍｌの３口フラスコに、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％
トルエン溶液５７．７６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を入れ、
溶媒としてトルエン１００ｍｌを加えて系内を窒素置換
した。この溶液に、モルホリン１９．１７ｇ（２２０ｍ
ｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さらに
室温で１時間攪拌した。一方、別の内容積３００ｍｌの
３口フラスコに、３−チオフェンカルボン酸メチル２
７．０１ｇ(１９０ｍｍｏｌ)とトルエン５０ｍｌを入
れ、系内を窒素置換した後、−５℃まで冷却した。この
溶液に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウムおよびモルホリンとを混合して先に調製
したトルエン溶液の全量を、内温を０℃以下に保ちなが
ら滴下した。滴下終了後、この反応液を、１５％硫酸水
溶液２００ｍｌに内温を１０℃以下に保ちながら滴下し
た。混合物から有機層を分液し、水層をトルエン３０ｍ
ｌで抽出し、抽出液を先の有機層と合わせて水１００ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶
媒などの低沸成分を留去した。得られた残留物をさらに
減圧下に蒸留して精製し、３−ホルミルチオフェン２
０．０３ｇを得た（収率９４％）。

【００２６】実施例５ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積２００ｍｌの３口フラスコに、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％
トルエン溶液５７．７６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を入れ、
溶媒としてトルエン１００ｍｌを加えて系内を窒素置換
した。この溶液に、モルホリン１９．１７ｇ（２２０ｍ
ｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さらに
室温で１時間攪拌した。次いでこの溶液を−５℃に冷却
し、３−チオフェンカルボン酸メチル２７．０１ｇ（１
９０ｍｍｏｌ）を内温を−５℃以下に保ちながら滴下し
た。滴下終了後、反応液に、１５％硫酸水溶液２００ｍ
ｌを内温を１０℃以下に保ちながら加えた。混合物から
有機層を分液し、水層をトルエン３０ｍｌで抽出し、抽
出液を先の有機層と合わせて水１００ｍｌで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒などの低沸成
分を留去した。得られた残留物をさらに減圧下に蒸留し
て精製し、３−ホルミルチオフェン１９．３９ｇを得た
（収率９１％）。

【００２７】実施例６ 実施例５において、３−チオフェンカルボン酸メチル２
７．０１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）の代わりに３−チオフェ
ンカルボン酸ｎ−ブチル３４．９６ｇ（１９０ｍｍｏ
ｌ）を用い、かつ３−チオフェンカルボン酸ｎ−ブチル
の滴下終了後、−５℃でさらに１時間攪拌した以外は実
施例５と同様に反応および後処理を行い、３−ホルミル
チオフェン１８．１１ｇを得た（収率８５％）。

【００２８】

【発明の効果】３−ホルミルチオフェン誘導体を温和な
条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提
供される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、ア
   リール基またはアラルキル基を表し、Ｒ^１、Ｒ^２および
   Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、アリ
   ールオキシ基、アルキルチオ基または置換基を有してい
   てもよいアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基
   を表す。）で示される３−チオフェンカルボン酸エステ
   ルを、２級アミンの存在下、水素化アルミニウム錯化合
   物で還元することを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義のとおりであ
   る。）で示される３−ホルミルチオフェン誘導体の製造
   方法。