JP2003055367A - ３−ホルミルフラン類の製造方法 - Google Patents
３−ホルミルフラン類の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ３−ホルミルフラン類を温和な条件下に収率
よく、工業的に有利に製造する方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
３は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、アリー
ルオキシ基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよ
いアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基ま
たは置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される３−フランカルボン酸エステルを、２級アミ
ンの存在下に水素化アルミニウム錯化合物で還元するこ
とを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであ
る。）で示される３−ホルミルフラン類の製造方法。
よく、工業的に有利に製造する方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
３は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、アリー
ルオキシ基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよ
いアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基ま
たは置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される３−フランカルボン酸エステルを、２級アミ
ンの存在下に水素化アルミニウム錯化合物で還元するこ
とを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであ
る。）で示される３−ホルミルフラン類の製造方法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は３−ホルミルフラン
類の製造方法に関する。本発明により製造される３−ホ
ルミルフラン類は、医薬、農薬などの合成原料、例えば
抗炎症剤Ｎ−［１−（３−フラニル）エチル］−Ｎ−ヒ
ドロキシ尿素の合成中間体として有用である（ＷＯ８９
／４２９９号公報参照）。 【０００２】 【従来の技術】フラン骨格を有する生理活性物質はこれ
までに数多く発見されている。これらの化合物の合成中
間体として有用な３−ホルミルフラン類の製造方法とし
ては、（１）３−ヨードフラン類をテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下にオキソ化
する方法（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１
０８巻、４５２頁、１９８６年）、（２）２，５−ジア
ルコキシ−３−ホルミルテトラヒドロフラン類を酸触媒
の存在下に加熱して脱アルコール化する方法（特開昭６
１−２００９３６号公報参照）、（３）シス−２−ブテ
ン−１，４−ジオール類を原料として３工程を経て得ら
れる２，３−ジヒドロ−３−アルコキシ−４−ホルミル
フランを酸触媒の存在下に加熱して脱アルコール化する
方法（特開平８−２３１５２７号公報参照）が知られて
いる。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】上記の方法（１）は、
原料である３−ヨードフラン類の入手が困難である。ま
た、上記の方法（２）および（３）は、系内において生
成したフラン化合物が酸触媒の存在下に加熱されるた
め、フラン環の開環が生じやすく、高沸点化合物を副生
して収率が低下する傾向にある。 【０００４】しかして、本発明の目的は、３−ホルミル
フラン類を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製
造し得る方法を提供することにある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ） 【０００６】 【化３】 【０００７】（式中、Ｒは置換基を有していてもよいア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または
置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ
ル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、置換基を有
していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基または置換基を有していてもよいアラルキル
基を表す。）で示される３−フランカルボン酸エステル
［以下、３−フランカルボン酸エステル（Ｉ）と略称す
る］を、２級アミンの存在下に水素化アルミニウム錯化
合物で還元することを特徴とする一般式（ＩＩ） 【０００８】 【化４】 【０００９】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義
のとおりである。）で示される３−ホルミルフラン類
［以下、３−ホルミルフラン類（ＩＩ）と略称する］の
製造方法である。 【００１０】 【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３が表すアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など
の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が挙げられ
る。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、
かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオ
キシ基などが挙げられる。 【００１１】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すアリール
基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げ
られる。これらのアリール基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの
三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェ
ニル基などのアリール基などが挙げられる。 【００１２】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すアラルキ
ル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが
挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
アルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基など
の三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基などのアリール基などが挙げられる。 【００１３】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すアルコキシル
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基と
しては、例えばフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフチ
ルオキシ基などが挙げられ、アルキルチオ基としては、
例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
ブチルチオ基などが挙げられ、ハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子な
どが挙げられる。 【００１４】水素化アルミニウム錯化合物としては、例
えば水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムなどが挙げられる。これらの中で
も、入手および取扱いの容易さの観点から、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムを用いるのが特に好まし
い。水素化アルミニウム錯化合物の使用量は、３−フラ
ンカルボン酸エステル（Ｉ）に対して０．５〜１０倍モ
ルの範囲であるのが好ましく、反応を円滑に進行させる
観点からは１〜２倍モルの範囲であるのがより好まし
い。 【００１５】２級アミンとしては、例えばジメチルアミ
ン、エチルメチルアミン、ジエチルアミン、メチルイソ
プロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルア
ミン、メチルブチルアミン、エチルブチルアミン、ジブ
チルアミン、ジイソブチルアミン、ジペンチルアミン、
メチルヘキシルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチル
アミン、Ｎ−プロピルシクロプロピルメチルアミン、Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロデシルアミ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ
−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルア
ミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ビス（２−メト
キシエチル）アミン、メチルアミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタール、２−メチルアミノメチル−１，３−
ジオキソラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジア
ミン、３，３’−イミノビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピ
ルアミン）、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミンなどの鎖状の脂肪族２級アミン；２−メチル
アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペ
リジン、ピペコリン、ジメチルピペリジン、１−ピペロ
ニルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニ
ルピペリジン、４−ピペリジノピペリジン、ヘキサメチ
レンイミン、ヘプタメチレンイミン、２−メチル−２−
イミダゾリン、２−フェニル−２−イミダゾリン、１−
メチルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（２
−ピリジル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−メトキ
シフェニルピペラジン、３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジ
ン、インドリン、２−メチルインドリン、２，３−ジメ
チルインドリン、パーヒドロインドール、１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、イミノジベン
ジル、フェノキサジン、フェノチアジンなどの環状の脂
肪族２級アミン；Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニ
リン、Ｎ−プロピルアニリン、ジフェニルアミン、フェ
ニルベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルアミン、Ｎ−
エチルトルイジン、３−メトキシジフェニルアミン、Ｎ
−フェニル−２−ナフチルアミン、２−メチルアミノピ
リジン、２−アニリノピリジン、２−ベンジルアミノピ
リジンなどの芳香族２級アミンなどが挙げられる。これ
らの中でも、反応を円滑に進行させる観点からは、モル
ホリン、１−メチルピペラジンを用いるのが特に好まし
い。 【００１６】２級アミンの使用量は、使用する水素化ア
ルミニウム錯化合物の種類によって異なるが、該水素化
アルミニウム錯化合物が保有する水素原子に対して０．
５〜１．５モル少ないモルの範囲であるのが好ましく、
０．８〜１．２モル少ないモルの範囲であるのがより好
ましい。例えば、水素化アルミニウム錯化合物として水
素化アルミニウムリチウムを用いる場合、水素化アルミ
ニウムリチウムはその１分子あたり４個の水素原子を保
有しているので、２級アミンを水素化アルミニウムリチ
ウム１モルに対して２．５〜３．５モルの範囲で用いる
のが好ましく、また、水素化アルミニウム錯化合物とし
て水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムを用いる場合、水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムはその１分子あたり２個
の水素原子を保有しているので、２級アミンを水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム１
モルに対して０．５〜１．５モルの範囲で用いるのが好
ましい。 【００１７】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない
限り特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；
ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭
化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエー
テルなどのエーテル；またはこれらの混合溶媒などが挙
げられる。溶媒の使用量は、３−フランカルボン酸エス
テル（Ｉ）に対して０．１〜２００倍重量の範囲である
のが好ましく、反応を円滑に進行させる観点からは１〜
２０倍重量の範囲であるのがより好ましい。 【００１８】反応温度は、−７０℃から使用する溶媒の
沸点の範囲であるのが好ましく、反応を円滑に進行させ
る観点からは−３０〜３０℃の範囲であるのがより好ま
しい。 【００１９】反応は、水素化アルミニウム錯化合物を溶
媒に溶解させて得られた溶液に２級アミンを滴下して得
られた混合液を、３−フランカルボン酸エステル（Ｉ）
を溶媒に溶解させて得られた溶液に所定温度で添加する
か、または水素化アルミニウム錯化合物を溶媒に溶解さ
せて得られた溶液に２級アミンを滴下して得られる混合
液に、３−フランカルボン酸エステル（Ｉ）または３−
フランカルボン酸エステル（Ｉ）を溶媒に溶解させて得
られた溶液を所定温度で滴下して行うのが好ましい。 【００２０】このようにして得られた３−ホルミルフラ
ン類（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用い
られる方法により単離・精製することができる。例え
ば、反応混合液に塩酸、硫酸水溶液、酢酸水溶液などの
酸性水溶液を加えるか、またはこれらの酸性水溶液に反
応混合液を加えた後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリ
ウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を必要に
応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどに
より精製する。また、反応混合液に硫酸ナトリウム、塩
化ナトリウムなどの無機塩の飽和水溶液を加えてアルミ
ニウム塩を析出させ、この塩を濾過により除去した後、
濾液から有機層を分液し、該有機層から粗生成物を得る
こともできる。 【００２１】 【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限さ
れるものではない。 【００２２】実施例１ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積５０ｍｌの３口フラスコに水素化アルミニウム
リチウム０．７９７ｇ（２１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに
テトラヒドロフラン２０ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。得られた溶液に、モルホリン５．７５０ｇ（６６ｍ
ｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さらに
室温で１時間攪拌した。次いで、得られた混合液を０℃
に冷却し、該混合物に３−フランカルボン酸メチル２．
５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を内温を０℃以下に保ちながら
滴下した。得られた反応液を、１５％硫酸水溶液５０ｍ
ｌに、内温を１０℃以下に保ちながら滴下し、続いてト
ルエン５０ｍｌを加えた。得られた混合物から有機層を
分液し、水層をトルエン１０ｍｌで抽出し、抽出液を先
の有機層と合わせて水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し
た。残留物をさらに減圧下に蒸留して精製し、無色の液
体として、下記の物性を有する３−ホルミルフラン１．
７３ｇ（収率９０％）を得た。 【００２３】沸点：７７−７８℃／５０ｍｍＨｇ1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：９．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６
Ｈｚ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈ
ｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ） 【００２４】実施例２ 実施例１において、３−フランカルボン酸メチル２．５
２ｇ(２０ｍｍｏｌ)に代えて３−フランカルボン酸ｎ−
ブチル３．４０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様
の反応および後処理を行い、３−ホルミルフラン１．６
７ｇ（収率８７％）を得た。 【００２５】実施例３ 実施例１において、モルホリン５．７５０ｇ（６６ｍｍ
ｏｌ）に代えて１−メチルピペラジン６．６０ｇ（６６
ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様の反応および後処理を行
い、３−ホルミルフラン１．７３ｇ（収率９０％）を得
た。 【００２６】実施例４ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積２００ｍｌの３口フラスコに、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％
トルエン溶液５７．７６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を入れ、
さらにトルエン１００ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。得られた溶液に、モルホリン１９．１７ｇ（２２０
ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さら
に室温で１時間攪拌してトルエン溶液を調製した。一
方、別の内容積３００ｍｌの３口フラスコに、３−フラ
ンカルボン酸メチル２３．９４ｇ(１９０ｍｍｏｌ)およ
びトルエン５０ｍｌを入れ、系内を窒素置換した後、−
５℃まで冷却した。得られた溶液に、水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムおよびモル
ホリンを混合し、次いで、先に調製したトルエン溶液の
全量を、内温を０℃以下に保ちながら滴下した。得られ
た反応液を、１５％硫酸水溶液２００ｍｌに内温を１０
℃以下に保ちながら滴下した後、得られた混合物から有
機層を分液した。水層をトルエン３０ｍｌで抽出し、抽
出液を先の有機層と合わせて水１００ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下に溶
媒などの低沸成分を留去した。残留物をさらに減圧下に
蒸留して精製し、３−ホルミルフラン１７．１５ｇを得
た（収率９４％）。 【００２７】実施例５ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積２００ｍｌの３口フラスコに、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％
トルエン溶液５７．７６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を入れ、
さらにトルエン１００ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。得られた溶液に、モルホリン１９．１７ｇ（２２０
ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さら
に室温で１時間攪拌した。次いで、得られた混合液を−
５℃に冷却し、該混合物に３−フランカルボン酸メチル
２７．０１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を、内温を−５℃以下
に保ちながら滴下した。得られた反応液に、１５％硫酸
水溶液２００ｍｌを、内温を１０℃以下に保ちながら加
えた。得られた混合物から有機層を分液し、水層をトル
エン３０ｍｌで抽出し、抽出液を先の有機層と合わせて
水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで、減圧下に溶媒などの低沸成分を留去した。
残留物をさらに減圧下に蒸留して精製し、３−ホルミル
フラン１６．９６ｇ（収率９３％）を得た。 【００２８】実施例６ 実施例５において、３−フランカルボン酸メチル２７．
０１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）に代えて３−フランカルボン
酸ｎ−ブチル３２．３ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を用い、か
つ３−フランカルボン酸ｎ−ブチルの滴下終了後、−５
℃でさらに１時間攪拌した以外は同様の反応および後処
理を行い、３−ホルミルフラン１５．７４ｇ（収率８２
％）を得た。 【００２９】 【発明の効果】３−ホルミルフラン類を温和な条件下に
収率よく、工業的に有利に製造することができる。
類の製造方法に関する。本発明により製造される３−ホ
ルミルフラン類は、医薬、農薬などの合成原料、例えば
抗炎症剤Ｎ−［１−（３−フラニル）エチル］−Ｎ−ヒ
ドロキシ尿素の合成中間体として有用である（ＷＯ８９
／４２９９号公報参照）。 【０００２】 【従来の技術】フラン骨格を有する生理活性物質はこれ
までに数多く発見されている。これらの化合物の合成中
間体として有用な３−ホルミルフラン類の製造方法とし
ては、（１）３−ヨードフラン類をテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下にオキソ化
する方法（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１
０８巻、４５２頁、１９８６年）、（２）２，５−ジア
ルコキシ−３−ホルミルテトラヒドロフラン類を酸触媒
の存在下に加熱して脱アルコール化する方法（特開昭６
１−２００９３６号公報参照）、（３）シス−２−ブテ
ン−１，４−ジオール類を原料として３工程を経て得ら
れる２，３−ジヒドロ−３−アルコキシ−４−ホルミル
フランを酸触媒の存在下に加熱して脱アルコール化する
方法（特開平８−２３１５２７号公報参照）が知られて
いる。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】上記の方法（１）は、
原料である３−ヨードフラン類の入手が困難である。ま
た、上記の方法（２）および（３）は、系内において生
成したフラン化合物が酸触媒の存在下に加熱されるた
め、フラン環の開環が生じやすく、高沸点化合物を副生
して収率が低下する傾向にある。 【０００４】しかして、本発明の目的は、３−ホルミル
フラン類を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製
造し得る方法を提供することにある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ） 【０００６】 【化３】 【０００７】（式中、Ｒは置換基を有していてもよいア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または
置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ
ル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、置換基を有
していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基または置換基を有していてもよいアラルキル
基を表す。）で示される３−フランカルボン酸エステル
［以下、３−フランカルボン酸エステル（Ｉ）と略称す
る］を、２級アミンの存在下に水素化アルミニウム錯化
合物で還元することを特徴とする一般式（ＩＩ） 【０００８】 【化４】 【０００９】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義
のとおりである。）で示される３−ホルミルフラン類
［以下、３−ホルミルフラン類（ＩＩ）と略称する］の
製造方法である。 【００１０】 【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３が表すアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など
の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が挙げられ
る。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、
かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオ
キシ基などが挙げられる。 【００１１】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すアリール
基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げ
られる。これらのアリール基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの
三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェ
ニル基などのアリール基などが挙げられる。 【００１２】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すアラルキ
ル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが
挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
アルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基など
の三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基などのアリール基などが挙げられる。 【００１３】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すアルコキシル
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基と
しては、例えばフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフチ
ルオキシ基などが挙げられ、アルキルチオ基としては、
例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
ブチルチオ基などが挙げられ、ハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子な
どが挙げられる。 【００１４】水素化アルミニウム錯化合物としては、例
えば水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムなどが挙げられる。これらの中で
も、入手および取扱いの容易さの観点から、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムを用いるのが特に好まし
い。水素化アルミニウム錯化合物の使用量は、３−フラ
ンカルボン酸エステル（Ｉ）に対して０．５〜１０倍モ
ルの範囲であるのが好ましく、反応を円滑に進行させる
観点からは１〜２倍モルの範囲であるのがより好まし
い。 【００１５】２級アミンとしては、例えばジメチルアミ
ン、エチルメチルアミン、ジエチルアミン、メチルイソ
プロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルア
ミン、メチルブチルアミン、エチルブチルアミン、ジブ
チルアミン、ジイソブチルアミン、ジペンチルアミン、
メチルヘキシルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチル
アミン、Ｎ−プロピルシクロプロピルメチルアミン、Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロデシルアミ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ
−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルア
ミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ビス（２−メト
キシエチル）アミン、メチルアミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタール、２−メチルアミノメチル−１，３−
ジオキソラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジア
ミン、３，３’−イミノビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピ
ルアミン）、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミンなどの鎖状の脂肪族２級アミン；２−メチル
アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペ
リジン、ピペコリン、ジメチルピペリジン、１−ピペロ
ニルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニ
ルピペリジン、４−ピペリジノピペリジン、ヘキサメチ
レンイミン、ヘプタメチレンイミン、２−メチル−２−
イミダゾリン、２−フェニル−２−イミダゾリン、１−
メチルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（２
−ピリジル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−メトキ
シフェニルピペラジン、３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジ
ン、インドリン、２−メチルインドリン、２，３−ジメ
チルインドリン、パーヒドロインドール、１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、イミノジベン
ジル、フェノキサジン、フェノチアジンなどの環状の脂
肪族２級アミン；Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニ
リン、Ｎ−プロピルアニリン、ジフェニルアミン、フェ
ニルベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルアミン、Ｎ−
エチルトルイジン、３−メトキシジフェニルアミン、Ｎ
−フェニル−２−ナフチルアミン、２−メチルアミノピ
リジン、２−アニリノピリジン、２−ベンジルアミノピ
リジンなどの芳香族２級アミンなどが挙げられる。これ
らの中でも、反応を円滑に進行させる観点からは、モル
ホリン、１−メチルピペラジンを用いるのが特に好まし
い。 【００１６】２級アミンの使用量は、使用する水素化ア
ルミニウム錯化合物の種類によって異なるが、該水素化
アルミニウム錯化合物が保有する水素原子に対して０．
５〜１．５モル少ないモルの範囲であるのが好ましく、
０．８〜１．２モル少ないモルの範囲であるのがより好
ましい。例えば、水素化アルミニウム錯化合物として水
素化アルミニウムリチウムを用いる場合、水素化アルミ
ニウムリチウムはその１分子あたり４個の水素原子を保
有しているので、２級アミンを水素化アルミニウムリチ
ウム１モルに対して２．５〜３．５モルの範囲で用いる
のが好ましく、また、水素化アルミニウム錯化合物とし
て水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムを用いる場合、水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムはその１分子あたり２個
の水素原子を保有しているので、２級アミンを水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム１
モルに対して０．５〜１．５モルの範囲で用いるのが好
ましい。 【００１７】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない
限り特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；
ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭
化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエー
テルなどのエーテル；またはこれらの混合溶媒などが挙
げられる。溶媒の使用量は、３−フランカルボン酸エス
テル（Ｉ）に対して０．１〜２００倍重量の範囲である
のが好ましく、反応を円滑に進行させる観点からは１〜
２０倍重量の範囲であるのがより好ましい。 【００１８】反応温度は、−７０℃から使用する溶媒の
沸点の範囲であるのが好ましく、反応を円滑に進行させ
る観点からは−３０〜３０℃の範囲であるのがより好ま
しい。 【００１９】反応は、水素化アルミニウム錯化合物を溶
媒に溶解させて得られた溶液に２級アミンを滴下して得
られた混合液を、３−フランカルボン酸エステル（Ｉ）
を溶媒に溶解させて得られた溶液に所定温度で添加する
か、または水素化アルミニウム錯化合物を溶媒に溶解さ
せて得られた溶液に２級アミンを滴下して得られる混合
液に、３−フランカルボン酸エステル（Ｉ）または３−
フランカルボン酸エステル（Ｉ）を溶媒に溶解させて得
られた溶液を所定温度で滴下して行うのが好ましい。 【００２０】このようにして得られた３−ホルミルフラ
ン類（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用い
られる方法により単離・精製することができる。例え
ば、反応混合液に塩酸、硫酸水溶液、酢酸水溶液などの
酸性水溶液を加えるか、またはこれらの酸性水溶液に反
応混合液を加えた後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリ
ウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を必要に
応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどに
より精製する。また、反応混合液に硫酸ナトリウム、塩
化ナトリウムなどの無機塩の飽和水溶液を加えてアルミ
ニウム塩を析出させ、この塩を濾過により除去した後、
濾液から有機層を分液し、該有機層から粗生成物を得る
こともできる。 【００２１】 【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限さ
れるものではない。 【００２２】実施例１ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積５０ｍｌの３口フラスコに水素化アルミニウム
リチウム０．７９７ｇ（２１ｍｍｏｌ）を入れ、さらに
テトラヒドロフラン２０ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。得られた溶液に、モルホリン５．７５０ｇ（６６ｍ
ｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さらに
室温で１時間攪拌した。次いで、得られた混合液を０℃
に冷却し、該混合物に３−フランカルボン酸メチル２．
５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を内温を０℃以下に保ちながら
滴下した。得られた反応液を、１５％硫酸水溶液５０ｍ
ｌに、内温を１０℃以下に保ちながら滴下し、続いてト
ルエン５０ｍｌを加えた。得られた混合物から有機層を
分液し、水層をトルエン１０ｍｌで抽出し、抽出液を先
の有機層と合わせて水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し
た。残留物をさらに減圧下に蒸留して精製し、無色の液
体として、下記の物性を有する３−ホルミルフラン１．
７３ｇ（収率９０％）を得た。 【００２３】沸点：７７−７８℃／５０ｍｍＨｇ1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：９．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６
Ｈｚ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈ
ｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ） 【００２４】実施例２ 実施例１において、３−フランカルボン酸メチル２．５
２ｇ(２０ｍｍｏｌ)に代えて３−フランカルボン酸ｎ−
ブチル３．４０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様
の反応および後処理を行い、３−ホルミルフラン１．６
７ｇ（収率８７％）を得た。 【００２５】実施例３ 実施例１において、モルホリン５．７５０ｇ（６６ｍｍ
ｏｌ）に代えて１−メチルピペラジン６．６０ｇ（６６
ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様の反応および後処理を行
い、３−ホルミルフラン１．７３ｇ（収率９０％）を得
た。 【００２６】実施例４ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積２００ｍｌの３口フラスコに、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％
トルエン溶液５７．７６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を入れ、
さらにトルエン１００ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。得られた溶液に、モルホリン１９．１７ｇ（２２０
ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さら
に室温で１時間攪拌してトルエン溶液を調製した。一
方、別の内容積３００ｍｌの３口フラスコに、３−フラ
ンカルボン酸メチル２３．９４ｇ(１９０ｍｍｏｌ)およ
びトルエン５０ｍｌを入れ、系内を窒素置換した後、−
５℃まで冷却した。得られた溶液に、水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムおよびモル
ホリンを混合し、次いで、先に調製したトルエン溶液の
全量を、内温を０℃以下に保ちながら滴下した。得られ
た反応液を、１５％硫酸水溶液２００ｍｌに内温を１０
℃以下に保ちながら滴下した後、得られた混合物から有
機層を分液した。水層をトルエン３０ｍｌで抽出し、抽
出液を先の有機層と合わせて水１００ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下に溶
媒などの低沸成分を留去した。残留物をさらに減圧下に
蒸留して精製し、３−ホルミルフラン１７．１５ｇを得
た（収率９４％）。 【００２７】実施例５ 温度計、マグネチックスターラおよび滴下漏斗を装備し
た内容積２００ｍｌの３口フラスコに、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％
トルエン溶液５７．７６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を入れ、
さらにトルエン１００ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。得られた溶液に、モルホリン１９．１７ｇ（２２０
ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、滴下終了後、さら
に室温で１時間攪拌した。次いで、得られた混合液を−
５℃に冷却し、該混合物に３−フランカルボン酸メチル
２７．０１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を、内温を−５℃以下
に保ちながら滴下した。得られた反応液に、１５％硫酸
水溶液２００ｍｌを、内温を１０℃以下に保ちながら加
えた。得られた混合物から有機層を分液し、水層をトル
エン３０ｍｌで抽出し、抽出液を先の有機層と合わせて
水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで、減圧下に溶媒などの低沸成分を留去した。
残留物をさらに減圧下に蒸留して精製し、３−ホルミル
フラン１６．９６ｇ（収率９３％）を得た。 【００２８】実施例６ 実施例５において、３−フランカルボン酸メチル２７．
０１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）に代えて３−フランカルボン
酸ｎ−ブチル３２．３ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を用い、か
つ３−フランカルボン酸ｎ−ブチルの滴下終了後、−５
℃でさらに１時間攪拌した以外は同様の反応および後処
理を行い、３−ホルミルフラン１５．７４ｇ（収率８２
％）を得た。 【００２９】 【発明の効果】３−ホルミルフラン類を温和な条件下に
収率よく、工業的に有利に製造することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
３は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、アリー
ルオキシ基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよ
いアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基ま
たは置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される３−フランカルボン酸エステルを、２級アミ
ンの存在下に水素化アルミニウム錯化合物で還元するこ
とを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであ
る。）で示される３−ホルミルフラン類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001246517A JP2003055367A (ja) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | ３−ホルミルフラン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001246517A JP2003055367A (ja) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | ３−ホルミルフラン類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003055367A true JP2003055367A (ja) | 2003-02-26 |
Family
ID=19076050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001246517A Pending JP2003055367A (ja) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | ３−ホルミルフラン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003055367A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US8884034B2 (en) | 2009-07-08 | 2014-11-11 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
| CN114920719A (zh) * | 2022-06-25 | 2022-08-19 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种3-呋喃甲醛的制备方法 |
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-
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- 2001-08-15 JP JP2001246517A patent/JP2003055367A/ja active Pending
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