JP5685570B2 - N−アシルヒドラゾンのアリル化に用いられる不斉触媒 - Google Patents
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Description
しかしながら、他のアリル化反応方法では毒性の高いアリルスズ(非特許文献6)や腐食性のあるアリルケイ素試薬(非特許文献7)、又は活性化されたイミン誘導体(非特許文献8)を用いる必要がある。一方、アシルヒドラゾン類は対応するカルボニル化合物から調製され、イミンに比べて非常に安定性が高い(非特許文献9)。しかしながらアシルヒドラゾンを用いる触媒的アリル化反応は、ごく限られた基質でしか報告されていない(非特許文献10)。
特に、炭素-炭素結合生成反応を触媒量の1価インジウムを用いて行った例はこれまでに知られていない。
1価のインジウムとしては、ヨウ化インジウム、臭化インジウム、塩化インジウム等のハロゲン化インジウム、またはインジウムトリフラートを好適に用いることができる。
又、反応系に、添加剤としてアルコールやフェノールを加えると、収率および選択性が向上する。このようなアルコールとしては、例えばメタノール、イソプロピルアルコールが挙げられる。
ここで、式II において、R5が水素原子の場合は(α-無置換の)アリルボロネートであり、R5が水素原子以外の場合はα-置換アリルボロネートである。(α-無置換の)アリルボロネートは、後述する不斉配位子を用いるエナンチオ選択的反応に主に利用されるので、後述する不斉配位子と併用するのが好ましい。α-置換アリルボロネートは、ジアステレオ選択的かつα位選択的なアリル化反応に主に利用される。
上記アミノ基は一つまたは二つの炭化水素基を有するものが好ましく、さらに好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはエチルアミノ基である。
R10〜R12としては、フェニル基が好ましい。R11としては水素原子が望ましい。
上記式V、VIの不斉配位子は、一価インジウムと不斉触媒を構成するため、生成物をエナンチオ選択的に得られる。
また、式IIのα-置換アリルボロネートとして、R5がClで表されるものを用いても、収率、エナンチオ選択性がいずれも高いので好ましい。なお、R5がClのα-置換アリルボロネートを用いると、医薬品開発の有用な中間体となる生成物が得られる。
この反応の温度は、好ましくは-78〜60℃である。
この反応時間は、数分〜数10時間程度である。
この反応系には上記成分のほか、適宜、触媒や界面活性剤等の公知の添加剤を添加してもよい。
報告例1;α-メチルアリルボロネート、α-アルコキシアリルボロネート:Hoffmann, R. W.; Wolff, J. J. Chem. Ber. 1991, 124, 563.
報告例2;α-クロロアリルボロネート:Hoffmann, R. W.; Landmann, B. Chem. Ber. 1986, 119, 1039.
報告例3;α-置換アリルボロネート合成の中間体:Matteson, D. S.:Majumdar, D. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7588.
N-ベンゾイルヒドラゾンは、以下のいずれかの方法で調製した。
(1) N-ベンゾイルヒドラジンと小過剰量のアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液に、濃塩酸を数滴加え、N-ベンゾイルヒドラジンが消失するまで室温で撹拌した。沈殿が生じた場合は、濾過し、洗浄した後に適当な溶媒(酢酸エチル、酢酸エチル/ヘキサン、塩化メチレン)から再結晶した。沈殿が生じなかった場合は、溶媒を減圧留去し、残さを再結晶かシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
(2) N-ベンゾイルヒドラジンと小過剰量のアルデヒドのジメチルホルムアミド溶液を数時間加熱還流した。室温に戻した後、(1)の方法で精製した。
生成物の収率98%、α:γ = 99:1, syn:anti = 9:91であった。
生成物の収率96%、α:γ = 99:1, syn:anti = 4:96であった。
生成物の収率75%、α:γ = 99:1, syn:anti = 6:94であった。
生成物の収率85%、α:γ = 99:1, syn:anti = 9:91であった。
生成物の収率99%、α:γ = 99:1, syn:anti = 5:95であった。
生成物の収率95%、α:γ = 91:9, syn:anti = 8:92であった。
生成物の収率92%、α:γ = 95:5, major:minor = >95:<5であった。
生成物の収率>99%、α:γ =97:3, major:minor = >94:<6であった。
得られた結果を表1に示す。
また、生成物4e,4mの分析値は、上記非特許文献2の値と一致した。生成物4f,4pの分析値は、上記非特許文献4の値と一致した。生成物4oの分析値は、上記非特許文献6の値と一致した。
得られた結果を表2に示す。
生成物6a〜6rのうち、6a,6dは既知化合物であり、それぞれ上記非特許文献1,4の値と一致した。
一方、生成物6c,6e,6f,6i,6j,6k,6l,6o,6pのエナンチオマーはそれぞれ新規の化合物である。各生成物の絶対配置は6a,6dの文献値との比較により決定した。これらの化合物のデータを以下に示す。
なお、実験例22は反応時間24時間で行った。
なお、実験例24は反応時間84時間で行った。
なお、実験例25は反応時間24時間で行った。
なお、実験例26は反応時間8時間で行った。
なお、実験例27は反応時間24時間で行った。
なお、実験例28は反応時間96時間で行った。
なお、実験例29は反応時間24時間で行った。
なお、実験例30は反応時間24時間で行った。
なお、実験例31は反応時間84時間で行った。
生成物8aのジアステレオマー比(α-付加物のanti:syn比)の値、構造異性体比 (α:γ比)の値、は1H NMR 分析により決定した。生成物8aの絶対配置は、N−boc保護基のホモアリルヒドラジドのX線解析によって決定した。
生成物8aは新規の化合物であり、そのデータを以下に示す。
生成物8a(N-[(1S,2R)-2-chloro-1-phenylbut-3-enyl]benzohydrazide)のデータ:薄黄色固体(収率:84%;α:γ=49:1;anti:syn=49:1(α-adduct); er = 92:8(anti-diastereisomer)); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ= 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 6.8 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 5.30-5.41 (m, 3H), 5.98-6.08 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 9H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 500 MHz): ? = 64.3, 68.4, 119.6, 126.7 (2C), 128.4 (3C), 128.6 (2C), 128.7 (2C), 131.9, 132.4, 135.1, 137.6, 167.2; HPLC (DAICEL CHIRALPAK ODH, nhexane-iPrOH = 19:1, 1.0 mL/min): tR (min) = 29.4 [minor enantiomer: anti-(R,S)], 35.9 [major enantiomer: anti-(S,R)], other signals were not detected.
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