DE3020113A1 - 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika - Google Patents
2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotikaInfo
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Description
- 4 - 900-9250
2-(l-Naphthyl)piperidin-Derivat/ dessen Herstellung- sowie
die Verwendung als Antimykotika ...-.-..-.
Die Erfindung betrifft eine neue, organische- Verbindung,
nämlich das (R) -N- [trans.-S-Phenyl-^-propenyl] -2- (1-naphthy1)piperidin
der Formel I
,„
sowie Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung.
;.....-
Erfindungsgemäss gelangt man zu der Verbindung der Formel
1, indem man ;. ,
a) das Racemat der Verbindung der Formel I in die optischen
Antipoden aufspaltet und daraus den (R)-Antipoden isoliert oder
b) (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin der Formel II,
030051/0891
- 5 - 900-9250
II
mit einer Verbindung der Formel III,
worin R für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
Die Verbindung der Formel I besitzt an der mit χ bezeichneten
Stelle ein Asymmetriezeritrum. Das Racemat kann daher als basische Verbindung beim Verfahren a) nach an
sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden aufgespaltet werden, beispielsweise durch fraktionierte
Kristallisation der diastereoisomeren Salzpaare mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (-)-di-C^O-Toluol-(L) weinsäure.
Man kann jedoch auch zur Verbindung der Formel I gelangen, indem man beim Verfahren b) den (R)-Antipoden
der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung
der Formel III umsetzt. Dieses Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Aethanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser,
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder
Toluol, einem cyclischen Aether, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchge-
-■,-." 03005.1 /089 1
-S- 900-9250
führt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen
Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
vorzugsweise bei Raumtemperatur- Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels,
beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat, durchgeführt. Geeignete abspaltbare Gruppen R sind bekannt
und umfassen z.B. Halogenatome wie Brom. Aus dem Reaktionsgemisch kann die Endverbindung nach an sich bekannten
Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt" werden. Die Verbindung der Formel I kann in ihre Säureadditionssalze
überführt werden und umgekehrt. i
Die Verbindung der Formel II kann durch Abspalten des racemischen 2-(1-Naphthy1)piperidins in seine optischen
Antipoden und Isolieren des (R)-Antipoden hergestellt werden. Dieses Verfahren kann analog zu a) durchgeführt
werden, z.B. unter Verwendung von (+)-Campher-10-sulfonsäure.
Die Verbindung der Formel II is tneu und gehört ebenfalls zur Erfindung.
Das Racemat von 2-(1-Naphthy1)piperidin kann z.B. durch
Reduktion des entsprechenden 6-(l-Naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridins
der Formel IV
IV
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■ ,.,.'■..,...■;;.; . - 7 - 9oo-925o
nach an sich bekannten Methoden - beispielsweise unter
Verwendung.von Natriumborhydrid - erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder
bekannt oder können nach an- sich bekannten Methoden, z.B.
wie.in den Beispielen beschrieben, erhalten werden. .
Das Racemafc der Verbindung der Formel I ist aus der
Europäischen.Patentanmeldung Nr. 0,000,896 bekannt.
Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften,
insbesondere zeigen "sie bei lokaler oder oraler Anwendung
eine antimykotische Wirkung und weisen eine günstige
Töxizität bei Säugetieren auf. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener
Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen
Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in
Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die
orale Wirksamkeit wurde in vivo im Meerschweinchen-Trichophytie-ModelI
nachgewiesen.
Bei diesen Versuchen hat sich herausgestellt, dass die
Verbindung der Formel I eine wesentlich bessere antimykotische
Wirkung zeigt als das entsprechende Racemat und der andere Antipode. Die Verbindung ist somit beispielsweise
für die topicale Behandlung von Candida sp.
sowie die topicale und orale Behandlung von Dermatophyten
geeignet.
0300 51/069Ί
9OO-92SO
Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der
Verbindung der Formel I als chemotherapeutisches r z.B.
antimykotische~s Mittel in der therapeutischen Behandlung
des menschlichen oder tierischen, Körpers.
Aus Tabelle X ist das antimykotische WirkungsSpektrum der
in vitro Untersuchungen der erfindungsgemässen Verbindung der Formel I im Vergleich zum Racemat und zum (S)-Antipoden
zu entnehmen.
In den folgenden Tabellen steht A stets für die Verbindung der Formel I, B für den (S)-Antipoden und C für das
Racemat.
Teststänme | Δ152 | Minimale | Hennkcnzentration in μ | C |
Δίοβ | A | B | ο,Ι | |
T.rubrum · . | Δ 517 | ο,ο5 | Ο,78 | ο,Ι |
.T. rubrum | Alo7 | ο,ο5 | 1,56 | ο,2 |
T.mentagrophytes | A191 | ο,ο5 | ο,78 | ο,Ι |
T.mentagrophytes | ο,ο5 | ο,78 | Ο,2 | |
T.nentagrophytes | Δ 222 | ο,Ι | 1,56 | |
T.nentagrophytes var. | Δ142 | ο,Ι | ||
quinckeanuKi | Δ 518 | ο,ο5 | ο,78 | ο,Ι |
T.granulosum | Δ.1ο5 | ofl | 1,56 | 3,13 |
T.terrestre | Δ 227 | 1,56 | 12,5 | ο,Ι |
T.tonsurans | Λ1ο3 | • ofl | 1,56 | ο,2 |
T. schoenleinü | Δ1ο4 | ο,Ι | ο,2 | ο,ο5 |
T.verrucosum | Δ188 | ο,ο5 | ο,78 | ο,2 |
E.floccosum | A 241 | . ο,Ι | ο,78 | Ο,ο5 |
E. floccosuni | Δ 514 | ο,ο5 | ο,2 | ο,Ι |
M-canis | Δ loo | ο,ο5 | 1,56- | ο,2 |
M.gypseum | Δ Ιοί | ο,2 | 1,56 | Ο,ο5 |
M.persicolor | ΔΙ | ο,ο5 | ο, 39 | ο,2 |
M. racemosum | Δ 9 | ο,2 | O, 78 | 25 |
C. albicans | Δ42ο | 12,5 | >1οο | 12,5 |
C.albicans | Δ.248 | 6,25 | 25 | 5ο |
C.albicans | Δ44 | 25 | >lco | 5ο |
C.albicans | 5ο | >1οο | 3,13 | |
Candida spec. | ο,78 | 12,5 | ||
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900-9250
3D20113
Tabelle I | (Fort: | |
IteststMime | Minima | |
A | ||
C.krusei | A19 | 12,5 |
C.krusei | ßj.32 | 6,25 |
C.parapsilosis | A.264 | loo |
C.tropicalis | Δ 42 | loo |
C.tropicalis | Λ43 | 25 |
C.tropicalis | A 387 | 12,5 |
T.glabrata | A113 | 12,5 |
Trichosp.cutaneura | Λ695 | 5o |
Asperg.fumigatus | Δ7ο4 | o,78 |
Asperg.niger | Δ 921 | 1,56 |
S.schenkii | Δ177 | 1,56 |
Minimale Hamkonzentration in «g/ral
B C
12, | 5 | 12,5 |
6, | 25 | 6,25 |
loo | >loo | |
loo | >loo | |
>loo | >lco | |
>lco | >lco | |
>loo | 25 | |
>lco | >loo | |
6, | 25 | o, 78 |
25 | 6,25 | |
25 | 1,56 |
Die Tabelle II gibt den Vergleich der topicalen Wirksamkeit der Verbindung der Formel I mit dem (S)-Antipoden in vivo
im experimentellen Hautmykosemodell am Meerschweinchen,
15 Tabelle III den Vergleich mit dem Racemat in vivo im
systemischen Meerschweinchen-Trichophytie-Modell und Tabelle IV den Vergleich mit dem (S)-Antipoden im gleichen
Modell wieder. Aus diesen vier Tabellen ist klar zu ersehen, dass die Verbindung der Formel I sowohl im Vergleich
20 zum Antipoden wie auch zum Racemat eine signifikant bessere
Wirksamkeit besitzt.
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900-925O
Wirkstoff konzentration in % |
Wirksairkeit in % | mykologisch | x/y Tiere ntykologxsch. - geheilt |
|
A . B |
o, 125 o,5 2,o o,125 o,5 2,o |
klinisch | 15 72 94 - O O 19 |
O/7 2/8 6/8 O/8 o/8 O/8 |
31 38 "- 66 O O 13 |
Tabelle III
Wirkstoff- konzentration in ingAg KG |
Wirksainkeit in % | itykologisch | x/y Tiere mykologxsch geheilt |
|
A | 37,5 75 15o 3oo |
klinisch | 0 58 lco lco |
o/lo l/lo lo/lo lo/lo |
C | 37,5 75 15o 3oo |
5 74 lco lco |
0 8 35 lco |
o/lo o/io 2/lo lo/lo |
O 23 52 95 |
' Tabelle IV
Wirkstoff- konzentratior in icg/kg KG |
Wirksainkeit in % | inykologisch. | x/y Tiere inykologisch geheilt |
|
A B |
15o 15o |
klinisch | 94 0 |
11/15 0/15 |
. 95 0 |
0300 51/06^1
■ . _.. . - 11 - 900-9250
Für die Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von
der Verbindung - z.B. als Base oder als Säureadditionssalz
- und der. Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende
Resultate bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 200 bis 1'5OO mg. Diese Menge kann gegebenenfalls
in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindung der
Formel I kann in Form der freien Base oder in Form pharmazeutiseh unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet
werden, wobei die Salze grossenordnungsmässig die
gleiche Wirksamkeit wie die freie Base besitzen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. das Hydrochloric, Hydrogenfumarat,
Camphersulfonat und Naphthalin-!,5-disulfonat.
Die Verbindung der Formel I kann oral, topical oder
parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender
Verabreichungsformen kann die Verbindung der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie
Laktose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die Verbindung der Formel I kann auch in Form
von Salben und Tinkturen verabreicht werden. Solche Verabreichungsformen gehören ebenfalls zur Erfindung.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern,
ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle
Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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-12— 900-9250
Beispiel 1: (R)-N-Ctrans-3-Phenyl-2-propenyli-2-" (1-naphthyl)piperidin :
Zu einem Gemisch von &,5 g (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin,
4,2 g Natriumkarbonat und 80 ml Dimethylformamid werden
7/9 g Cinnamylbromid, gelöst in 20 ml Dimethylformamid/
unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zugetropft. Nach
Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung
filtriert, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser und
Essigester verteilt. Die organische Phase wird 3mal mit verdünnter wäßriger Weinsäürelösung, dann mit gesättigter
wäßriger NaHCOg-Lösung und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung
gewaschen/ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält
die freie Base als gelbes öl. -
Freie Base: NMR (CDCl3, TMS, RT):
S - 8,4 - 8,8 (br, 1H), 7,1 - 7,9 (m, 1TH), 3,8 - 4,0
■ (br, C2pip-H), 3,25- 3,45 (C6pip-HH), 2,0 - 2,3 (C6pip-HH),
1,2 - 2,0 (6H), dazu ein ABXY-System für
■ · ^ Tb ■
ΗχΗΥ " HA
vÄ » 6,29, vß = 6,19, νχ = 3,36, vy = 2f68 mit JÄß = 16,0 Hz,
JAX = "1#4 HZf JAY = "0f5 HZ' JBX = 4/5 HZr JBY = 7'5 HZ'
Jxy = -14 Hz.
[α]2° = +17,1° (c = 11 mg/ml in Chloroform)
[α] 20 = + 7fSo (c _ Λ 3 mg/ml in
DC: Rf = 0,45 (ToluolZEssigester-.= 4/11
Rf =0,34 (Chloroform/MethanolZWasser/Ameisensäure
90/1OZ 1,
0300 51^0691
900-9250
Beispiel 2: (R)-H-[trans-3-Phenyl-2-propenyl]-S-Q20 1 13
; (1-^naphthyl) piper idin-Hydrochlor id; ''
59,7 g (R)-N-t(E)-3-Phenyl-2-propenyll-2-(1-napthyl)
piperidin werden in absolutem ■ :
Äthanol gelöst, mit 1,2 Äquivalenten einer äthanolischen HCl-Lösung versetzt und einrotiert. Der Rückstand wird in
250 ml Isopropanol unter Erhitzen gelöst, mit 750 ml Äther versetzt und angeimpft. Man erhält das kristalline Hydrochlorid.
Fp: ab 140 Kristallumwandlung unter teilweisem Schmelzen,
besonders intensiv bei 175°- 190°, zwischen 195° und 205° Schmelzen unter Zersetzung.
ίαJp0' = +13,3° (13 mg/ml in Chloroform)
° = -57,5° (16 mg/ml in Methanol). -
Beispiel 3: (R)-N-[trans-3-Phenyl-2-propenylJ-2-(1-naphthylipiperidln-Camphersulfonat:
115 g (R)-N-t(E)-3-Phenyl-2-propenyl]-2-(1-napthyl)
piperidin werden in 500 ml Isopro
panol in der Hitze gelöst und eine Lösung von 88 g (+)-Campher-10-sulfonsäure-.Monohydrat
in 500 ml Isopropanol rasch zugegeben. Nach Animpfen läßt man langsam abkühlen
und erhält das kristalline Camphersulfonat-Fp: 242 - 248° "
IaJp0 = +40,3° (15 mg/ml in Chloroform)
la.Jp0 = -24,5° (15 mg/ml in Methanol)
Beispiel 4: (R)-N-[trans-3-Phenyl-2Tpropenyl]-2- '.
' '- (1-naphthyl)piperidin:
30 g N-[3-Phenyl-2-propenyl]-2-(1-naphthyl}piperidin als
030081/0891
_ 14 -' 900-9250.
Racemat werden in 60 ml Essigester gelöst und unter Rühren
zum Rückfluß erhitzt. Dann wird innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 18,5 g (-)-Di-0,0-p-toluoyl-L-weinsäure
in 70 ml Essigester zugegeben und weitere 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen der gelben Lösung
beginnt bei etwa 50° Trübung, bei etwa 35° beginnt die Kristallisation. Die Suspension wird 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, dann der Niederschlag abgenutscht, zweimal mit je 10 ml Essigester gewaschen und im Vakuum
bei 60 getrocknet.
29,75 g dieses so erhaltenen Kristallisats werden in 200 ml
Toluol, 200 ml Wasser und 10 ml 10 N NaOH ' ~>
- „_ -"
bei Raumtemperatur gerührt, bis alles in Lösung ist.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die Toluolphase dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase
wird bei 60 im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten
werden:
6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin
600 g «/-Valerolactam werden in 2^1 1 getrocknetem Benzol
gelöst, auf 70 - 80° erhitrt und unter Rühren mit 576 ml
Dimethylsulfat tropfenweise versetzt (Zutropf d.äuer 7 Stunden)
Anschließend wird 3 Stunden auf Rückfluß gekocht. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konz. Na2CO3-Lösung
alkalisch gemacht (heftiges Schäumen) und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet-
und ohne Vakuum durch Destillation vom Benzol befreit.
Kp: 67 - 70° /60 Torr
4)30451/0.691
^ 6^tlH3aphthyl)-2f3,4t5-tetrahydropyridiii ,
5ΐΓ05 g Mg werden in einem Mehrhalskolben unter leichtem
Erwärmen mit etwas Jod angeätzt. Nach der Zugabe von.
560 ml absolutem Äther wird auf Rückfluß erhitzt und 434,8 g 1-Bromnaphthalin zugetropft. Nach dem Anspringen- der Reaktion wird die Heizquelle entfernt und nach
dem Ende der Zugabe nochmals 2 Stunden gekocht. Der
Äther wird durch Einblasen von getrocknetem Stickstoff
entfernt und durch 600 ml absolutes Benzol ersetzt. In
die siedende Reaktionsmischung werden 80,3 g 6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin
langsam eingetropft und dann 8 Stunden auf Rückfluß gehalten. Dann wird gekühlt
(AcetOn-Trockeneis) und mit konz. wäßriger NH^Cl-LÖsung
versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert,
-■"■;."" das Produkt mit 2 N HCl aus der organischen Phase entfernt
und schließlich nach Neutralisieren mit Äther extrahiert.
Die organische Lösung wird getrocknet, eingedampft
und direkt weiterverwendet.
2-(1-Naphthyl·)piperidin .
90 g 6-(1-Naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridin werden in
1 1 Methanol gelöst und unter Rühren bei 50° mit 65,1 g
NaBH4 innerhalb 1 Stunde portionsweise versetzt. Dann wird T Stunde, auf. 50 erwärmt. Das Lösungsmittel wird
abgedampft,der Rückstand in Chloroform aufgenommen und
mit NaHCO3-Lösung zweimal ausgeschüttelt. Die organische
Phase wird mit MgSOv getrocknet und eingedampft, der ölige
Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, mit äthanolischer HCl versetzt und das Hydrochlorid durch Ätherzugabe
ausgefällt. :
Fp: 287 - 289° (nach Intensivtrocknuhg im Hochvakuum
Fp: 328 - 329°}.
Ϊ- ie - 900-9250/-
- :....·. . Β020113
(R)-2-(1-Naphthyl)piperidin;
25/2 g 2-(1-Naphthyl)piperidin(Racemat) werden in 800 ml
Aceton gelöst, zum Sieden erhitzt und rasch mit einer Lösung von 30/4 g (+)-Campher-10-sulfonsäure.Monohydrat in
200 ml Aceton versetzt. Nach Animpfen mit Kristallen des
Salzes der d-Base erfolgt eine nahezu spontane Kristallisation. Die Kristalle werden nach 16 Stunden bei Raumtemperatur
abgetrennt, die Mutterlauge auf etwa 700 ml eingeengt und nach Animpfen mit Kristallen des Salzes der
(R)-Base innerhalb von 4 Tagen Kristalle des leichter löslichen
Salzpaares isoliert. Dann wird die Mutterlauge weiter auf etwa 100 ml eingeengt, mit Äther versetzt und
weitere Kristalle abgeschieden. Die Base wird durch Verteilen zwischen verdünnter wäßriger NaOH-Lösung und
in Freiheit gesetzt.
° = +70° (c = 12 mg/ml in Chloroform)
030051/0691
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von (R)-N- [trari5-3-Phenyl-2-propenyl]-2-(1-naphthyl)piperidin
der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) das Racemat der Verbindung der Formel I in die optischen
Antipoden aufspaltet und daraus den (R)-Antipoden isoliert oder
b) (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin der Formel u
030051/0691 ORIGINAL INSPECTED
- 2 - ■ 900-9250
CR, Xy
•co
mit einer Verbindung der Formel in
Iir
worin R für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
2. Die Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert oder eines ihrer Säureadditionssalze.
-3. Die Verbindung nach Anspruch 2 als freie Base.
4. Die Verbindung nach Anspruch 2 als Hydrochlorid.
5. Chemotherapeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch
2 oder an einem ihrer pharmazeutisch .unbedenklichen Säure-"additionssalze
als Wirkstoff. · ■
6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 2 oder
eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze als chemotherapeutisches bzw. antimykotisches Mittel.
030051/0691
- 3 - 900-9250
7. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 2 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
8. (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin.
030051/0691
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH537279 | 1979-06-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3020113A1 true DE3020113A1 (de) | 1980-12-18 |
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