DE3020113A1 - 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika - Google Patents

2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika

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DE3020113A1
DE3020113A1 DE19803020113 DE3020113A DE3020113A1 DE 3020113 A1 DE3020113 A1 DE 3020113A1 DE 19803020113 DE19803020113 DE 19803020113 DE 3020113 A DE3020113 A DE 3020113A DE 3020113 A1 DE3020113 A1 DE 3020113A1
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Description

- 4 - 900-9250
2-(l-Naphthyl)piperidin-Derivat/ dessen Herstellung- sowie die Verwendung als Antimykotika ...-.-..-.
Die Erfindung betrifft eine neue, organische- Verbindung, nämlich das (R) -N- [trans.-S-Phenyl-^-propenyl] -2- (1-naphthy1)piperidin der Formel I
,„
sowie Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung. ;.....-
Erfindungsgemäss gelangt man zu der Verbindung der Formel 1, indem man ;. ,
a) das Racemat der Verbindung der Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet und daraus den (R)-Antipoden isoliert oder
b) (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin der Formel II,
030051/0891
- 5 - 900-9250
II
mit einer Verbindung der Formel III,
worin R für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
Die Verbindung der Formel I besitzt an der mit χ bezeichneten Stelle ein Asymmetriezeritrum. Das Racemat kann daher als basische Verbindung beim Verfahren a) nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden aufgespaltet werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salzpaare mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (-)-di-C^O-Toluol-(L) weinsäure. Man kann jedoch auch zur Verbindung der Formel I gelangen, indem man beim Verfahren b) den (R)-Antipoden der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt. Dieses Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Aethanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Aether, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchge-
-■,-." 03005.1 /089 1
-S- 900-9250
führt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur- Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat, durchgeführt. Geeignete abspaltbare Gruppen R sind bekannt und umfassen z.B. Halogenatome wie Brom. Aus dem Reaktionsgemisch kann die Endverbindung nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt" werden. Die Verbindung der Formel I kann in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. i
Die Verbindung der Formel II kann durch Abspalten des racemischen 2-(1-Naphthy1)piperidins in seine optischen Antipoden und Isolieren des (R)-Antipoden hergestellt werden. Dieses Verfahren kann analog zu a) durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung von (+)-Campher-10-sulfonsäure.
Die Verbindung der Formel II is tneu und gehört ebenfalls zur Erfindung.
Das Racemat von 2-(1-Naphthy1)piperidin kann z.B. durch Reduktion des entsprechenden 6-(l-Naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridins der Formel IV
IV
030051/0691
■ ,.,.'■..,...■;;.; . - 7 - 9oo-925o
nach an sich bekannten Methoden - beispielsweise unter Verwendung.von Natriumborhydrid - erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können nach an- sich bekannten Methoden, z.B. wie.in den Beispielen beschrieben, erhalten werden. .
Das Racemafc der Verbindung der Formel I ist aus der Europäischen.Patentanmeldung Nr. 0,000,896 bekannt.
Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen "sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung und weisen eine günstige Töxizität bei Säugetieren auf. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo im Meerschweinchen-Trichophytie-ModelI nachgewiesen.
Bei diesen Versuchen hat sich herausgestellt, dass die Verbindung der Formel I eine wesentlich bessere antimykotische Wirkung zeigt als das entsprechende Racemat und der andere Antipode. Die Verbindung ist somit beispielsweise für die topicale Behandlung von Candida sp.
sowie die topicale und orale Behandlung von Dermatophyten geeignet.
0300 51/069Ί
9OO-92SO
Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindung der Formel I als chemotherapeutisches r z.B. antimykotische~s Mittel in der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen, Körpers.
Aus Tabelle X ist das antimykotische WirkungsSpektrum der in vitro Untersuchungen der erfindungsgemässen Verbindung der Formel I im Vergleich zum Racemat und zum (S)-Antipoden zu entnehmen.
In den folgenden Tabellen steht A stets für die Verbindung der Formel I, B für den (S)-Antipoden und C für das Racemat.
Tabelle I
Teststänme Δ152 Minimale Hennkcnzentration in μ C
Δίοβ A B ο,Ι
T.rubrum · . Δ 517 ο,ο5 Ο,78 ο,Ι
.T. rubrum Alo7 ο,ο5 1,56 ο,2
T.mentagrophytes A191 ο,ο5 ο,78 ο,Ι
T.mentagrophytes ο,ο5 ο,78 Ο,2
T.nentagrophytes Δ 222 ο,Ι 1,56
T.nentagrophytes var. Δ142 ο,Ι
quinckeanuKi Δ 518 ο,ο5 ο,78 ο,Ι
T.granulosum Δ.1ο5 ofl 1,56 3,13
T.terrestre Δ 227 1,56 12,5 ο,Ι
T.tonsurans Λ1ο3 • ofl 1,56 ο,2
T. schoenleinü Δ1ο4 ο,Ι ο,2 ο,ο5
T.verrucosum Δ188 ο,ο5 ο,78 ο,2
E.floccosum A 241 . ο,Ι ο,78 Ο,ο5
E. floccosuni Δ 514 ο,ο5 ο,2 ο,Ι
M-canis Δ loo ο,ο5 1,56- ο,2
M.gypseum Δ Ιοί ο,2 1,56 Ο,ο5
M.persicolor ΔΙ ο,ο5 ο, 39 ο,2
M. racemosum Δ 9 ο,2 O, 78 25
C. albicans Δ42ο 12,5 >1οο 12,5
C.albicans Δ.248 6,25 25 5ο
C.albicans Δ44 25 >lco 5ο
C.albicans 5ο >1οο 3,13
Candida spec. ο,78 12,5
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900-9250
3D20113
Tabelle I (Fort:
IteststMime Minima
A
C.krusei A19 12,5
C.krusei ßj.32 6,25
C.parapsilosis A.264 loo
C.tropicalis Δ 42 loo
C.tropicalis Λ43 25
C.tropicalis A 387 12,5
T.glabrata A113 12,5
Trichosp.cutaneura Λ695 5o
Asperg.fumigatus Δ7ο4 o,78
Asperg.niger Δ 921 1,56
S.schenkii Δ177 1,56
Minimale Hamkonzentration in «g/ral B C
12, 5 12,5
6, 25 6,25
loo >loo
loo >loo
>loo >lco
>lco >lco
>loo 25
>lco >loo
6, 25 o, 78
25 6,25
25 1,56
Die Tabelle II gibt den Vergleich der topicalen Wirksamkeit der Verbindung der Formel I mit dem (S)-Antipoden in vivo im experimentellen Hautmykosemodell am Meerschweinchen,
15 Tabelle III den Vergleich mit dem Racemat in vivo im systemischen Meerschweinchen-Trichophytie-Modell und Tabelle IV den Vergleich mit dem (S)-Antipoden im gleichen Modell wieder. Aus diesen vier Tabellen ist klar zu ersehen, dass die Verbindung der Formel I sowohl im Vergleich
20 zum Antipoden wie auch zum Racemat eine signifikant bessere Wirksamkeit besitzt.
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900-925O
Tabelle IX
Wirkstoff
konzentration
in %
Wirksairkeit in % mykologisch x/y Tiere
ntykologxsch. -
geheilt
A .
B
o, 125
o,5
2,o
o,125
o,5
2,o
klinisch 15
72
94 -
O
O
19
O/7
2/8
6/8
O/8
o/8
O/8
31
38 "-
66
O
O
13
Tabelle III
Wirkstoff-
konzentration
in ingAg KG
Wirksainkeit in % itykologisch x/y Tiere
mykologxsch
geheilt
A 37,5
75
15o
3oo
klinisch 0
58
lco
lco
o/lo
l/lo
lo/lo
lo/lo
C 37,5
75
15o
3oo
5
74
lco
lco
0
8
35
lco
o/lo
o/io
2/lo
lo/lo
O
23
52
95
' Tabelle IV
Wirkstoff-
konzentratior
in icg/kg KG
Wirksainkeit in % inykologisch. x/y Tiere
inykologisch
geheilt
A
B
15o
15o
klinisch 94
0
11/15
0/15
. 95
0
0300 51/06^1
■ . _.. . - 11 - 900-9250
Für die Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der Verbindung - z.B. als Base oder als Säureadditionssalz - und der. Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 200 bis 1'5OO mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindung der Formel I kann in Form der freien Base oder in Form pharmazeutiseh unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grossenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit wie die freie Base besitzen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. das Hydrochloric, Hydrogenfumarat, Camphersulfonat und Naphthalin-!,5-disulfonat.
Die Verbindung der Formel I kann oral, topical oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen kann die Verbindung der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Laktose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die Verbindung der Formel I kann auch in Form von Salben und Tinkturen verabreicht werden. Solche Verabreichungsformen gehören ebenfalls zur Erfindung.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1: (R)-N-Ctrans-3-Phenyl-2-propenyli-2-" (1-naphthyl)piperidin :
Zu einem Gemisch von &,5 g (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin, 4,2 g Natriumkarbonat und 80 ml Dimethylformamid werden 7/9 g Cinnamylbromid, gelöst in 20 ml Dimethylformamid/ unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zugetropft. Nach Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung filtriert, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird 3mal mit verdünnter wäßriger Weinsäürelösung, dann mit gesättigter wäßriger NaHCOg-Lösung und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen/ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die freie Base als gelbes öl. -
Freie Base: NMR (CDCl3, TMS, RT):
S - 8,4 - 8,8 (br, 1H), 7,1 - 7,9 (m, 1TH), 3,8 - 4,0
■ (br, C2pip-H), 3,25- 3,45 (C6pip-HH), 2,0 - 2,3 (C6pip-HH), 1,2 - 2,0 (6H), dazu ein ABXY-System für
■ · ^ Tb ■
ΗχΗΥ " HA
vÄ » 6,29, vß = 6,19, νχ = 3,36, vy = 2f68 mit JÄß = 16,0 Hz, JAX = "1#4 HZf JAY = "0f5 HZ' JBX = 4/5 HZr JBY = 7'5 HZ' Jxy = -14 Hz.
[α]2° = +17,1° (c = 11 mg/ml in Chloroform) [α] 20 = + 7fSo (c _ Λ 3 mg/ml in
DC: Rf = 0,45 (ToluolZEssigester-.= 4/11
Rf =0,34 (Chloroform/MethanolZWasser/Ameisensäure 90/1OZ 1,
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Beispiel 2: (R)-H-[trans-3-Phenyl-2-propenyl]-S-Q20 1 13
; (1-^naphthyl) piper idin-Hydrochlor id; ''
59,7 g (R)-N-t(E)-3-Phenyl-2-propenyll-2-(1-napthyl)
piperidin werden in absolutem ■ :
Äthanol gelöst, mit 1,2 Äquivalenten einer äthanolischen HCl-Lösung versetzt und einrotiert. Der Rückstand wird in 250 ml Isopropanol unter Erhitzen gelöst, mit 750 ml Äther versetzt und angeimpft. Man erhält das kristalline Hydrochlorid.
Fp: ab 140 Kristallumwandlung unter teilweisem Schmelzen, besonders intensiv bei 175°- 190°, zwischen 195° und 205° Schmelzen unter Zersetzung.
ίαJp0' = +13,3° (13 mg/ml in Chloroform)
° = -57,5° (16 mg/ml in Methanol). -
Beispiel 3: (R)-N-[trans-3-Phenyl-2-propenylJ-2-(1-naphthylipiperidln-Camphersulfonat:
115 g (R)-N-t(E)-3-Phenyl-2-propenyl]-2-(1-napthyl)
piperidin werden in 500 ml Isopro
panol in der Hitze gelöst und eine Lösung von 88 g (+)-Campher-10-sulfonsäure-.Monohydrat in 500 ml Isopropanol rasch zugegeben. Nach Animpfen läßt man langsam abkühlen und erhält das kristalline Camphersulfonat-Fp: 242 - 248° "
IaJp0 = +40,3° (15 mg/ml in Chloroform) la.Jp0 = -24,5° (15 mg/ml in Methanol)
Beispiel 4: (R)-N-[trans-3-Phenyl-2Tpropenyl]-2- '. ' '- (1-naphthyl)piperidin:
30 g N-[3-Phenyl-2-propenyl]-2-(1-naphthyl}piperidin als
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_ 14 -' 900-9250.
Racemat werden in 60 ml Essigester gelöst und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dann wird innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 18,5 g (-)-Di-0,0-p-toluoyl-L-weinsäure in 70 ml Essigester zugegeben und weitere 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen der gelben Lösung beginnt bei etwa 50° Trübung, bei etwa 35° beginnt die Kristallisation. Die Suspension wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abgenutscht, zweimal mit je 10 ml Essigester gewaschen und im Vakuum bei 60 getrocknet.
29,75 g dieses so erhaltenen Kristallisats werden in 200 ml Toluol, 200 ml Wasser und 10 ml 10 N NaOH ' ~> - „_ -"
bei Raumtemperatur gerührt, bis alles in Lösung ist. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die Toluolphase dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird bei 60 im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten werden:
6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin
600 g «/-Valerolactam werden in 2^1 1 getrocknetem Benzol gelöst, auf 70 - 80° erhitrt und unter Rühren mit 576 ml Dimethylsulfat tropfenweise versetzt (Zutropf d.äuer 7 Stunden) Anschließend wird 3 Stunden auf Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konz. Na2CO3-Lösung alkalisch gemacht (heftiges Schäumen) und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet- und ohne Vakuum durch Destillation vom Benzol befreit. Kp: 67 - 70° /60 Torr
4)30451/0.691
^ 6^tlH3aphthyl)-2f3,4t5-tetrahydropyridiii ,
Γ05 g Mg werden in einem Mehrhalskolben unter leichtem Erwärmen mit etwas Jod angeätzt. Nach der Zugabe von. 560 ml absolutem Äther wird auf Rückfluß erhitzt und 434,8 g 1-Bromnaphthalin zugetropft. Nach dem Anspringen- der Reaktion wird die Heizquelle entfernt und nach dem Ende der Zugabe nochmals 2 Stunden gekocht. Der Äther wird durch Einblasen von getrocknetem Stickstoff entfernt und durch 600 ml absolutes Benzol ersetzt. In die siedende Reaktionsmischung werden 80,3 g 6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin langsam eingetropft und dann 8 Stunden auf Rückfluß gehalten. Dann wird gekühlt (AcetOn-Trockeneis) und mit konz. wäßriger NH^Cl-LÖsung versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert, -■"■;."" das Produkt mit 2 N HCl aus der organischen Phase entfernt und schließlich nach Neutralisieren mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet, eingedampft und direkt weiterverwendet.
2-(1-Naphthyl·)piperidin .
90 g 6-(1-Naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridin werden in 1 1 Methanol gelöst und unter Rühren bei 50° mit 65,1 g NaBH4 innerhalb 1 Stunde portionsweise versetzt. Dann wird T Stunde, auf. 50 erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft,der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit NaHCO3-Lösung zweimal ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit MgSOv getrocknet und eingedampft, der ölige Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, mit äthanolischer HCl versetzt und das Hydrochlorid durch Ätherzugabe ausgefällt. :
Fp: 287 - 289° (nach Intensivtrocknuhg im Hochvakuum
Fp: 328 - 329°}.
Ϊ- ie - 900-9250/-
- :....·. . Β020113
(R)-2-(1-Naphthyl)piperidin;
25/2 g 2-(1-Naphthyl)piperidin(Racemat) werden in 800 ml Aceton gelöst, zum Sieden erhitzt und rasch mit einer Lösung von 30/4 g (+)-Campher-10-sulfonsäure.Monohydrat in 200 ml Aceton versetzt. Nach Animpfen mit Kristallen des Salzes der d-Base erfolgt eine nahezu spontane Kristallisation. Die Kristalle werden nach 16 Stunden bei Raumtemperatur abgetrennt, die Mutterlauge auf etwa 700 ml eingeengt und nach Animpfen mit Kristallen des Salzes der (R)-Base innerhalb von 4 Tagen Kristalle des leichter löslichen Salzpaares isoliert. Dann wird die Mutterlauge weiter auf etwa 100 ml eingeengt, mit Äther versetzt und weitere Kristalle abgeschieden. Die Base wird durch Verteilen zwischen verdünnter wäßriger NaOH-Lösung und in Freiheit gesetzt.
° = +70° (c = 12 mg/ml in Chloroform)
030051/0691

Claims (8)

SANDOZ-PATENT ©ΊΒΗ Lörrach Case 900-9250 2- (1-Naphthyl)piperidin-Derivat, dessen Herstellung sowie die Verwendung als Antimykotika Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von (R)-N- [trari5-3-Phenyl-2-propenyl]-2-(1-naphthyl)piperidin der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) das Racemat der Verbindung der Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet und daraus den (R)-Antipoden isoliert oder
b) (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin der Formel u
030051/0691 ORIGINAL INSPECTED
- 2 - ■ 900-9250
CR, Xy
•co
mit einer Verbindung der Formel in
Iir
worin R für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
2. Die Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert oder eines ihrer Säureadditionssalze.
-3. Die Verbindung nach Anspruch 2 als freie Base.
4. Die Verbindung nach Anspruch 2 als Hydrochlorid.
5. Chemotherapeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 2 oder an einem ihrer pharmazeutisch .unbedenklichen Säure-"additionssalze als Wirkstoff. · ■
6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 2 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze als chemotherapeutisches bzw. antimykotisches Mittel.
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- 3 - 900-9250
7. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 2 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
8. (R)-2-(1-Naphthyl)piperidin.
030051/0691
DE19803020113 1979-06-08 1980-05-27 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika Withdrawn DE3020113A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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