JP5565667B2 - 新規ジヒドロナフタレン化合物及びその用途 - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
そこで、上記ジヒドロナフタレン化合物についても同様に抗ガン作用を確認したところ、殆どの化合物が抗ガン作用を示すとの知見を得た。
さらに、上記細胞内での異常タンパク質の蓄積は、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病等の様々な神経変性疾患の共通な発症機構としても提唱されており、このような神経変性疾患の原因解明あるいはその治療薬の開発研究においても、プロテアソーム阻害剤は有用である。
(1)以下の式(I)で表される化合物。
また、従来、プロテアソーム阻害剤として知られている化合物の代表例として、Bortezomib、Lactacystin、Mg132等を挙げることができるが、これらはオリゴペプチド型の化合物でありしかも異性体が存在するものである。
本発明の式(I)で表される具体的化合物としては、例えば、以下のものが挙げられる。
<工程1〔3成分カップリング工程〕>
本発明においては、まず、以下の式(1)で表される化合物、式(2)で表される化合物、及び式(3)で表される化合物を原料化合物として用いて、1段階で、式(4)で表される化合物を合成する。
次いで、上記工程で得られた異性体混合物を、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド、I(Py)2BF4等のハロゲン化剤と、HBF4、BF3・OEt2、CF3SO3H等の酸を用いて、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の溶媒の存在下で、ハロゲン誘導炭素環形成反応を行い、式(5)で表される化合物の異性体混合物を得る。
この異性体混合物は、上記式(5)で表される化合物の混合物であるが、具体的には以下の式(21)〜(24)で表される化合物のそれぞれのエナンチオマーを含む合計8種の化合物の混合物である。
上記工程で得られた異性体混合物は、それぞれの化合物を分離し、あるいは分離することなく、t−ブチラート、メチラート、エチラート等のアルコラート、あるいは該アルコラートとDBU、DBN、DABCO等のアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位、及びR1基脱離反応を行うことにより、式(7)の化合物が得られる。これらの反応は順次行ってもよいが、同時に行うこともできる。
これらの反応中、DBU等のアミン系塩基を用いる場合においては、下記式(25)で表される化合物を含む中間生成物が生成するが、本工程においてはこの中間生成物を特に分離しなくてもよく、1つの反応容器で上記複数の反応工程を進めることができる。反応温度は0〜80℃であり、好ましくは室温〜50℃である。
上記式(7)の化合物を、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の溶媒中で、臭素化硼素(BBr3)、AlBr3、TMSI等のルイス酸あるいはチオール等の求核剤の存在下、反応温度−78℃〜室温で反応させ、ジヒドロナフタレン環の7位におけるR7O−基のR7基を除去して、式(8)の化合物を得る。
上記工程で得られた式(8)の化合物をジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の溶媒中で、水素化ナトリウム等の塩基性化合物の存在下、以下の式(9)で表される化合物と反応温度0〜80℃で反応させ、式(I)で表される本発明のジヒドロナフタレン化合物を得る。得られる化合物は、上記鍵中間体の2つの水酸基が同じ置換又は非置換アミノアルキル基で置換された化合物である。
(1)三成分連結反応によるトリアリールブテン骨格の構築
1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニル−1−(4−ピバロイルオキシフェニル)−3−ブテン(4)
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1:2974、1749、1610、1511、1462、1252、1203、1167、1120、1032、753、700.
質量スペクトル m/e:計算値(C28H30O3+H)+として415.23、実験値415.23.
2−ヨード−7−メトキシ−3−フェニル−4−(4−ピバロイルオキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(5)
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1:2972、1751、1610、1510、1503、1122、1031.
質量スペクトル m/e:計算値(C28H29IO3+H)+として541.12、実験値541.12.
7−メトキシ−3−フェニル−4−(4−ピバロイルオキシフェニル)−3,4−ジヒドロナフタレン(6)
4−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシ−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(7)
4−(4−ヒドロキシフェニル)−7−ヒドロキシ−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(8)
(i)4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−7−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(9)
以下の実験は、本発明者が、文部科学省がん特定研究領域 化学療法基盤情報支援班に依頼した結果に基づく。
1)20Sプロテアソームに10μMの濃度に調製したナフォリダイフェンBを添加し、30℃で10分間インキュベートした。
2)上記試験系に20Sプロテアソーム切断配列を含む蛍光標識化したキモトリプシンを加え、30℃で1時間反応させた。
3)上記反応により遊離した蛍光物質(AMC)を360nm光で励起し460nm光で定量した。
4)ナフォリダイフェンBを添加しない試験系を(1)〜(3)と同様に測定し、ナフォリダイフェンBを用いた際の酵素活性を測定した。
5)ナフォリダイフェンBを含む段階的な希釈溶液を調整し、(1)〜(4)と同様な評価を行った後に50%阻害濃度(IC50)を決定した。
6)阻害活性の陽性対照として既知のプロテアソーム阻害剤Clasto−Lactacystin β−Lactone(Lactacystin活性体)及びMGI32を(1)〜(5)の工程に付し評価した。
1)20Sプロテアソームに10μMの濃度に調製したナフォリダイフェンBを添加し、30℃で10分間インキュベートした。
2)上記試験系に20Sプロテアソーム切断配列を含む蛍光標識化したカスパーゼを加え、30℃で1時間反応させた。
3)上記反応により遊離した蛍光物質(AMC)を360nm光で励起し460nm光で定量した。
4)ナフォリダイフェンBを添加しない試験系を(1)〜(3)と同様に測定し、ナフォリダイフェンBを用いた際の酵素活性を測定した。
5)ナフォリダイフェンBを含む段階的な希釈溶液を調整し、(1)〜(4)と同様な評価を行った後に50%阻害濃度(IC50)を決定した。
6)阻害活性の陽性対照として既知のプロテアソーム阻害剤Clasto−Lactacystin β−Lactone(Lactacystin活性体)及びMGI32を(1)〜(5)の工程に付し評価した。
1)20Sプロテアソームに10μMの濃度に調製したナフォリダイフェンBを添加し、30℃で10分間インキュベートした。
2)上記試験系に20Sプロテアソーム切断配列を含む蛍光標識化したトリプシンを加え、30℃で1時間反応させた。
3)上記反応により遊離した蛍光物質(AMC)を360nm光で励起し460nm光で定量した。
4)ナフォリダイフェンBを添加しない試験系を(1)〜(3)と同様に測定し、ナフォリダイフェンBを用いた際の酵素活性を測定した。
5)ナフォリダイフェンBを含む段階的な希釈溶液を調整し、(1)〜(4)と同様な評価を行った後に50%阻害濃度(IC50)を決定した。
6)阻害活性の陽性対照として既知のプロテアソーム阻害剤Clasto−Lactacystin β−Lactone(Lactacystin活性体)及びMGI32を(1)〜(5)の工程に付し評価した。
1)20Sプロテアソームに10μMの濃度に調製したナフォリダイフェンBを添加し、30℃で10分間インキュベートした。
2)上記試験系に20Sプロテアソーム切断配列を含む蛍光標識化したカテプシンBを加え、30℃で1時間反応させた。
3)上記反応により遊離した蛍光物質(AMC)を360nm光で励起し460nm光で定量した。
4)ナフォリダイフェンBを添加しない試験系を(1)〜(3)と同様に測定し、ナフォリダイフェンBを用いた際の酵素活性を測定した。
5)ナフォリダイフェンBを含む段階的な希釈溶液を調整し、(1)〜(4)と同様な評価を行った後に50%阻害濃度(IC50)を決定した。
6)阻害活性の陽性対照として既知のプロテアソーム阻害剤Clasto−Lactacystin β−Lactone(Lactacystin活性体)及びMGI32を(1)〜(5)の工程に付し評価した。
1)20Sプロテアソームに10μMの濃度に調製したナフォリダイフェンBを添加し、30℃で10分間インキュベートした。
2)上記試験系に20Sプロテアソーム切断配列を含む蛍光標識化したα−キモトリプシンを加え、30℃で1時間反応させた。
3)上記反応により遊離した蛍光物質(AMC)を360nm光で励起し460nm光で定量した。
4)ナフォリダイフェンBを添加しない試験系を(1)〜(3)と同様に測定し、ナフォリダイフェンBを用いた際の酵素活性を測定した。
5)ナフォリダイフェンBを含む段階的な希釈溶液を調整し、(1)〜(4)と同様な評価を行った後に50%阻害濃度(IC50)を決定した。
6)阻害活性の陽性対照として既知のプロテアソーム阻害剤Clasto−Lactacystin β−Lactone(Lactacystin活性体)及びMGI32を(1)〜(5)の工程に付し評価した。
[判定基準]
IC50<0.1μM: +++(非常に強い活性)
IC50=0.1〜1μM:++(強い活性)
IC50=1〜10μM: +(比較的強い活性)
IC50>10μM: ±(弱い活性、あるいは活性無し)
[結果]
・一次評価
α−キモトリプシンの阻害:(無)
[判定]
キモトリプシン様活性:(IC50=4.6)
カスパーゼ様活性:(IC50=2.5)
トリプシン様活性:(IC50=8.6)
プロテアソーム選択性:(有)
評価はポジティブであり、ナフォリダイフェンBは、20Sプロテオソームキモトリプシン様活性、同カスパーゼ様活性、及び同トリプシン様活性のいずれに対しても阻害活性を示し、特に20Sプロテアソームカスパーゼ様活性のIC50が比較的強い活性を示した。
実施例2と同様にして、4−[4−(2−モルフォリン−1−イル−エトキシ)フェニル]−7−(2−モルフォリン−1−イル−エトキシ)−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(以下、ナフォリダイフェンDという。)のプロテアソーム阻害活性を測定した。結果を以下に示す。
IC50<0.1μM: +++(非常に強い活性)
IC50=0.1〜1μM:++(強い活性)
IC50=1〜10μM: +(比較的強い活性)
IC50>10μM: ±(弱い活性、あるいは活性無し)
[結果]
・一次評価
α−キモトリプシンの阻害:(無)
[判定]
キモトリプシン様活性:(IC50=6.8)
カスパーゼ様活性:(IC50=4.6)
トリプシン様活性:(IC50=4.1)
プロテアソーム選択性:(有)
評価はポジティブであり、ナフォリダイフェンDは、20Sプロテオソームキモトリプシン様活性、同カスパーゼ様活性、及び同トリプシン様活性のいずれに対しても阻害活性を示し、特に20Sプロテアソームトリプシン様活性のIC50が比較的強い活性を示した。
実施例2と同様にして、4−[4−(2−ジメチルアミノ−1−イル−エトキシ)フェニル]−7−(2−ジメチルアミノ−1−イル−エトキシ)−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(以下、ナフォリダイフェンAという。)のプロテアソーム阻害活性を測定した。結果を以下に示す。なお、この実施例4では、キモトリプシン様活性阻害試験のみを行った。
IC50<0.1μM: +++(非常に強い活性)
IC50=0.1〜1μM:++(強い活性)
IC50=1〜10μM: +(比較的強い活性)
IC50>10μM: ±(弱い活性、あるいは活性無し)
[結果]
・一次評価
キモトリプシン様活性:(IC50>10)
評価はネガティブであり、ナフォリダイフェンAは、20Sプロテオソームキモトリプシン様活性のIC50が>10μMであった。
実施例2と同様にして、4−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(以下、ナフォリダイフェンCという。)のプロテアソーム阻害活性を測定した。結果を以下に示す。
IC50<0.1μM: +++(非常に強い活性)
IC50=0.1〜1μM:++(強い活性)
IC50=1〜10μM: +(比較的強い活性)
IC50>10μM: ±(弱い活性、あるいは活性無し)
[結果]
・一次評価
α−キモトリプシンの阻害:(無)
[判定]
キモトリプシン様活性:(IC50=3.2)
カスパーゼ様活性:(IC50=5.1)
トリプシン様活性:(IC50>10)
プロテアソーム選択性:(有)
評価はポジティブであり、ナフォリダイフェンCは、20Sプロテオソームキモトリプシン様活性及び同カスパーゼ様活性に対して阻害活性を示し、特に20Sプロテアソームキモトリプシン様活性のIC50が比較的強い活性を示した。
実施例2と同様にして、4−[4−(2−ジエチルアミノ−1−イル−エトキシ)フェニル]−7−(2−ジエチルアミノ−1−イル−エトキシ)−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(以下、ナフォリダイフェンEという。)のプロテアソーム阻害活性を測定した。結果を以下に示す。
IC50<0.1μM: +++(非常に強い活性)
IC50=0.1〜1μM:++(強い活性)
IC50=1〜10μM: +(比較的強い活性)
IC50>10μM: ±(弱い活性、あるいは活性無し)
[結果]
・一次評価
α−キモトリプシンの阻害:(無)
[判定]
キモトリプシン様活性:(IC50=9.9)
カスパーゼ様活性:(IC50>10)
トリプシン様活性:(IC50>10)
プロテアソーム選択性:(有)
評価はポジティブであり、ナフォリダイフェンEは、20Sプロテオソームキモトリプシン様活性に対して阻害活性を示した。
実施例2と同様にして、4−[4−(2−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−エトキシ)フェニル]−7−(2−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−エトキシ)−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(以下、ナフォリダイフェンFという。)のプロテアソーム阻害活性を測定した。結果を以下に示す。
IC50<0.1μM: +++(非常に強い活性)
IC50=0.1〜1μM:++(強い活性)
IC50=1〜10μM: +(比較的強い活性)
IC50>10μM: ±(弱い活性、あるいは活性無し)
[結果]
・一次評価
α−キモトリプシンの阻害:(無)
[判定]
キモトリプシン様活性:(IC50=4.3)
カスパーゼ様活性:(IC50=5.1)
トリプシン様活性:(IC50>10)
プロテアソーム選択性:(有)
評価はポジティブであり、ナフォリダイフェンFは、20Sプロテオソームキモトリプシン様活性及び同カスパーゼ様活性に対して阻害活性を示し、特に20Sプロテアソームキモトリプシン様活性のIC50が比較的強い活性を示した。
実施例2と同様にして、4−[4−(3−ジメチルアミノ−1−イル−プロポキシ)フェニル]−7−(3−ジメチルアミノ−1−イル−プロポキシ)−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(以下、ナフォリダイフェンGという。)のプロテアソーム阻害活性を測定した。結果を以下に示す。なお、この実施例8では、キモトリプシン様活性阻害試験のみを行った。
IC50<0.1μM: +++(非常に強い活性)
IC50=0.1〜1μM:++(強い活性)
IC50=1〜10μM: +(比較的強い活性)
IC50>10μM: ±(弱い活性、あるいは活性無し)
[結果]
・一次評価
キモトリプシン様活性:(IC50>10)
評価はネガティブであり、ナフォリダイフェンGは、20Sプロテオソームキモトリプシン様活性のIC50が>10μMであった。
実施例1で合成したナフォリダイフェンA〜Gについて、中枢神経系ガン細胞に対する増殖阻害活性を以下のように測定した。
中枢神経系ガン細胞6種(U251、SF−268、SF−295、SF−539、SNB−75、SNB−78)を96ウェルプレートに播き、翌日、サンプル溶液(10−4、10−5、10−6、10−7、10−8Mの5濃度)を添加し、2日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンBによる比色定量で測定した。披験物質を添加する直前の細胞数を基準として、有効濃度GI50(陰性対照に比べて細胞増殖を50%抑制する濃度)をコンピューターにより算出した。阻害活性の比較対照としては、クエン酸タモキシフェン(TAM)を用いた。結果を以下の表18に示す。なお、表中の濃度単位はμMである。
実施例9と同様にして、ナフォリダイフェンA〜Gについて、大腸ガン細胞5種(HCC2998、KM−12、HT−29、HCT−15、HCT−116)に対する増殖阻害活性を測定した。結果を以下の表19に示す。なお、表中の濃度単位はμMである。
実施例9と同様にして、ナフォリダイフェンA〜Gについて、卵巣ガン細胞5種(OVCAR−3、OVCAR−4、OVCAR−5、OVCAR−8、SK−OV−3)に対する増殖阻害活性を測定した。結果を以下の表20に示す。なお、表中の濃度単位はμMである。
実施例9と同様にして、ナフォリダイフェンA〜Gについて、胃ガン細胞6種(St−4、MKN1、MKN7、MKN28、MKN45、MKN74)に対する増殖阻害活性を測定した。結果を以下の表21に示す。なお、表中の濃度単位はμMである。
Claims (9)
- 請求項2,4〜8のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗ガン剤。
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