JP5212931B2 - ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法 - Google Patents
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Description
そのうちの一つは、2−ブロモ−5−メトキシ−トルエンを出発原料化合物とし、該原料化合物の臭素化により得られる1−ブロモ−2−ブロモメチル−4−メトキシ−ベンゼンを用いてエチルベンゾイルアセテートをアルキル化し、その後の脱カルボキシル化によって、3−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オンを得、さらに、これをケタール化して保護し、アルコキシベンゾイル基の導入反応、ジケトン化、チタン仲介McMurry型カップリング反応によるナフタレン環の形成、N−エチル−ピロリジノ測鎖の導入反応を順次行い、中間体であるシス−1−{2−[4−(6−メトキシ−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)フェノキシ]−エチル}−ピロリジンを得、この後テトラヒドロナフタレン環上のメトキシ基の脱メチル化反応を行なって、ラソフォキシフェンを得るものである(特許文献1参照)。
しかし、前者の方法は、出発原料化合物からラソフォキシフェンに至るまでの反応工程数が8工程もあり、効率的な方法とはいえない。
また、後者の方法は反応工程数が6工程であり、短いが、除去しにくい重金属触媒による低収率なカップリング反応が合成終盤にある点で医薬品原体を提供する上で不利である。
さらに、いずれの手段にしてもラソフォキシフェンの製造に特化しており、その製造工程上の中間生成物は、様々なラソフォキシフェン類縁体の製造用中間体としては不向きであった。
(1)「以下の工程を順次行なうことを特徴とするラソフォキシフェン又はナフォキシジン、若しくはこれらの類縁体の製造方法。
(a):下記式(1)、(2)及び(3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式(4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
(c):上記式(5)で表わされる化合物又はその異性体混合物を、アルコラート及び/又はアミン系塩基の存在下、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びR1基脱離反応を行なって以下の式(8)で表わされる化合物を得る工程、
(d):式(8)該化合物を1−ピロリジノエチル化することにより、ナフォキシジン又はその類縁体を得る工程、あるいは式(8)の化合物に対し水素添加した後、1−ピロリジノエチル化するか、又は1−ピロリジノエチル化後、水素添加し、次いでR2基除去を行なってラソフォキシフェン又はその類縁体を得る工程。」
(2)「以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式(5)で表わされる化合物又はその異性体混合物の製造方法。
(a):下記式(1)、(2)及び(3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式(4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
(3)「下記式(5)で表わされる化合物又はその異性体混合物にアルコラート及び/又はアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びR1基脱離反応を行ない、式(8)で表わされる化合物を生成させることを特徴とする、下記式(8)の化合物の製造方法。
(5)「下記式(8)の化合物に対し、水素添加後、1−ピロリジノエチル化するか、あるいは1−ピロリジノエチル化した後、水素添加し、次いで、R2基除去を行なうことを特徴とする、ラソフォキシフェン又はその類縁体の製造方法。
〔3成分カップリング工程〕
本発明においては、まず、上記式(1)で示される化合物、式(2)で表わされる化合物、及び式(3)で表わされる化合物を原料化合物として用いて、1段階で、式(4)で表わされる化合物を合成する。
式(1)で表される化合物として好ましいものは、例えば、4−アセトキシベンズアルデヒド、4−ビバロイルオキシベンズアルデヒド、4−プロパノイルオキシベンズアルデヒド、4−エトキシカルボニルオキシベンズアルデヒド、4−ベンジルオキシカルボニルオキシベンズアルデヒド、4−シリルオキシベンズアルデヒド等が挙げられる。また、式(2)で表わされる化合物として好ましいものは、例えば、トリメチルシンナミルシラン、トリブチルシンナミルスズ、ジメチルシンナミルホウ素等が挙げられる。
式(3)の化合物としては、例えば、2−メトキシシベンゼン、2−エトキシベンゼン2−ベンジルオキシベンゼン等が好ましい。
この反応工程においては、例えば、HfCl4等のルイス酸あるいはプロトン酸等の酸触媒、及び共触媒としてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)等を使用する。触媒としては、上記TMSOTfの他トリメチルシリルクロリド等も使用でき、ルイス酸としては上記の他、Hf(OTf)4,TiCl4,TiCl2(OTf)2等の第4属金属塩、AlCl3,BCl3,Sc(OTf)3等の第3属金属塩、SnCl2,Sn(OTf)2等の第2属金属塩等が使用できる。またプロトン酸としては塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等も使用可能である。これらは一種単独で使用してもよく、また2種以上併用してもよい。また、反応温度は、0〜40℃であり、室温でもよい。反応時間は1〜10時間である。
次いで、上記工程で得られた異性体混合物を、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド、I(Py)2BF4等のハロゲン化剤と、HBF4、BF3・OEt2、CF3SO3H等の酸を用いて、エチレンエーテル、塩化メチレン等の溶媒の存在下で、ハロゲン誘導炭素環形成反応を行ない、式(5)で表わされる化合物の異性体混合物を得る。
この異性体混合物は、上記式(5)で表わされる化合物の混合物であるが、具体的には以下の式(11)〜(14)で表わされる化合物のそれぞれのエナンチオマーを含む合計8種の化合物の混合物である。
上記工程で得られた異性体混合物は、それぞれの化合物を、分離或いは分離することなく、t−ブチラート、メチラート、エチラート等のアルコラート、あるいは該アルコラートとDBU、DBN、DABCO等のアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びR1基脱離反応を行なうことにより式(8)の化合物が得られる。これらの反応は順次行っても良いが、同時に行うこともできる。
これらの反応中DBU等のアミン系塩基を用いる場合においては、下記式(10)で表わされる化合物を含む中間生成物が生成するが、本工程においてはこの中間生成物を特に分離しなくても良く、1つの反応容器で上記複数の反応工程を進めることができる。反応温度は0〜80℃であり、好ましくは室温〜50℃である。
上記式(8)の化合物は、水素添加、側鎖導入及びアルキル基の除去を順次行なうことにより、式(20)で示されるラソフォキシフェンが得られるが、側鎖導入後、水素添加し、次いでアルキル基の除去を行ってもよい。この場合、側鎖導入によりナフォキシジン又はその類縁体を経由することになる。
<実施例1>(三成分連結反応によるトリアリールブテン骨格の構築)
1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニル−1−(4−ピバロイルオキシフェニル)−3−ブテン
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):1.20および1.26(s、9H)、3.59および3.70(s、3H)、4.01(dd、1H、J=7.8、11.3Hz)、4.19(d、1H、11.3Hz)、4.7−4.9(m、2H)、5.8−5.9(m、1H)、6.6−7.3(m、13H).
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1: 2974、1749、1610、1511、1462、1252、1203、1167、1120、1032、753、700.
質量スペクトル m/e:計算値(C28H30O3+H)+として415.23、実験値415.23.
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):1.32、1.35および1.32(s、9H)、3.3(m、1H)、3.7−3.9(m、5H)、4.2(d、1H,J=10.6Hz)、4.7−4.8(m、1H)、6.6−7.2(m、12H).
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1: 2972、1751、1610、1510、1503、1122、1031.
質量スペクトル m/e:計算値(C28H29IO3+H)+として541.12、実験値541.12.
7−メトキシ−3−フェニル−4−(4−ピバロイルオキシフェニル)−3,4−ジヒドロナフタレン(6)
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):1.34および1.36(s、9H)、3.76および3.80(s、3H)、3.84(dd、1H、J=4.2、7.5Hz)、4.17(d、1H、J=7.5Hz)、5.98(dd、1H、4.2、9.6Hz)、6.6−7.2(m、12H).
4−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシ−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(7)
第三級ブトキシカリウム(40.3mg、0.359mmol)のジメチルスルホキシド(0.6mL)溶液に、7−メトキシ−3−フェニル−4−(4−ピバロイルオキシフェニル)−3,4−ジヒドロナフタレン(6, 29.3mg、0.0710mmol)のジメチルスルホキシド(0.8mL)溶液を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えよく攪拌した後、ジエチルエーテル(10mL)で3回抽出した。有機層を集合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(トルエン・酢酸エチル 10:1)で精製すると、標題化合物(7、16.0mg)が得られた(収率69%)。
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):2.91(ddd、2H)、2.75(ddd、2H)、3.79(s、3H)、6.6−7.2(m、12H).
ビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート(57.1mg、0.154mmol)を塩化メチレン(3.4mL)に懸濁し、ドライアイスアセトン浴で−78℃に冷却した。これに1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニル−1−(4−ピバロイルオキシフェニル)−3−ブテン(4、56.0mg、0.135mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液を加え、これに三臭化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.015mL、0.118mmol)を三回に分けて添加した。−78℃で2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。これにジエチルエーテルを加えて三回抽出し、有機層を集合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(トルエン)で精製すると2つの成分が得られ、薄層クロマトグラフ上Rf値の小さい化合物は、ラソフォキシフェンやナフォキシジンの前駆体として好適な化合物5’(29.9mg、収率41%)であり、Rf値の大きいものは化合物15(20.0mg、収率27%)であった(環化収率68%)。
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):7.2−6.5(m、12H、Ph)、4.68(dt、1H、J=5.1、11.7Hz、2−H)、4.13(d、1H,J=10.5Hz、4−H)、3.76(dd、1H、J=11.7、16.2Hz、1−Htrans)、3.67(s、3H、OCH3)、3.65(dd、1H、J=5.1、16.2Hz、1−Hcis)、3.21(dd、1H、J=10.5、11.7Hz、3−H)、m、1H)、1.23(s、9H、C(CH3)3).
赤外吸収スペクトル(KBr)cm−1:2971、1750、1610、1503、1271、1119、1032.
質量スペクトルm/e:計算値(C28H29IO3+Na)+として563.11、実験値563.11.
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):7.3−6.6(m、1H、Ph)、4.77(ddd、1H、J=5.1、11.7、12.0Hz、2−H)、4.19(d、1H,J=10.2Hz、4−H)、3.87(dd、1H、J=11.7、15.9Hz、1−H trans)、3.75(dd、1H、J=5.1、15.9Hz、1−Hcis)、3.72(s、3H、OCH3)、3.32(dd、1H、J=10.2、12.0Hz、3−H)、1.35(s、9H、C(CH3)3).
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1:2972、1750、1603、1571、1504、1266、1202、1119、1032.
質量スペクトルm/e:計算値(C28H29IO3+Na)+として563.11、実験値563.11.
4−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシ−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(ナフォキシジンおよびラソフォキシフェンの共通中間体:7)
アルゴン雰囲気下、0.5mol/Lカリウム−t−ブトキシド・ジメチルスルホキシド溶液(1.10mL、0.55mmol)を2−ヨード−7−メトキシ−3−フェニル−4−(4−ピバロイルオキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(5’、74.4mg,0.138mmol)に加えて溶かし、得られた濃紫色溶液を90℃で1時間加熱攪拌した。その後、反応混合物を氷冷して、これに飽和塩化アンモニウム水溶液(7mL)を加え、よく攪拌した後、ヘキサン/ジエチルエーテル(1:1)混合液(4mL)で4回抽出した。有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1)で精製すると、実施例4と同一の標題化合物(7)が得られた(41.1mg、収率89%)。
なお、ジメチルスルホキシドは使用前に予めよく脱気したものを用いた。
7−メトキシ−3−フェニル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)]フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(ナフォキシジン:21)
アルゴン雰囲気下、4−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシ−3−フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(7、31.7mg,0.0965mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶かし、これに室温で60%水素化ナトリウム(13.4mg、0.335mmol)を加えて20分攪拌した。
この混合物に塩化ピロリジノエチル塩酸塩(33.4mg、0.196mmol)を加えて、50℃で11時間攪拌した。その後反応混合物を氷冷して、飽和塩化アンモニウム溶液を注いで反応を停止し、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/濃アンモニア水7:3:1)で精製すると淡黄色油状物質として標題化合物(21:ナフォキシジン)が得られた(33.5mg、収率82%)。
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):7.2−6.5(m、12H、Ph)、4.18(t、2H、J=3.6Hz、OCH2)、3.80(s、3H、OCH3)、3.04(t、2H、J=3.6Hz、NCH2)、2.94(m、2H、1−H)、2.84(m、4H,ピロリジン2−H)、2.77(m、2H,2−H)、1.90(m、4H、ピロリジン3−H).
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1:3031、2936、1669、1606、1568、1508、1241、1174、1037.
質量スペクトルm/e:計算値(C29H31NO2+H)+として426.24、実験値426.24.
7−メトキシ−3−フェニル−4−[4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(16)
耐圧容器中、7−メトキシ−3−フェニル−4−[4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)]フェニル−1,2−ジヒドロナフタレン(21、36.0mg,0.0846mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、水酸化パラジウム炭素(36.0mg)を加えて水素を容器に満たし、密閉して50℃、0.25MPaで22時間攪拌した。その後、触媒をセライト層を通過させることで濾過分離し、濾層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を集合して濃縮すると標題化合物(16)が無色油状物として得られた(25.2mg、収率70%)。
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):7.2−6.6(m、8H、Ph)、6.55(d、2H、J=8.7Hz、Ph)、6.31(d、2H、J=8.7Hz、Ph)、4.24(d、1H、J=5.1Hz、4−H)、4.00(t、2H、J=6.0Hz、OCH2)、3.82(s、3H、OCH3)、3.36(ddd、1H、J=2.1、5.1、12.9Hz、3−H)、3.06(m、2H、1−H)、2.85(t、2H、J=6.0Hz、NCH2)、2.7−2.5(m、4H、ピロリジン2−H)、2.19(m、1H、2−H)、1.80(m、1H、2−H)、1.7−1.8(m、4H、ピロリジン3−H).
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1:2932、1608、1506、1460、1240、1178、1155、1038、823.
質量スペクトルm/e:計算値(C29H33NO2+H)+として428.26、実験値428.26.
Cameronらは、公表特許公報(特表平10−503215)において上記の塩酸塩化合物について記述している。上記1H−NMRおよび質量スペクトルは、Cameronらが報告している塩酸塩のものとよい相関を示している。
7−ヒドロキシ−3−フェニル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(20:ラソフォキシフェン)
7−メトキシ−3−フェニル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(16、10.1mg、0.0236mmol)を塩化メチレン(0.6mL)に溶解し、−78℃に冷却してから1mol/L三臭化ホウ素・塩化メチレン溶液(120μL、0.12mmol)をゆっくり滴下した。その後、−23℃に昇温して1時間保持し、更に0℃で2時間反応させた。その後、飽和重曹水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて抽出した。更に、酢酸エチルで3回抽出した後有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(塩ヘキサン・酢酸エチル・濃アンモニア水3:6:1)で精製するとラソフォキシフェン(20)が微黄色油状物として得られた(7.4mg、収率76%)。
1H NMR(CDCl3、テトラメチルシラン)δ(ppm):7.1−6.4(m、8H、Ph)、6.27(d、2H、J=8.7Hz、Ph)、6.16(d、2H、J=8.7Hz、Ph)、4.10(d、1H、J=4.8Hz、4−H)、3.91(t、2H、J=4.2Hz、OCH2)、3.24(dd、1H、J=4.8、11.4Hz、3−H)、3.0−2.6(m、8H、1−H、NCH2、ピロリジン2−H)、2.00(m、1H、2−H)、1.8(m、4H、ピロリジン3−H)、1.65(m、1H、2−H).
赤外吸収スペクトル(液膜法)cm−1:3471、2928、2873、1668、1506、1455、1177、1035、823、757.
質量スペクトルm/e:計算値(C28H31NO2+H)+として414.24、実験値414.24.
上記スペクトルは、Cameronらが公表特許公報(特表平10−503215)で記述しているものとよい一致を示している。
Claims (4)
- 以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式(22)又は(23)で表される化合物の製造方法。
(a):下記式(1)、(2)及び(3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式(4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
(d):式(8)該化合物を1−ピロリジノエチル化することにより、以下の式(23)で表される化合物を得る工程、あるいは式(8)の化合物に対し水素添加した後、1−ピロリジノエチル化するか、又は1−ピロリジノエチル化後、水素添加し、次いでR2基除去を行なって以下の式(22)で表される化合物を得る工程。
- 以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式(5)で表わされる化合物又はその異性体混合物の製造方法。
(a):下記式(1)、(2)及び(3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式(4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
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