JPH0390038A - ヒドロキシル化エンケトン、アセチレン系グリニヤとこれらからのヒドロキシル化インケトン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は有機化合物類の製法とそれらの化合物類に間す
る。有機化合物類は薬剤を含めた有用な化学物質である
。

〔従来の技術〕

１９８８年１月７日に公告されたレゾタルスキー（Ｒｚ
ｅ−ｓｚｏｔａｒｓｋ　ｉ　）らの欧州特許出願番号第
０２５１１２６号は、１．７・置換ヘプチン−２−オン
類を明らかにしている。その発明の化合物類は、適当な
ジチアンとケトンとの反応に続いて、ジチアン保護基の
除去によってつくることができる。それらの調製につい
ては、その実施例を参照のこと。また、プロパルギル化
とマンニヒ縮合を伴った別の調製については、実施例Ｖ
を参照のこと。

１９８８年２月１１日出願のレゾタルスキーらの合衆国
特許出願第０７／１５５．１１０号は、１．７−置換ヘ
プチン−２−オン類とそ−れらの製法を明らかにしてい
る。これらのヘプチン−２−オン類は、種々の合成経路
によって、本発明の実施に従って調製できる。これらの
経路の一つは、ベント−４−インートオールとホルムア
ルデヒド及び適当なアミンとのマンニヒ縮合に続いて、
次々にアルコールのアルデヒドへの段階的酸１ヒ、アル
デヒドのジチアンへの転化、ジチアンと適当なアリール
ケトンとの縮合、及び最後にジチアンの１，７−置換ヘ
プト−５−イン・２−オンへの脱保護を行なうものであ
る。もう一つの方法は、リチウムアセチリドをアリール
ケトンへ１寸加し、生ずるアセチリドをメチルケトンへ
酸化し、続いてこれをプロパルギル化してアセチレン誘
導体を得て、これを適当なマンニヒ縮合にかけるもので
ある。その代わりに、メチルケトンを１．４−ジブロモ
−２−ブチンでアルキル化すると、ブロモ誘導体を生し
、これをアルキル化すると生成物を生ずる。

別の経路で、アリールケトンを１−＜ジェトキシホスフ
ィニル）−１−トリメチルシリロキシエタンと縮合させ
るとメチルケトンを生じ、これをプロパルギル化しアミ
ノメチル１ヒすると、生成物を生ずる。

もう一つの経路は、適当なジ置換グリコール酸で始まり
、これをメチルケトンに転化し、メチルケトンを転化す
ると、上記のプロパルギル化、マンニヒ縮合経路を経て
生成物を生ずる。別の方法に従って、アルキル基とアル
コキシ基の各々に１４個の炭素原子をもったｌ−ジアル
コキシホスフィニル−１−トリアル・キルシリロキシエ
タンを、式Ｒ’Ｃ（＝０）Ｒ［式中Ｒは上述の一般式（
１ｖ）で述べた意味をもち、またＲ’はフェニル又はパ
ラ−フルオロフェニル基であるコのケトンと縮合させる
。生ずる！。

１−ジ置換・ｌ−トリアルキルシリロキシ−２−プロパ
ノンをプロパルギル化し、続いて生成物をホルムアルデ
ヒドとアンモニア、又は式ＨＮＲ”［式中Ｒ”は、上述
の一般式＜１ｖ）に記述された意味をもつ］の適当なア
ミンとマンニヒ反応させ、次にシリル保護基を除去する
。更に別の化合物合成経路は、ケトンをエチニル化して
、１．１−ジ置換−！−ヒドロキシプロピンを得て、こ
れを対応する１、１−ジ置換−１ヒドロキシプロパノン
に酸化し、これを１．４−ジブロモブチンでアルキル化
すると、１．１−ジ置換・１−ヒドロキシ−７−プロモ
ヘブトー５−イン−２−オンが得られ、これをアミノ化
して最終１ヒ合物を得るものである。

ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）ら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ
、　Ｓｏｃ、　１００巻２２４４頁（１９７８年）は、
有機リチウムアセチリドのα、β−エノン類へのニッケ
ル触媒された共役付加について報告している。

プルーノ（Ｂ　ｒ　ｕ　ｂ　ｎ　）ら、Ｔｅｔ、ｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２３５巻（１９７６年）は、
　ＰＧＥ２の１６−ヒドロキシ類似体の合成と性状につ
いて報告している。

シンクレア（Ｓｉｎｅｌａｉｒ）ら１．１．　Ａｍ、　
ＣｈｅｒＲ，Ｓｏｃ。

９り１４９５４頁（１９７７年）は、８−１−アルキニ
ル−〇−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン類のα、β
−未置換未置換ケトン共役１オ加、すなわちｒ、δ−ア
セチレンケトン類の都合のよい合成について報告してい
る。

コリー（ｃ　ｏ　ｒ　ｅ　ｙ　）ら、　Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅ″ｌ、　　Ｓｏｃ、９６巻５５８１頁（１９７４
年）は、親核性エチニル基同等物とα、β−エノン類へ
の共役付加でのその１史用について報告している。

ホフ（ｔｌｏｆｆ）ら、Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　ＣＩ＋
ｉｍ、　８７巻ｌ！７０頁０９６８年）は、アレニルエ
ーテル類の幾つかの転化について報告している。

キーナ（Ｋｅａｎａ）ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ＋
、４７巻３４７頁（１９８２年〉は１代表的なドキシル
、プロリル、ピペリジン、及びビロリンニトロキシドの
スピンラベル類の反磁性構造類似体の合成について報告
している。３４８頁に、ビニルケトン（１６〉が加水分
解反応から生じたと報告された。

ブランズマ（Ｂｒａｎｄｓｍａ）、「アセチレン合成（
ヒ学（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２版」［（エルセピア、２５
９頁（１９８８年）］は、プロパルキルアルコール、硫
酸ジメチル及び水酸化ナトリウムからのメチルプロパル
ギルエーテルの合成について報告している。

ホフら、Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｓ、　８７巻９
１Ｂ頁（１９６８年）は、アレン類とブチルリチウムと
を反応させて、フチエート１ヒアレニルエーテルをつく
る反応を含め、アレニルエーテルの調製、金属化、及び
アルキル化について報告している。

バークルージス（Ｖｅｒｋｒｕ　ｉ　ｊｓｓｅ）ら、Ｒ
ｅｃ、　Ｔｒａｖ。

ＣｈｉＬ１００巻２４４頁０９８１年）は、２−プロピ
ニルアミン類の塩基触媒された異性化、（ジアルキルア
ミノ）アレン類の合成、及び２・プロピニルアミン類の
調製について報告している。

〔発明が解決しようとする！ｔ’Ｊ９）これらの技術に
欠けていて必要とされているものは、提示された問題へ
の解決である。特に、ｌ。

７−置換へブチン−２−オン類の収率と純度は、改善さ
れるのが望ましい。更に、改善によって、より一般化さ
れた分野で、より広い用途を見い出すことができる。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、インケトンをつくるのに十分な条件下に、第
一に、アセチレン系グリニヤ試薬をα−ヒドロキシル−
α、α−ジ（不活性置換）−α９．β１エンケトンと段
階的に接触させることを含めてなる、α−ヒドロキシル
−α、　Ｃ１−ジ（不活性置換〉・γゝ、δゝ−インケ
トンの製法を提供している。上記のインケトンは、１．
１−ジ（不活性Ｉｆ換）−１−ヒドロキシル−７−アミ
ノへブドー５−イン−２−オン又はその塩類を包含して
いる。もう一つの面は、上記のエンケトンをつくるのに
十分な条件下に、初めにリチウムを供与する有機剤にフ
ルコキシアレンを接触させ、次に第一段階生成物をジ（
不活性置換〉ケトンと接触させ、第三に、第二段階生成
物を酸性物質と接触させろという段階を含めてなる、α
−ヒドロキシル−α、α・ジ（不活装置″ｊり一α“、
β９−エンケトンの製法である。

本発明は有機化合物″をつくるのに有用である。

これらの化合物は、とりわけ１，１−ジ（不活性置換）
−１−ヒドロキシ−７−アミンへブドー５−イン−２−
オン類又はその塩類については、一般に薬品として、例
えば神経性膀胱障害の処置に特に活性のある、選択的ム
スカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤として、又はそ
の中間体として有用性をもちうる。

有意義な点として、本発明の方法面は、良好〜優秀な収
率で、非常に純粋な生成物を提供でき、従って非常に効
率的である。本質的に純粋な１，１−ジ（不活性置換）
−１−ヒドロキシ−７−アミノへブドー５−イン−２−
オン又はその塩類の提供は、この技術で注目に値する進
歩であり、本発明の実施によって効率的にｙＪ製でき、
この技術で有意義な問題を克服するものである。そのう
え、α−ヒドロキシル−α、α−ジ（不活性置換）−Ｃ
ｔ’、β゛−エンケトンらａ−ヒドロキシル−α、α−
ジ（不活性置換）・γ゛、δ′−，δ′−インケトンに
−５たってアセチレン系グリニヤ試薬を使用することは
、以下の理由からこの技術で最もめざましい進歩である
。すなわち、（１）上記のエンケトンである遊離ヒドロ
キシル化カルボニル化合物は、グリニヤ試薬により、ヒ
ドロキシル部分はもちろんのこと、いっそう注目すべき
ことには、カルボニル部分とも無量１系に１寸加でき、
また（２　）　ｉｉｌ化合物等のような追加の錯化剤が
この技術で必要とされているが、本発明の実施において
は不要である。

更にほかの利点も本発明に伴っている。

本明細書に対応する米国出願明細書で、方法（ｐｒｏｃ
ｅｄｕｒｅ）はメソッド（ｍｅｔｈｏｄ）及び／又はプ
ロセス（ｐｒｏｃｅｓｓ）であるので本明細書で方法と
はこれらを包含した意味である。

用語「α−ヒドロキシル−α、α−ジ（不活性１換）−
γ′、δ°−インケトン」とは、ケトンのカルボニル炭
素が、カルボニル炭素にに対してアルファの１個の炭素
上で置換されていると考えられるほか、ケトンで特徴的
なカルボニル炭素に対してアルファのこの１個の炭素が
更に３個の基で置換されており、またこの同しカルボニ
ル炭素に対してデルタ及びガンマの炭素間にアセチレン
不飽和があり、これらのデルタ及びガンマ炭素が同しカ
ルボニル炭素の上記のアルファ炭素とは反対側にあるよ
うなケトンのことである。従って、プライム符号（′）
の表記はガンマとデルタ位置に「γ′」と「δ１のよう
に現われろ。上記のアルファ炭素は、一般に、１個のヒ
ドロキシルと、２個の不活性置換基をもっている。

用語「不活性置換」とは、本発明方法の実施中に適切な
反応に一般に干渉しない置換基又は部分のことである。

不活性置換基又は部分の代表的な例は、例えばフェニル
、アルキル−及び／又はハロゲン−置換フェニル、ナフ
チル、フェニル−、アルキル−１及び／又はハロゲン−
置換ナフチル等を含めた芳香族、飽和有機基、１＋１１
えばシクロアルキルを含めたアルキル、例えはメチル、
エチル、シクロプロピルを含めたプロピルニジクロアチ
ルとメチル置換シクロプロピルを含めたアチル；シクロ
ペンチルとメチル置換シフロアチルを含めたペンチル；
シクロヘキシル、メチル置換シクロペンチル、及びジメ
チル又はエチル置換シクロブチルを含めたヘキシル；シ
クロオクチルを含めたヘプチル；シクロオクチルを含め
たオクチル等；ハロゲン置換シクロオクチル、例えばフ
ルオロオクチル、クロラルキル等を含めたハロゲン置換
アルキル等の有機の基を包含する。

不活性置換基は、特にα−ヒドロキシル−〇、α−ジ（
不活性置換）−ｃｔ”、β゛−エンケトン伴う方法の場
合、立体障害基と身えられる。用語「立体障害」とは、
特に本明細書では、α−ヒドロキシル−α、α−ジ（不
活性置換）−Ｃ９，β９−エンケトン中で、庄目のヒド
ロキシル基とカルボニル基を結合させている上記のアル
ファ炭素への接近を一般に妨げるような基のことである
。

用語「一般に不活性」とは、第三級アミノ基を含めた不
活性置換基及び部分のような部分のことであり、更に水
素のような部分のことでもある。

従って、α−ヒドロキシル−α、α−ジ（不活性置換）
−γ゛、δゝ−，δゝ−インケトン般式で表わされろ１
ヒ合物でありうる。

Ｃ２（＋１０）Ｃ−Ｃ（＝０）・ＩＪ２−Ｃ″Ｑ　’−
ＣＥ　Ｃ−Ｑ”　（１）・式中Ｑは各出１１位置で独立
に不活性置換基であり　　： Ｑｏは一般に不活性の部分、好ましくはＨてあり、また
Ｑ　″は、好ましくは第三級アミン基を含有する一般に
不活性の部分である。

用語「アセチレン系グリニヤ試薬」とは１次の一般式で
表わされる１ヒ合物のことである。

０”−ＣミＣ−ＭｇＸ　　　　　　　（Ｉｆ）式中Ｑ　
Ｑは式（１）で説明されたとおりであり、Ｘは適当なハ
ロゲン、好ましくはＣ１である。

アセチレン系グリニヤ試薬との関連で注目すべき点とし
て、Ｑ　＋＋は好ましくは式（１■）で説明されたＣＨ
２−ＮＲ”２であり、これが式（１）及び（１■）で表
わされるような化合物類上で第−級又は第二級アミノ基
を表わす時は、アセチレン系グリニヤ試薬上で初期のこ
υ〕ような第−級及び第二級アミノ基は、アセチレン系
グリニヤ試薬上でｌ５ｉｌｙされる。これらのアミン基
の保護は、１９１１えば酢酸等の適当なカルボン酸でア
ミド化して、Ｎ−カルボニル、例えばＮ−アセチル等の
誘導体を形成するなど、この技術で知られた方法によっ
て達成できる。実際上、本発明の実権においては、アセ
チレン系グリニヤ試薬自体はその上で利用できる活性水
素をもたず、保護された第−及び第二級アミノ基の場合
、これらの後者の基は、アセチレン系グリニヤ試薬との
反応時には第三級アミノ基と力えろことができる。

続いて、これらの基の脱保護は、例えは適当な酸での加
水分解なと、この技術で知られた方法によって達成でき
る。脱保護は、上記のインケトンの初期の調製に続いて
実施でき、式（１）及び（１■）で表わされるような化
合物類中で活性水素をもった第−級又は第二級アミン基
又はその他適当な基が残る。

用語「α−ヒドロキシル−α、α−ジ（不活装置・換〉
−α２．β２−エンケトン」とは、ケトンのカルボニル
炭素が、このカルボニル炭素に対してアルファの１１１
４の炭素上で置換されていると考えられるＣテか、ケト
ンて特徴的なカルボニル炭素に刻してアルファのこの１
個・の炭素が更に３個の基で置換されており、またこの
同じカルボニル炭素に対してアルファ及びベータの炭素
間にエチレン不飽和があり、これらの後者のアルファ及
びベータ炭素が同しカルボニル炭素の上記のアルファ炭
素とは反対側にあるようなケトンのことである。従って
、プライム符号（′）の表記は、後に述べたアルファと
・＼−タ位置に「Ｃ１」と「β１」のように現われろ。

初めに述べたアルファ炭素は、一般に、１個のヒドロキ
シルと、２個の不活性置換基をもっている。

従って、α−ヒドロキシル−α、α−ジ（不活性置換）
−α”、β２−エンケトンは、次の一般式で表わされた
化合物でありうる。

Ｃ２（ＯＨ）Ｃ−Ｃ（”０）−ＣＨ＝ＣＨＱ’　　　　
　（ｌ　Ｉ　ｌ）式中ＱとＱｏは各々式（＋）のとおり
である。

用１ｒｌ、トジ（不活性置換）−１−ヒトロキシ−７−
アミノヘプト−５−イン−２−オン」とは、次の一般式
で表わされろ化合物のことである。

ＲＲ’（＋１０）Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＥ
　Ｃ−Ｃｌ２−ＮＲ”２　　（＋ｖ）式中Ｒは７個まで
の炭素原子をもった不活性置換アルキル、３−６個の炭
素原子をもったシクロアルキル、７−７−１ｌの炭素原
子のポリシクロアルキル、又装置１灸又は未置挽アリー
ル、ポリシクロアリール、ポリシクロアルキル、又はヘ
テロアリールであり： Ｒ’はフェニル又はハラ−フルオロフェニルであり：ま
た Ｒ”はそれぞれの出現１立置において独立に、水素、１
３個の炭素原子をもったアルキル、又はアルキル部分が
１−３個の炭素原子をもった場合のフェニルアルキルで
あるか、又はＲ”２はテトラメチレン、ペンタメチレン
、又はｌ＼キサメチレンである。このようなものとして
、これらの化合物は特定的な一緒のα−ヒドロキシル−
α、α−ジ（不活性置換）−γゝ　６１−インケトン類
であり、式（１〉化合物類とは、ＲとＲ’が各Ｑと置き
換わり、Ｈが各Ｑ′と置き換わり、またＣＨ２−ＮＲ”
２がＱ”と置き換わっている。

式（＋ｖ）Ｉヒ合物類で、シクロアルキル基はシクロプ
ロピル、シクロブチル、及びシクロヘキシルでのように
、１個のアルキル環をもち、またポリシクロアルキル基
はアダマンチル、ボルニル、カラニル、ノルボルニル、
ノルカラニル、ビナニル、ツジャニル等でのように、１
個以上のアルキル環をもっている。アリール基は、フェ
ニル、トルイル等でのように、１個の芳香族炭素環をも
っており、ポリシクロアリール基はビフェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル等でのように、１個以上の炭
素環をもち、そのうち少なくとも一つは芳香族炭素環で
ある。式（１ｖ）化合物中に適切に使用される複素環部
分には、３−ピリジルと４−ピリジルを含めたピリジル
のようなヘテロアリール類や、１個の窒素又は互いに相
対する２個の窒素をもった５員又は６員の完全に飽和さ
れた環のようなヘテロシクロアルキルがあり、このよう
な環は、窒素の一つに結合された、又はこのような６員
環の単一窒素に相対する飽和炭素に結合されたメチレン
基を通して、式（１ｖ）化合物類中で第一炭素に結合さ
れる。置換アリール基及びポリシクロアリール基用の置
換基は、ハロゲン、好ましくはフルオロ、ヒドロキシ、
ニトロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、アセ
チル、及びアミノを包含し、置換へテロアリール又は置
換へテロシクロアルキル基用の置換基はアリ−ルミ１＃
喚基として認められたものの中から選択される。翔素環
式化合物が置換されろ場合、置換基は窒素原子に結合さ
れるのが好ましく、メチル又はアセチル基であるのが好
ましい。特に、好ましい飽和複素環式Ｎ　Ｒ１１２置換
基は次式で表わせるものを包含する。

ここてＹは１−３個のＩｊ２素のアルキル基、アセチル
、 又はフェニルエチルから選ばれる。それにも関わらず、
式（１ｖ）化合物では、Ｒはアリール、シクロアルキル
、又はポリシクロアルキルであるのが好ましく、フェニ
ル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、又はアダマ
ンチル基、特にシクロブチルであるのが最も好ましい。

Ｒがフェニル基の時は、これが最も好ましくはフルオロ
部分て置換されたパラ置換フェニル基であるのが好まし
い。式（Ｉ＼′）化合物類では、各Ｒ”基は独立に水素
、１−３個の炭素のフルキル基、特にメチル又はエチル
、フェニルエチルのようなフェニルアルキル基であるか
、又は両方のＲ”基が窒素と一緒になって、４−６個の
炭素をもった複素環基を形成する。

式（＋Ｖ）化合物類は、例えば実質的に純粋な、又は光
学的に濃縮されたｄ−又は１・光学異性体として存在で
き、また同じくラセミ混合物としても存在する。更に、
Ｒが置換シクロアルキル又はポリシクロアルキル基であ
る場合の化合物類の幾つかは、光学異性体へ分割できる
エナンチオマーとして存在できる。エナンチオマーの分
割は、例え（！酒石酸、ショウノウ・１０−スルホン酸
、０，０−ジベンゾイル酒石酸、０．Ｏ−ジ（ｐ・トル
イル）酒石酸、メチロキシ酢酸、ショウノウ酸、又は２
−ピロリドン−５−カルボン酸、又はＮ−アセチルトリ
プトファン等のような光学活性のｍ　煩とのジアステレ
オマー塩類を適当な溶媒から分別結晶させることによっ
て遺戒できる。これらは立体選択的合成や、キラル基賞
又は誘導体穎を使用ずろクロマトグラフィ手法によって
も１１１！できろ。本明細書で他に特定されていなけれ
ば、本発明は、単離されているか混合物かによらず、立
体異性体を含めた全異性体を包含している。

好ましい式（１ｖ）化合物類は、Ｒがフェニル、シクロ
ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル又はポリシクロアルキルで、Ｒ”が各出現位置で独
立に水素、メチル又はエチルの場合のものを包含する。

このように、好ましい化合物類は、ｌ−ジクロｌヘキシ
ル・ｌ−フェニル−！−ヒドロキシー７−ジメチルアミ
ノＩ＼フトー５−イン−２−オン；】−ジクロへキシル
−１−フェニル−１−ヒドロキシ・７・メチルアミノへ
ブドー５−インートオン；トシクロへキシル−１−フェ
ニル−１−ヒドロキシ−７・エチルアミノヘプト−５−
イン−２−オン；ｌ−ジクロブチル・ｌ・ヒドロキシー
トフェニルー７−ジメチルアミノへブドー５−イン−２
−オン；・及びｌ−ビシクロ［：２．２．１１ヘプト−
２−イル−１−ヒドロキシ−）・フェニル−７−ジメチ
ルアミノヘプト・５−イン・２−オンを包含する。また
式（１ｖ）化合物類は２−ヒドロキシ−２−フェニル−
８−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）オクト−６−イン−３
−オン；ｌ−ジクロへキシル−１−ヒドロキシ・ｌ−フ
ェニル−７−ジイツブロビルアミノヘブトー５−イン−
２−オン；ｌ−ジクロへキシル−！−ヒドロキシー１−
フェニル−７−（Ｎ−メチル・Ｎ−エチルアミノ〉ヘプ
ト−５・イン−２−オン；ｌ−ジクロヘキシル・ｌ・ヒ
ドロキシ−１−フェニル−７−イソプロピルアミノへブ
ドー５・イン−２−オン；Ｉ・シクロへキシル−１−フ
ェニル−？−（Ｎ−メチル−Ｎ・イソプロピルアミノ）
ヘプト−５−イン−２−オン：ｌ−ジクロへキシル−１
−ヒドロキシ−１−フェニル−？−ｔ−ブチルアミノヘ
プトー５−イン−２−オン：１−ジクロヘキシル・１−
ヒドロキシ−１−フェニル−７・（Ｎ−エチル−Ｎ−イ
ソプロピルアミノ）ヘプト−５−イン−２−オン；トシ
クロへキシル−！−ヒトロキシートフェニルー７−（Ｎ
・メチル−Ｎ−フェネチルアミノ〉−ヘプト−５−イン
−２−オン；１−ジクロへキシル−１−ヒドロキシ−１
−フェニル−７−ビロリシニルヘブトー５−イン−２−
オン：　１（ｌｉ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）ｌ＼キス
−４−イン・２−オン）−１−ヒドロキシインダン；ｌ
−ジクロへキシル−１−ヒトロキシートフェニルー７−
（Ｎ−メチル・Ｎ−へンシル７ミノ）ヘプト−５−イン
−２−オン；１−ジクロＩ＼ンチルー１−ヒドロキシ−
１フェニル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）へ
ブドー５−イン・２−オン：１−ジクロプロピル−１−
ヒドロキシ−ｌ−フェニル・７−ジエチルアミノヘブト
ー５−イン−２−オン；トシクロへキシル−１−ヒドロ
キシ−１−フェニル−７−アミツムブト−５−イン−２
−オン：１−ジクロへキシル−１−ヒＦロキシー１−フ
ェニル−７−ジーｎ・ブチルアミノｌ＼ブドー５・イン
−２−オン：１−ジクロベンチルーヒドロキシ−１−フ
ェニル・７−ジメチルアミノヘブト５−イン−２−オン
；ｌ−ジクロプロヒル−１−ヒドロキシ−１−フェニル
−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）・＼ブト５−
インー２−オン；１−ジクロへキシル−１−ヒドロキシ
ートフェニル−７−ジーｎ−プロピル７ミノヘブトー５
・イン−２−オン；１．ｌ−ジフェニル−１−ヒドロキ
シ−７−ニチルアミノヘブトー５−イン−２−オン；１
．！−ジフェニルー１−ヒドロキシ−７−（Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミノ）ヘプト−５−イン、−２−オン；
　１，１−ジフェニル・ｌ−ヒドロキシ−７・ジメチル
アミノＩへ１１・−３−イン−２−オン：１−ジクロプ
ロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−７−ニチルア
ミノヘブトー５−イン−２−オン；ｌ−ジクロプロピル
・ｌ−ヒドロキシ−１−フェニル−７−ジメチルアミノ
ヘプト・５−イン・２−オン；Ｉ・シクロへキシル−ｊ
−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−７−ジメチ
ルアミノヘブトー５−イン−オン；　Ｉ−（１−アダマ
ンチル）−■−ヒトロキシートフェニル・７−ジメチル
アミノヘブトー５−イン−２−オン；ｌ・シクロへキシ
ル−１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−
７−ジメチルアミノヘブトー５−イン−２−オン；ｌ・
シクロへキシル−１−ヒドロキシ−！−り４−フルオロ
フェニル）−７−ニチルアミノヘブトー５−イン−２−
オン；　（Ｓ）−１−ジクロＪ＼キジルートヒドロキシ
−１−フェニル−７−ジメチルアミノｌ＼ブドー５−イ
ン−２−オン；トシクロへキシル−１−ヒトロキシ−１
−フェニル−７−［Ｎ−（２・ヒドロキシエチル）−Ｎ
−メチルアミノコヘプト−５−イン−２−オン；ｌ−ビ
シクロ［２゜２．１］Ｉ＼フトー２−イル・ヒドロキシ
−１−フェニル−７−ニチルアミノｌ＼ブドー５−イン
−２−オン；　（Ｒ）−トシクロＪ−ｈキシルー１−ヒ
ドロキシ−１−フェニル−７−ジメチルアミノへブドー
５−イン−オン；１−ジクロブチルートヒドロキシ−１
−フェニル−７−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン）へ
ブト・５−イン−２−オン：３−ヒドロキシ・２−メチ
ル−３−フェニル・９・ジメチルアミノノン−７−イン
−４−オン：　１−（１−メチルシクロプロピル）−１
−ヒドロキシ−１−フェニル−７−ジメチルアミノヘブ
トー５−イン−２−オン；及び４−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−フェニル−１０−ジメチルアミノデク−８−
イン−５−オン等を包含する。特に好ましい化合物類は
１−ジクロｌ＼キシルーＩ−ヒドロキシ−１−フェニル
−７−ジメチルアミノｌ＼フトー５−イン−２−オンと
トシクロフチルー１−ヒトロキシートフェニルー７−ジ
メチルアミノヘブト−５−イン−２−オン、特にその塩
酸塩（ＭＬ−１０１２）にした後者の（ヒ合物である。

式（１ｖ）化合物類の塩類は、Ｓ＋＋えは塩酸塩、硫酸
塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、及び酒石酸
塩等のような酸塩類を包含する。各化合物の種々の可能
な水和物のように、その他の薬学的に受は入れられる塩
類を含めた他の塩類も、本発明実施の精神の範囲内にあ
る。それにも関わらず、塩は塩酸塩が有利である。

用語「アルコキシアレン」とは、次の一般式で表わされ
る化合物のことである。

Ｑ’２−Ｃ＝Ｃ：Ｃ（Ｈ）ＯＡ　　　　　　　（Ｖｌ）
式中Ｑ’は各出現場所で独立に、一般に不活性の部分、
最も好ましくは各出現場所で１１であり、まｒＺ　Ａは
アルキル、最も好ましくはメチルである。

用語「リチウムを供与する有機剤」とは、一般にアルコ
キシアレンのエーテル官能基をもった同じ不飽和炭素上
で水素をリチウムと交換できる有機化合物のことである
。しかし、このような交換から生ずるリチウム置換中間
体は、有意の期間中に安定、又は単離可能である必要は
ないが、現場生成できるものか、又は理論的にのみ存在
するものでさえありうるような、遷移可能な中間体の一
部である。リチウムを供与する有機化合物の例は、ｎ−
ブチル１メチつム、第二メチルリチウム及び第三ブチル
リチウム等を包含する。

用語「シ（イ・活性置換）ノｒｌ−ン」とは、そのカル
ボニル炭素が各出現位置で独立に２個の不活性置換基て
ｉ換されてい４ケトンのことである。これらの不活性置
換基は、シ（不活性置換）ケトンでの本発明の実施に関
連して、立体１ｉ害性てなくともよい。

１ｉ１′って、ジ（不活性酸ｊ！ｉ！！　）ケトンは次
の一般式で表わされろ化合物でありうる。

（１２＋：＝＋）　　　　　　　　（Ｖｌｌ）式中Ｏは
、上に同しく述べた一般に式（１）でのとおりである。

用語「酸性物質」とは、酸性水素の給源のことである。

酸性物質は、典型的には、適当な酸を水性媒体に加えろ
ことによっで提１具されろ。適当な酸性物質を含有する
水性混合物は、一般にアルコール、削えはメタノール、
エタノール、プロパツール、フェノール等のようなその
他の成分を含有する。適当な酸は、一般にアレンの二重
結合を越えて１１加しない。このような適当な酸の代表
的な例は、一般に硫酸、バラ−トルエンスルホン酸、酢
酸、トリクロロ酢酸等を包含する。

一般に、本発明の実施においては、その第一に述べた面
で、アセチレン系クリニヤ試薬をα−ヒドロキシル−α
、α−ジく不活性置換）−α′，β′−エンケトンと接
触させろ。段階及び条件は、１．１−ジ（不活性酸１！
２り−１−ヒドロキシル−７−アミツムブト−５−イン
−２−オン又はその塩類を含めたα−ヒドロキシル−α
、α−ジ（不活性置換）−γ゛，δ′−，δ゛−インケ
トンに十分なものである。アセチレン系グリニヤ試薬と
上記のエンケトンて上記のインケトンの調製を１テなう
には、特別な条件は一般に必要とされない。

しかし、典型的には、この接触は適当な希釈剤中で実施
される。希釈剤は溶媒として機能しうる。

適当な希釈剤の代表的な例は、一般にヘンセン、トルエ
ン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（Ｔ）ＩＦ）等のような物質を包含する。

ｌｅ用の希釈剤中における反応体の温度は、極めて広い
範囲にわたっている。アセチレン系グリニヤ試薬につい
ては、約０．１ないし５モル（Ｍ）の濃度が、一般に接
触に適している。上記のエンケトンについては、約０．
５ないし５？Ｉの濃度が一般に接触に適している。各反
応体を事前希釈できる。

接触温度は、一般に極めて広い範囲に及んでいるが、典
型的には中程度である。従って、適した温度は、一般に
約０〜！　００　’０の範囲を含み、約５０〜７０゛Ｃ
の温度が有利に使用される。

接触間開は一般に相当に広い範囲にわたっている。適当
な時間は、一般に約数分ないし数時間の範囲を含む。

本発明実戦におけるこの接触の結果は、上記のインケト
ンが調製されることである。１．１−ジ（不活性置換１
１−ヒドロキシル−７・アミノ・＼ブドー５−インー２
−オンのようなインケトンや、適当なアミノ基のような
官能基をもったその他のものでは、インケトンは既知の
方法でその酸付加塩に転化できる。

上記のエンケトンからの上記のインケトンの収率は、比
較的優秀でなくとも、極めて良好でありうる。この点で
、上記のエンケトンの量に基づいて、当然ながらそれが
限定的な試薬であると仮定して、理論量の少なくとも約
３０％ないし理論量の少なくとも４０％の収率が、また
理論量の少なくとも５０％でさえ、本発明の実施によっ
て達成できる。

当然ながら、上記のインケトンの調製を対応する適当な
塩までもっていく場合には、そのような塩とし・ての上
記のインケトンの収率は、一般にそこから低減１ヒされ
る。

概して、アセチレン系グリニヤ試薬は、吹の一般式 ％式％（１） ［式中Ｑ１は式（＋）及び（１ｖ）で定義されたとおり
］で表わされる化合物である末端アセチレンを、次の一
般式 ％式％（） ［式中Ａ′は適当なアルキル基、例えばｎ−ブチルであ
り、Ｘは式〈１１）で定義されたとおりであろコで表わ
されろ化合物のアルキルマグネシウムハライドと接触さ
せろことによってつくられる。この接触は、典型的には
、例えはＴＨＦ等のような適当な希釈剤中で実施される
。接触温度は、一般に約ＯＣないし１００（二であの、
約５０℃ないし７０℃のン忌度が好ましい。接触ないし
反応は、適当な時間、例えζｉ＋時間ないし数時間にイ
つたって実施される。

アルキルマグネシウムハライドは、既知の方法によって
Ｉｎ供できる。適当な希釈剤、例えはＴ　ＨＦ中で反応
を開始させろために、元素のヨウ素等を添加でき、対応
するアルキルハライドと、金属削り屑等とし・て提供さ
れろ金属マグ名シウムとから、アルキルマグネシウムハ
ライドが形成される。

アセチレン系グリニヤ試薬はｙ４場使用できる。

一般に、本発明を更に実施するに当たって、α−ヒトロ
キシルーα、α−ジ（不活性置換）−αゝ、β′−エン
ケトンは、上記のエンケトンをつくるのに十分な条件下
に、次の段階によってつくられろ。

第一に、ｌ／チウムを供４　する有機剤にアルコキシア
レンを接触させる。

第二に、第一段階の生成物をシ（不活性置換）ケトンと
接触させる。

第三に、ｃｅ−ヒドロキシル−α、α−ジ（不活性置換
）−α９．βゝ−エンケトンを重合させたり、その特性
を破壊したりしないような酸性条件下に、アレンを加水
分解するための水性混合物中に提供されるような適当な
酸性物質に、第二段階の生成物を接触させる。

アルコキシアレンとリチウムを供与する有機剤との接触
は、一般に低温で行なわれる。用語「低温」とは、この
段階が有用な程度に噸調に実施できる温度であり、一般
に約−１１０でないし−２０°Ｃ１好ましくは一５５℃
ないし一３５℃の温度を包含する。

典型的には、接触は、例えはエーテル、例えばジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ｉα体アルカン、例えば液体ブタン
、ペンタン類、ヘキサン類等、及びそれらの混合物のよ
うな適当な不活性希釈剤の存在下に行なオ）れる。典型
的には、扉ぜ物のないアルコキシアレン自体、又は希釈
剤、例えはＴ″Ｆ中のアルコキシ７レンを、エーテル、
例えは’ｒｌｌＦ、及び／又は液体アルカン中のリチウ
ム供与する有機剤に徐々に添加する。接触のためのリチ
ウムを供与する有機剤の濃度は、約０．１ＭないしＩＯ
Ｍ、及び好ましくは約１−４Ｍという極めて広い範囲に
及んでいる。

この段階の期間は、アルコキシアレンの添加終了に典型
的に従うと、数分から数時間でありうる。

この段階は一般に、リチウムアルコキシアレン、すなわ
ち次の一般式で表わされろ１ヒ合物の形成をもたらす。

ｏ’２−ｔ；＝ｃ：＋；（１，１）ｎＡ　　　　　　　
　　（Ｘ）式中Ｑ゛は式（１）及び（〜１）て定義され
たとおりであり、Ａは式（覧１）で定義されたとおりで
ある。しかし、この中間体は、本発明の精神の範囲内に
ある実施を提供するために、単離可能である必要はない
。

アルコキシアレンは既知の手順により、又はそれらに類
似した手順によって得られ、又は５ｌｌＩＮされる。）
シリえは、前掲ホフら、９＋６頁を参照のこと。

リチウムを供与する有機剤は、既知手順によって、又は
それらに類似の手順によって得られ、又は調製されろ。

例えば、前掲ホフら、９１６頁を参照のこと。

いずれにせよ、アルコキシアレンとリチウムを供与する
有機・剤とを接触させる段階からの生成物は、次に第二
に述へた段階においてジ（不活性置換）ケトンと接触せ
しめられる。使用温度はこの段階が有用な程度に鴫調に
実施できろ温度であり、一般に約−１００℃ないし２０
℃、好ましくは約−５５℃〜０℃の温度を含み、＋ＪＪ
　Ｉ！ｌｌの接触後、除々にン・星めていく、典型的に
は、前の段階で使用されたような適当な不活性希釈剤の
存在下に接触が実施される。典型的には、前段階からの
希釈剤中のりチウムアルコキシアレンに、しばしば混ぜ
物のないジ（不活性置換）ケトンを徐々に添加する。こ
の段階の期間は、アルコキシアレンの添加終了に典型的
に従うと、数分から数時間でありうる。この段階は一般
に、アルコキシドアレンと考えられる新しいアルコキシ
アレン、すなわち次の一般式で表わされる化合物の形成
をもたらす。

（ｉ２（０−）Ｃ−Ｃ（ＯＡ）：Ｃ＝ＣＨＱ’　　　　
　　（口１〉式中ＱとＱ’＋、ｔそれぞれ式（１）、（
Ｉｌｌ）及び（ｖｌ）でのとおりてあり、またＡは式（
ｖｌ〉でのとおりである。しかし、この中間体は、本発
明の精神の範囲内ζこある実施を提供するために、単離
可能である必要はない。この段階は、水等で停止させる
ことかできろ。

シ（不活性置換〉ケトン頻は既知手順又はそれらにｕ　
＋ｕ　Ｌ／た手順によって調製できる。−例として、不
活性置換部分をもった適当なカルボン酸は、例えば上記
の酸と塩化チオニルとの反応によって、対応する酸塩化
物に転化できろ、ｍ塩化物は、例えば三塩１ヒアルミニ
ウムのようなルイス酸触媒を使用Ｌ・て、不活性置換部
分の給源、例えはベンゼンのような芳香族化合物と反応
させると、対応するシ（不活性置換）ケトンが１４られ
４゜ジ（不活性置換）ケトンをつくるのに、その他多く
の手順を同しく使用できろ。

いずれにせよ、シ（不活性ｆｉｔ換）ケトンと前の段階
からの生成物との接触を件う段階からの生成物は、生成
物（Ｉｌｌ）を破壊しない適当な酸性条件下に加水分解
される。使用温度は、この段階が有用な程度に１１１０
調に実施できる温度であり、一般には約−２０’Ｃ〜５
０℃、好ましくは約ｔｏ−３０°Ｃの温度を含む。この
段階の初めに、例えばヒドロキノン等のような適当な重
合抑制剤を有利に添加できる。この段階の期間は、初期
の接触の終了まで、１時間から数日でありうる。この段
階は、アルコキシアレンの加水分解をもたらす。それに
も関わらず、この段階は、α−ヒドロキシル−α、α・
ジ（不活性置換）−αゝ、β９−エンケトンの調製をも
たらす。

上記のエンケトンは、所望により、既知方法で回収でき
る。例えば、減圧下の蒸留と、回収生成物の冷却が、こ
の点て有利に使用できる。上記のエンケトンは、不活性
雰囲ａ下に、摂氏Ｏ℃より低温で保存されるのが望まし
い。

上記のエンケトンの収率は、優秀でありうる。

すなわち、アルコキシアレンが限定試薬であることを仮
定して、これに基づいて、理論の少なくとも約５０％、
理論の少なくとも６５％、及び理論の少なくとも約８０
％はとの収率が、本発明の実施によって達成できろ。

〔実施例〕

以下の特定的に１４体化された実施例、特に番号を付し
たものは、本発明を更に例示している。他に特定されな
ければ１部と百分率は重量による。

予″Ｉ的１１１製 一般に、シクロブチルフェニルケトンは、塩化チオニル
でシフロアチルカルボン酸の酸塩化物を形成することに
よってｆＡｔＡされた。次に、三塩化アルミニウムの存
在下に酸塩化物をヘンゼンと反応させろと、所望のケト
ンを生成する。

１−メトキシ−１，２・プロパジエンは、一般にホフ＾
、前掲９１６頁の方法によって調製された。

上記のジエンをつくるのに使用されるｌ・メトキシ−２
−プロピンは、一般に前掲７ランズマの方法によって調
製された。

アセチレン系グリニヤ試薬をつくるのに使用される１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピンは、−般に
前掲へルクリスらの方法によってｇＡ製された。

アセチレン系クリニヤ試薬の１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）−２・プロピン・３−マグネシウムクロライドは
、次のように調製された。

窒素人口、添加ろうと、還流冷却器、及び機械的かきま
ｔｔ’機を備えた１０１Ｊツトル丸底フラスコに、マグ
ネシウム削りｎ４（１４４ｇ、　５．９モル）トＴＨＦ
３００ｍを仕込み、続いて塩化ブチル（４０ｇ、　０．
４モル〉を仕込んだ。ヨウ素結晶数個を加え、穏やかに
加熱して、反応を開始した。期間の塩化ブチルがすべて
反応した後、追加のＴＨＦ＋、７リツトルを添加し、残
りの塩化ブチル（５１０ｇ、　５．５モル）を約４時間
にわたり、反応混合物が穏やかな還流下に維持されるよ
うな速度で添加した。反応混合物を更に１１１！間還流
した。次に、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（２５
０ｇ、　３．０モル〉を含有するＴＨＦ混合物４リット
ルを４５分間に添加した。８５％ジメチルアミノプロピ
ン（２５５ｇ、　３．１モル）の追加３００　ｇを約２
０分間に添加した。反応は発熱的であり、外部加熱なし
に還流温度に保持された。アミノプロピン全部が添加さ
れた後、反応を更に２時間加熱しながら還流下に反応を
続けた。アセチレン系グリニヤ試薬が生した。反応混合
物を６０゛Ｃに放冷した。

実施例１ 一シクロフチルートヒトａキシートフェニルプト−３−
エン−２−オンを７欠のように調製した。

機俺的かきま＋ｆ機、窒素カス人口、添加ろうと、温度
計、及びメタノール−液体窒素冷却浴を備えた］５１Ｊ
ツトル三つ首フラスコにＴＨＦＩリットルを仕込んだ。

フラスコ中のＴ　″　Ｆを一４０℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム（１，０リツｉ・ル、ｉ＼キサン中２．５Ｍ
）を約１０分間に潤油した。反応ン昆合物を水添加（下
記参厘）まで窒素雰＠気下に保持した。温度を・４０℃
ないし一５０’Ｃに保持しながら、１−メトキシアレン
（１７５ｇ、　２．５モル〉の試料を３０分間に添加し
た。

反応混合物を−４０’Ｃて更に０．５時間かきまぜた。

シクロブチルフェニルケトン（：（！１２　ｇ、　２．
２モル）を、約−４０−Ｃ：の温度で４５分間に潤油し
た。このケトンの添加が終ったら、１時間にりたって反
応ｔＨ合物を一１０°Ｃに温めた。Ｏ′Ｃの内部温度を
維持しながら、水１７０　ｍｌを滴加した。温度を３０
（、以下に保持しながら、ヒドロキノン４ｇを反応混合
物に添加し、続いて２０％硫酸溶？ａ５００ｍｌ、史に
メタノール６００１１１１を添加した。この不均質混合
物の加水分解は徐々に進み、４０時間で終了した。有機
混合物を各１リツトル２回分の水で洗った。水層を一緒
にし、ヘキサン０．５リツトルで１回抽出した。すべて
の有４８層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫
酸ナトリウムを濾過によって除去し、真空源としてアス
ピレータを使用して、真空蒸留によって溶媒をろ液から
除いた。これにより、粗製エノン生成物４００ｇの試料
が１ダられ、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析によ
って純粋であったが、更にクーゲルロアロ装置を使用し
て、バルアツーバルブ蒸留によって精製された。真空蒸
留に先立って、重合を予防するために、ヒドロキノンの
別の２ｇを添加した。

１−ジフロアチル−１−ヒトロキシートフエニルアト３
・エン−２−オンは、１１０−１２５℃、０．１　ｍｍ
ＨｇＴ：薄い黄色の油として留出した（４０３ｇ、収率
８５％）、。

実施例２ ｌ−ジフロアチル−７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−
トヒトロキシーｌ−フェニルヘフトー５−イン−２−オ
ンとその塩酸塩（ＭＬ−１０１２）を次のように調製し
た。

ＴＨＦ５００　ｍｌ中の１−ツクロアチル−１−ヒドロ
キシ−１−フエニルフ゛トー：トエンー２−オン（３８
０ｇ、　１．７５９モル）の混合物を、上の予備調製か
ら新しくつくったアセチレン系クリニヤ試薬の１−（Ｎ
、Ｎ・ジメチルアミノ）−２−プロピン−３−マグ名シ
ウムクロライトに６０°Ｃて３０分にわたって添加した
。５８・６５℃で更に１時間後、水４０１をＡ相した。

ＴＨＦのほとんどと過剰のジメチルアミノプロピン副生
物は、アスビレーク圧と受はフラスコの冷却を使用して
、回転蒸発によって生成物から放散された。残った残留
物を、濃塩酸７５０　ｍｌとトルエン１す・ソトルを含
有する氷水混合物１．５リツトルに注いた。これは３相
の形成をもたらした。下の酸性水層を分離し、これは実
ＭｆＩｉの生成物を含有しなかった。有ＩＲＮが二つあ
り、これらを水２リットルで洗い、層を分離し、水層を
トルエン０．５リツトルで抽出した。有機層を捨てた。

濃水酸化アンモニウム１００　ｍｌを使用して、水層を
塩基性にし、各３７５　ｍ１２回分のトルエンで抽出し
た。−緒にしたトルエン抽出液を２．５Ｍ塩塩酸溶成α
１リツトル酸性にし、酸性水層をトルエ′ン０．５リッ
トルで１回洗った。１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液約３０
．０＋１１を用いて、酸性水ＦＪを塩基性にし、トルエ
ン計８００　＋ｇｌで２回抽出した。混濁したトルエン
層を一隷にし、セライトに通して濾過し、１ｉ！酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをトルエン洗浄液か
ら濾過によって除くと、トルエン溶液中に生成物ｌ−ジ
クロフ゛チル・７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−
ヒドロキシ−１−フェニルヘプト−５−イン−２−オン
を生した。

乾燥塩化水素カスをトルエン溶τα中に、溶液が＃　和
されるまで通した。ン欠に、メチルエチルケトンにした
。最終生成物のＨＣｌ塩を濾過によって除去し、これを
フィルター上でＭＥにで洗った。こうして得られた生成
物は４０℃の真空炉内で乾燥後、重さ２３０　ｇであっ
た。この乾燥生成物を、機械的かきまぜ機及び還流冷却
器を備えた２リツトル三つ首フラスコに入れた。Ｍ　Ｅ
　ｋとイソプロピルアルコール（ＩＰ八）との混合物１
リツトル（　ＭＥＫ／ＩＰＡ比４：１〉を添加した。混
合物を加納還流し、塩２３０ｇは完全に溶解した。溶イ
αを重力濾過し，ｌｌｌｌ！詞な結晶化を助けるために
、所望のＨＣｌ塩の種結晶数個を時とり加えながら、ろ
液をかきまぜて室温まて放冷した。計１６時間後、再結
晶塩を濾過によって除去し、ＭＩＪて洗った。再結晶塩
を４０１’の真空炉内で一定重量まで乾燥すると、再結
晶ＭＬ−１０１２（２０６　ｇ）を白色結晶として生し
た。最終生成物のＨＣｌ塩の第二収積物は、ろイα全部
を一緒にし、これらを濃縮してから、ＭＥＫｌ！’ｉ０
　ｍｌを７、☆加し、１６時間かきまぜると５同じＨＣ
ｌ塩生成物の追加６０ｇが得られた。（２回の未再結．
！ｉ′！ｌＩｆ　１．’　ｌ塩生成物収穫物の正味収量
は２１〕Ｏｇであり、エノンに基づいて理論の約４９％
であった。）この第二収積物も再結晶すると、はぼ無色
の再結晶ＨＣｌ塩の第二収積物を生した（推定収率は″
　Ｃ　Ｉ塩第二収穫物生成物６０ｇから約９０％）、再
結晶Ｍｌ、−１０１２はＮＭＦｉＭペクトル分析により
、本質的に純粋であった。

〔合成経路〕

以下の合成経路は、本発明を更に例示している。

合成経路１は本発明の精神の範囲内の一般的な態様を示
し、合成経路１１は本発明の精神の範囲内の特定的な態
様を示す。

合成経路 ｎ 合成経路１１ 結論 本発明が、このように提供されている０本発明の範囲内
で多くの適用と変更が当業者によって実行できるが、発
明の範囲は明暗に特許請求されている主題によって特に
指摘されているとおりである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、インケトンをつくるのに十分な条件下に、段階的に
   、アセチレン系グリニヤ試薬をα−ヒドロキシル−α，
   α−ジ（不活性置換）−α′，β′−エンケトンと接触
   させることを含めてなる、α−ヒドロキシル−α，α−
   ジ（不活性置換）−γ′，δ′−インケトンの製造方法
   。。 ２、適当な希釈剤中で実施される、請求項１に記載の方
   法。 ３、上記のインケトンが１，１−ジ（不活性置換）−１
   −ヒドロキシル−７−アミノヘプト−５−イン−２−オ
   ンである、請求項１に記載の方法。 ４、７−アミノ部分が第三級アミノ部分である、請求項
   ３に記載の方法。 ５、１，１−ジ（不活性置換）−１−ヒドロキシ−７−
   アミノヘプト−５−イン−２−オンが次の一般式ＲＲ′
   （ＨＯ）Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ＿２）＿２−Ｃ≡Ｃ−
   ＣＨ＿２−ＮＲ″＿［式中Ｒは３−６個の炭素原子をも
   つたシクロアルキル、７−１１個の炭素原子をもったポ
   リシクロアルキル、又は置換又は未置換アリール、ポリ
   シクロアリール、ポリシクロアルキル、又はヘテロアリ
   ールであり； Ｒ′はフェニル又はパラ−フルオロフェニルであり；ま
   た Ｒ″はそれぞれの出現位置において独立に、水素、１−
   ３個の炭素原子をもったアルキル、又はアルキル部分が
   １−３個の炭素原子をもった場合のフェニルアルキルで
   あるか、又はＲ″＿２はテトラメチレン、ペンタメチレ
   ン、又はヘキサメチレンであり； ＲとＲ′は不活性置換基と考えられる］で表わされる化
   合物である、請求項３に記載の方法。 ６、Ｒがフェニル、パラ−フルオロフェニル、シクロブ
   チル、シクロヘキシル、又はアダマンチルであり、 Ｒ″はそれぞれの出現位置において独立に、１−３個の
   炭素原子をもったアルキル、又はアルキル部分が１−３
   個の炭素原子をもった場合のフェニルアルキルであるか
   、又はＲ″＿２はテトラメチレン、ペンタメチレン、又
   はヘキサメチレンである、請求項５に記載の方法。 ７、Ｒがシクロブチル、Ｒ′がフェニル、及び各出現位
   置のＲ″がメチルである、請求項６に記載の方法。 ８、上記のインケトンの収率が、理論値の少なくとも約
   ４０％である、請求項１、２、３、４、５、６又は７に
   記載の方法。 ９、更に上記のインケトンをその塩としてつくるのに十
   分な条件下に、上記のインケトンを適当な酸と接触させ
   ることを含めてなる、請求項３、４、５、６、又は７に
   記載の方法。 １０、適当な酸がＨＣｌである、請求項９に記載の方法
   。 １１、上記のエンケトンをつくるのに十分な条件下に、
   初めにリチウムを供与する有機剤にアルコキシアレンを
   接触させ、第二に第一段階の生成物をジ（不活性置換）
   ケトンと接触させ、第三に、第二段階の生成物を酸性基
   質と接触させる段階を含めてなる、α−ヒドロキシル−
   α，α−ジ（不活性置換）−α′，β′−エンケトンの
   製法。 １２、α−ヒドロキシル−α，α−ジ（不活性置換）−
   α′，β′−エンケトンが次の一般式 ＲＲ′（ＯＨ）Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＱ′［式中
   Ｑ′は一般的に不活性の部分であり；Ｒは７個までの炭
   素原子をもったアルキル、３−６個の炭素原子をもった
   シクロアルキル、７−１１個の炭素原子をもったポリシ
   クロアルキル、又は置換又は未置換アリール、ポリシク
   ロアリール、ポリシクロアルキル、又はヘテロアリール
   であり；Ｒ′はフェニル又はパラ−フルオロフェニルで
   あり；またＲとＲ′は不活性置換基と考えられる］で表
   わされる化合物であり； アルコキシアレンが次の一般式 Ｑ′＿２−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＡ ［式中Ｑ′はすぐ上に定義されたとおりであり；またＡ
   はアルキル基である］で表わされる化合物であり； ジ（不活性置換）ケトンが次の一般式 ＲＲ′Ｃ＝Ｏ ［式中ＲとＲ″はすぐ上に定義されたとおり］で表わさ
   れる化合物であり； 適当な希釈剤が使用され、また第三段階が重合抑制剤の
   存在下に実施される、請求項１１に記載の方法。 １３、Ｑ′が各出現位置でＨであり、Ａがメチル、及び
   Ｒがフェニル、パラ−フルオロフェニル、シクロブチル
   、シクロヘキシル又はアダマンチルである、請求項１２
   に記載の方法。 １４、Ｒがシクロブチルであり、Ｒ′がフェニルである
   、請求項１３に記載の方法。 １５、上記のエンケトンの収率が理論値の少なくとも約
   ６５％である、請求項１１、１２、１３、又は１４に記
   載の方法。 １６、上記のエンケトンの収率が理論値の少なくとも約
   ８０％である、請求項１５に記載の方法。