HUT56335A - Process for producing hydroxylated unsaturated ketones by using acetylene compounds and hydroxylated ketones derived therefrom and comprising triple bond - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-gamma’,delta’-in ketonok előállítására, amelyeket acetilén Grignard vegyület és alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inért-szubsztituált )-alf a’ , béta* -én ketonok reakciójával állíthatunk elő, ahol az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa*,béta’-én ketont elsáp.épésben alkoxi-allén és litium-átacló szerves vegyület reakciójával, majd ezt követően a terméket di^inert-szubsztituált)-ketónnal reagáltatva, és ezt követően a terméket savas vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő. Például, az 1 -ciklobut il-7 - (Ν, N-dime t il -amino ) -1 -hidroxi -1 -f enil-hept-5-in-2-on sósavas sót (ML-1O12) 1-ciklobutil-l-hidroxi-l-fenil-but-3-én-2-on és l-(N,N-dimetil-amino)-2-propin-3-magnézium-klorid reakciójával, majd sósavval történő sóképzéssel, és végül 1-ciklobutil-l-hidroxi-l-fenil-but-3-én-2-on vegyülettel történő reakcióval állíthatjuk elő, ahol az utóbbi vegyületet az alábbi reakciósorozattal állíthatjuk elő:

1) 1-metoxi-allént butil-litiummal reagáltatunk,

2) a terméket ciklobutil-fenil-ketonnal reagál- tat juk, és

3) a terméket kénsavval reagáltatjuk.

A találmány tárgya eljárás a fenti vegyítetek előállítására, az előállított vegyületek gyógyszerészeiben alkalmazhatók.

A 0 251 126 számú, 1988. január 7-én közzétett európai szabadalmi leírásban Rzeszotarski és munkatársai 1,7-szubsztituált heptin-2-onokat írtak le. A találmányuk szerinti vegyületeket a megfelelő ditián és keton reakciójával, majd a ditián-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő. Lásdaz ott leirt példákat, valamint az V. példát egy másik előállítási eljárásra, amelyben propargilezést és Mannich kondenzációt alkalmaztak.

A 07/155,110 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet 1988. február 11-én nyújtottak be, Rzeszotarski és munkatársai 1,7-szubsztituált heptin-2-onokat írtak le, valamint leírták ezek előállítási eljárását. Ezeket a heptin-2-onokat a találmány szerinti eljárások számos variációval előállíthatják. Egyik előállítási eljárás során pent-4-in-l-ol Mannich reakcióját végzik formaldehiddel, és a megfelelő aminnal; majd ezt követően az alkoholt aldehiddé oxidálják. Ezután az aldehidet ditiánná alakítják, és a ditiánt a megfelelő aril-ketonnal kondenzálják. A kapott ditián-vegyületből a

• · · ♦ · « • ♦ · τ • ♦ · « védőosoportot eltávolítják, és 1,7-szubsztituált-hept-5-in-2-ont állítanak elő. Más eljárás szerint az aril-ketonra litium-acetilidet addicionálnak, a kapott acetilidet oxidálják metil-ketonná, amelyet ezt követően propargileznek, és igy acetilén-származékot állítanak elő, amelyet a megfelelő Mannich kondenzációs reakcióba visznek.

Más eljárás szerint metil-ketont alkilezik

1,4-dibróm-2-butinnal, és igy bróm-származékot állítanak elő, amelyet ezt követően alkileznek, és a terméket kapják. Más eljárás szerint az aril-ketont egy dietoxi-foszfinil-l-trimetil-szililoxi-etánnal kondenzálják, és metil-ketont állítanak elő, amelyet propargileznek, majd amino-metileznek, és igy a terméket kapják. Ismét más eljárás szerint megfelelő szubsztituenseket tartalmazó glikolsavból kiindulva metil-ketont állítanak elő, majd a ketont a fent említett propargilezés segítségével, valamint Mannich reakcióval a végtermékké alakítják. Ismét más eljárás szerint az alkil- és az alkoxicsoportokban 1-4 szénatomot tartalmazó 1-dialkoxi-foszfinil-l-trialkil-szililoxi-etánt az R’C(=O)R általános képletü ketonnal reagáltatjak, ahol

R jelentése a (IV) általános képletü csoport, amelyet a leírásban megadnak,

R’ jelentése fenilcsoport vagy parafluor-fenil-csoport, ezt követően a kapott 1,1-diszubsztituált-l-trialkil-szililoxi-2-propanont propargilezik, majd Mannich reakcióba viszik, amely Mannich reakciót formaldehid és ammónia reakciójának, vagy megfelelő amin reakciójának termékével végeznek, amely Mannich reagens a HNR” általános képletü vegyület, ahol

R” jelentése a (IV) általános képleten a szabadalmi leírásban megadott, és végül a szilil-védőcsoportot eltávolítják.

Ismét más eljárás szerint egy ketont etinileznek, majd az előállított 1,1-diszubsztituált-l-hidroxi -propint oxidálják, és a megfelelő 1,1-diszubsztituált-1-hidroxi-propanont állítják elő. Ezt 1,4-dibróm-butinnal alkilezik, és igy 1,1-diszubsztituált-l-hidroxi-7-bróm-hept-5-in-2-ont kapnak. Ezt aminálással a végtermékké alakítják.

Hansen és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 100, 2244. (1978) közleményükben organoaluminium-acetilidet nikkel-katalizált, konjugált addiciós reakcióját írták le alfa,béta-enonokra.

Bruhn és munkatársai a Tetrahedron Lett., 235 (1976) közleményükben a PGE2 16-hidroxi analógjainak szintézisét és tulajdonságait Írták le.

Sinclair és munkatársai a J. Am. Chem. Soc.,

99, 954. (1977) közleményükben béta-l-alkinil-9-bór-biciklo[3.3.1]nonánok konjugált addicióját Írták le alfa,béta-telítetlen ketonokra, amely alkalmas szintézise gamma, de Ita-acetilén-ket ónoknak.

Corey és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 96,

5581. (1974) közleményükben nukleofil etinilcsoport ekvivalenst Írtak le, és ennek alfa,béta-enonokra történő konjugált addicióját.

Hoff és munkatársai a Rec. Trav. Chim., 87,

1179. (1968) közleményükben néhány allenil-éter átalakítási reakciót írtak le.

Keana és munkatársai a J. Org. Chem., 47, 347.

(1982) közleményükben doxil, prolii, piperidin és pirrolin nitroxid spinjelölők diamágneses szerkezeti analógjainak példáit írták le.

Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry,

2nd Ed.”, Elsevier, 259 (1988) közleményében propargil-alkohol,dimetil-szulfát és nátrium-hidroxid felhasználásával metil-propargil-éter előállítási eljárásokat ir le.

Hoff és munkatársai a Rec. Trav. Chim., 87,

916, (1968) közleményükben allenil-éterek előállítását, metallálásst és alkilezését irták le; ezek között leírták allének reakcióit butil-litiummal, és igy litium-allenil-éterek előállítási eljárását.

Verkruijsse és munkatársai a Rec. Trav.

Chim., 100, (1981) közleményükben 2-propinil-aminok báziskatalizált izomerizációját, (dialkil-amino)-allének előállítását és 2-propinil-aminok előállítását irták le. A szakirodalomban leirt eljárásokból kitűnik, hogy néhány hiányosságot meg kell oldani.

Elsősorban az 1,7-szubsztituált-heptin-2-onok előállítási eljárásának hozamát jelentősen növelni kell. Továbbá, olyan eljárásokat kell kidolgozni, amelyek szélesebbkörü, általánosabb formájú előállításokat tesznek lehetővé.

A találmány tárgya eljárás alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-gamma’,delta’-in-ketonok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy acetilén Grignard reagenst és egy alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa’,béta’-én-ketont reagáltatunk olyan körülmények között, amelyek alkalmasak a fenti in-keton előállítására. Az előállított in-ketonok • « például az l,l-di(inert-szubsztituált)-l-hidroxi-7-amino-hept-5-in-2-on vagy ennek sói. A találmány tárgya továbbá eljárás alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa*,béta*-én-ketonok előállítására, azzal jellemezve, hogy első lépésben egy alkoxi-allént litium-átadó szerves reagenssel reagáltatunk, majd második lépésben az első lépés termékét di(inert-szubsztituált)-ketonnal reagáltatjuk, és harmadik lépésben a második lépés termékét savas vegyülettel reagáltatjuk olyan körülmények között, amely a fenti én-keton előállítására alkalmas.

A találmány tárgya eljárás szerves vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek általában gyógyszerészeiben alkalmazhatók, és például szelektív muscarin acetilkolin receptor antagonisták, amelyek különösen alkalmasak neurogénhólyag-rendellenességek kezelésében. Erre a célra különösen alkalmazhatók az l,l-di(inert-szubsztituált)-l-hidroxi-7-amino-hept-5-in-2-onok vagy sóik, vagy közbenső termékeik.

A találmány szerinti eljárás a kívánt terméket nagy tisztaságban, jó-kiváló termeléssel eredményezi. A szakirodalomban leírtakból kitűnik, hogy egy lényegében tiszta l,l-di(inert-szubsztituált)-l-hidroxi-7-amino-hept-5-in-2-on vagy sói előállítására alkalmas eljárás ···· · · · ν·<« · * • ♦ · · · · » ♦ • · · ·· · ··· • · » t · · ·

- 9 igen nagy előnnyel rendelkezik, mert lehetővé teszi, hogy a találmány szerint ezeket a vegyületeket nagy termeléssel és nagy tisztasággal nyerjük. Ezen túlmenően, a találmány szerinti eljárásban az acetilén Grignard reagens alkalmazása az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-gamma*,delta’-in-keton előállitásában az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa*,béta’-én-ketonból kiindulva nagy előnyt jelent a szakirodalomban leírtakhoz képest, mivel egy, az én-ketont, amely szabad hidroxilezett karbonil-vegyület, közvetlenül a Grignard reagenshez adhatjuk, a hidroxilcsoport, illetve a karbonilcsoport jelenlététől függetlenül, és ezen túlmenően, további komplexélőszerek, mint például réz-vegyiiletek és hasonlók alkalmazása, amelyeket egyébként a szakirodalomban leirt eljárásokban alkalmaznak, ebben az eljárásban nem szükséges.

A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.

• ♦ « ·

Az alf a-hidroxi-alf a,alfa-di(inert-szubsztituált )-gamma*,delta’-in-keton elnevezés alatt olyan ketont értünk, amely a keton karbonilcsoport szénatomja melletti szénatomon, azaz az alfa-szénatomon szubsztituált, és ez az alfa-szénatom három szubsztituenst tartalmaz. Továbbá, a fenti keton acetilén-jellegi! telitetlenséget tartalmaz, a fenti karbonilcsoporthoz számított delta- és gamma-szénatomok között, amely delta- és gamma-szénatomok a karbonilcsoport ellenkező oldalán foglalnak helyet, mint a fenti, háromszorosan szubsztituált alfa-szénatom. Ennélfogva a “vessző” jelzés a gamma- és delta-helyzeteken ezeknek a gamma’- és delta’-helyzeteknek a térbeli elhelyezkedését jelzi. A fent leirt alfa-szénatom általában 1-hidroxil-csoport és két inért szubsztituenst tartalmaz.

Az inért szubsztituens elnevezés alatt olyan csoportokat vagy szerkezeti egységeket értünk, amelyek általában nem vesznek részt a találmány szerinti eljárás semmilyen reakciójában. Ilyen inért szubsztituens csoportok lehetnek például szerves csoportok, mint például az aromás vegyületek, amelyek például fenilcsoport, alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, fenilcsoporttal, alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport, és hasonló csoportok. Telitett, szerves csoportok, • ··· * · · ··♦* ·· • ·· · * » · · • · ··· · ·«· • « ♦ * · · · mint például az alkilcsoport, amely lehet cikloalkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, valamint ciklopropilcsoport, butilcsoport, valamint ciklobutilcsoport, továbbá metil-szubsztituált ciklopropilcsoport, pentilcsoport, például ciklopentilcsoport, és metil-szubsztituált ciklobutilcsoport, hexilcsoport, például ciklohexilcsoport, metil-szubsztituált ciklopentilcsoport és dimetil- vagy etil-szubsztituált ciklobutilcsoport, heptilcsoport, például cikloheptilcsoport, és igy további oktilcsoport, például ciklooktilcsoport, és igy tovább. Halogén-szubsztituált alkilcsoport például a halogén-szubsztituált cikloalkilcsoport, például fluor-alkil-csoport, klór-alkil-csoport és hasonló csoportok.

Az inért szubsztituciós csoport sztérikusan gátolt csoportnak tekinthető, különösen az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa*,béta¹-én-ketonokkal végzett reakciók vonatkozásában. A sztérikusan gátolt elnevezés olyan csoportokat jelöl, amelyek megakadályozzák a fent említett alfa-szénatom, amelyhez a fenti hidroxilcsoport, valamint karbonilcsoport csatlakozik, megközelíthetőségét az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa*,béta’-én-ketonokban.

• ··· * ·· ···« · · ···« * » · « • * ··« « «·« • · · ♦ · « ·

Az általában inért elnevezés alatt a fenti inért, szubsztituált csoportokat és egységeket értjük; ezekbe beleértve a tercier-amino-csoportokat, valamint olyan egységeket, mint például a hidrogénatom.

A fentieknek megfelelően, az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inért-szubsztituált)-gamma’,delta’-in-ketont az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az általános képletben

Q jelentése egymástól függetlenül inért szubsztituens csoport,

Q* jelentése általában inért csoport, előnyösen hidrogénatom, és

Q” jelentése általában inért csoport, előnyösen tercier-amino-csoport.

Az acetilén Grignard reagens elnevezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyeket a (II) általános képlettel írhatunk le, ahol az általános képletté” jelentése az (I) általános képletre megadott, és jelentése megfelelő halogénatom, előnyösen kiórátom.

X ·· ♦·4 · ·· • « * · · •·· 4 ···

Az acetilén Grignard vegyülettel kapcsolatosan megjegyzendő, hogy Q” jelentése az általános képletben előnyösen CHg®Rⁿ ₂ csoport, amelyet a (IV) általános képletü vegyülettel kapcsolatosan írunk le, és amennyiben ez a csoport elsőrendű vagy másodrendű aminocsoportot jelent, az (I) vagy (IV) által nos képletü vegyületek esetében az ilyen, elsőrendű vagy másodrendű aminocsoportok, amelyek a Grignard vegyületben jelen vannak, védőcsoporttal vannak ellátva..Az ilyen aminocsoportot védő csoporttal való ellátását a szakirodalomban ismert módszerekkel végezhetjük, például ezeket a csoportokat alkalmas karbonsavakkal, mint például ecetsavval amidálhatjuk, vagy hasonló savakkal amidálhatjuk, és igy N-karboxil-csoportokat képezhetünk, például K-acetil-csoportot vezethetünk be.

A találmány szerinti eljárásban az acetilén Grignard reagens maga nem tartalmaz aktív hidrogénatomot, és például a védett, elsőrendű vagy másodrendű aminocsoportok úgy tekinthetők, mint tercier-amino-csoportok a reakció időtartamára. Az ilyen csoportok védőcsoportjának eltávolítását a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhetjük, például hidrolízis segítségével, valamely alkalmas sav alkalmazásával hajthatjuk végre. A védőcsoportok eltávolítását az előállítási eljárás • * «·· · ·<*· • · · · · « *

- 14 végrehajtása után az in-keton termék kialakulását követően végezhetjük, és igy az (I) és (IV) általános képletü vegyületekben elsőrendű vagy másodrendű aminocsoportokát alakíthatunk ki, amelyek aktív hidrogénatommal rendelkeznek.

Az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa’,béta’-én-keton elnevezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyekben a keton karbonil szénatom melletti szénatom szubsztituált, és ez az alfa-szénatom három szubsztituenst tartalmaz, valamint a fenti alfa-szénatom ellenkező oldalán a karbonilcsoport szénatomhoz viszonyítva az alfa- és béta-szénatom között egy telítetlen etilén-kötés található. Ezt az ellenkező oldalon történő elhelyezkedést jelöljük a vessző” megkülönböztető jellel, és ezért alfa* és béta’ pozícióról beszélünk. Az első alfa-karbonatom általában egy hidroxilcsoport és két inert_: szubsztituenst tartalmaz.

Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljárással előállított alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa^,,béta*-én-keton-vegyület a (III) általános képletü vegyület lehet, ahol az általános képletben

Q és Q’ jelentése az (I) általános képletre megadott.

Az 1 ,l-di(inert-szubsztituált)-l-hidroxi-7-amino-hept-5-in-2-on elnevezés alatt a (IV) általános képletü vegyületeket értjük, ahol az általános képletben

R jelentése inért, szubsztituált alkilcsoport, amely maximálisan 7 szénatomot tartalmaz, cikloalkilcsoport, amely maximálisan 6 szénatomot tartalmaz, policikloalkilcsoport, amely 7-11 szénatomot tartalmaz, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, policikloarilcsoport, policikloalkilcsoport vagy hetearoarilcsoport,

R’ jelentése fenilcsoport vagy para-fluor-fenil-csoport, és

R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-3 szénatomszámu alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-3 szénatomot tartalmaz, vagy

RrJ csoport jelentése tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport vagy hexametiléncsoport.

Ezek a vegyületek speciális alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-»szubsztituált)-gamma’,delta’-in-ketonok, amelyek olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben az egyes Q csoportokat R és R* csoportok helyettesítik, a

Q’ csoportokat hidrogénatomok helyettesítik, és a Q csoportot CHgNRg ^CS0P^OI’‘t helyettesíti.

A (IV) általános képletü vegyületekben a cikloalkilcsoport valamely alkilcsoport, amely lehet ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport és ciklohexilcsoport. A policikloalkilcsoport több mint egy alkilgyürüt tartalmaz, és lehet adamantilcsoport, bornilcsoport, karanilcsoport, norbornilcsoport, norkaranilcsoport, pinanilcsoport, tujanilcsoport, valamint hasonló csoportok. Az arilcsoport lehet egy aromás gyűrűt tartalmazó csoport, és lehet például fenilcsoport, toluilcsoport és hasonló csoportok. A policikloarilcsoport több mint egy széngyürüt tartalmazhat, és lehet például bifenilcsoport, naftilcsoport, tetrahidro-naftil-csoport és hasonló csoportok. A (IV) általános képletü vegyületekben a heterociklusos csoportok lehetnek heterociklusos arilcsoportok, mint például piridilcsoport, például 3-piridil- és 4-piridil-csoport, valamint 5- és 6-tagu heterocikloalkilcsoportok, amelyek lehetnek teljesen telitett gyűrűvel rendelkező csoportok, amelyek egy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmaznak, amely nitrogénatomok egymással szemben helyezkednek el a gyűrűben, és ezek a gyűrűk a (IV) általános képletü vegyülethez metiléncsoporton keresztül csatlakozhatnak, amely metiléncsoport a ·* ··«« ·* • · · · · ··♦ · ··· • · · · ····

V gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik, vagy a nitrogénatommal szembeni telitett szénatomhoz kapcsolódik, mint például egy 6-tagu gyűrű szénatomjához kapcsolódik. A szubsztituált arilcsoportok és policikloarilcsoportok szubsztituensei lehetnek például halogénatom, előnyösen fluoratom, hidroxicsoport, nitrocsoport, metoxicsoport, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, acetilcsoport és aminocsoport. A szubsztituált heteroaril- valamint a szubsztituált heterocikloalkilcsoportok szubsztituensei az arilcsoportok szubsztituenseire leirt csoportok lehetnek. Amennyiben a heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmaz, a szubsztituens előnyösen egy nitrogéncsoporthoz kapcsolódik, és előnyösen metilcsoport vagy acetilcsoport. Különösen előnyös NR£ telitett heterociklusos csoportok, amelyek az (V) általános képletü csoportok, ahol az általános képletekben

Y jelentése 1-3 szénatomszámu alkilcsoport, acetilcsoport vagy fenil-etil-csoport.

A (IV) általános képletü vegyületekben

R jelentése előnyösen arilcsoport, cikloalkilcsoport vagy policikloalkilcsoport, és különösen előnyösen fenilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklohexilcsoport vagy adamantalcsoport.

··«· » ·» ··«« 9» • ·· * · · · · • · ··· · ··· • · · · · ·

Különösen előnyösen ciklobutilcsoport. Amennyiben R jelentése fenilcsoport, ez előnyösen paraszubsztituált fenilcsoport, különösen előnyösen fluoratommal szubsztituált csoport. A (IV) általános képletben minden egyes R” csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomszámu alkilcsoport, különösen metilcsoport vagy etilosoport, egy fenil-alkil-csoport, például fenil-etil-csoport, vagy R” két csoport együttes jelentése az azokat összekapcsoló nitrogénatómmal együttesen 4-6 szénatomszámu heterociklusos csoport.

A (IV) általános képletü vegyületek például jelen lehetnek, mint lényegében tiszta, vagy optikailag d- vagy 1-formában gazdag izomerek, ezenkívül lehetnek racém keverékek. Ezen túlmenően néhány olyan vegyület, amelyekben R jelentése szubsztituált cikloalkilcsoport vagy policikloalkilcsoport, enantiomer-formában is jelen lehet, amelyek optikailag aktív izomerekké reszóiválhatók. Az enantiomerek reszolválásat diasztereomer sóik alkalmas oldószerből történő frakcionált kristályosításával végezhetjük. Az alkalmas sókat optikailag aktív savakkal, mint például borkős©wal, kámfor-10-szulfonsawal, 0,0-dibenzoil-borkősawal, 0,0-di(p-tolil)-borkősavval, mentiloxi-ecetsawal, kámforsavval vagy

2-pirrolidinon-5-karbonsavval vagy N-acetil-triptofánnal és hasonló savakkal képezhetjük. Ezeket a sókat sztereoszelektiv szintézissel vagy kromatográfiás technikákkal is előállíthatjuk, amelyekben királis szubsztrátokát vagy származékokat alkalmazunk. Hacsak másképp nem jelezzük, a találmány szerinti leírásba beleértjük az egyes izomereket, sztereoizomereket, izolált és keverék formában.

Előnyös (IV) általános képletü vegyületek azok, amelyekben az általános képletben

R jelentése fenilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklopropilcsöpört, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport vagy policikloalkilcsoport, és

R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.

Előnyös vegyületek tehát az 1-ciklohexil-l-fenil-l-hidroxi-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on} az 1-ciklohexil-l-f e nil -1-hidroxi-7-me ti1-amino-hep t-5-in-1-on; az l-ciklohexil-l-fenil-l-hidroxi-7-etil-amino-hept-5-in-2-on; 1-ciklobutil-1-hidroxi-1-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on; és az 1-biciklo[2.2.1]hept-2-il-l-hidroxi-1-fenil-7-dimeti1-amino-hept-5-in-2-on· T ovábbi (IV) általános képletü vegyületek például a 2-hidroxi-2-fenil-8-(N,H-dietil-amino)-okt-6-in-3-on; az

-ciklohexil-1 -hidroxi-1 -fenil-7 -diiz opropil -amino -hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-l-hidroxi-1-fenil-7-(N-metil-N-etil-amino)-hept-5-in-2-oni az 1-cikloh.exil-1-hidroxi-1-f enil-7-izopropil-amino-hept-5-in-2-onj az 1-ciklohexil-1-fenil-7-(IT-metil-IT-izopropil-amino)-hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-l-hidroxi-l-fenil-7-terc~butil-amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-1-hidroxi-1 -fenil-7-(N-etil-Ií-izopropil-amino)-hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-l-hidroxi-1-fenil-7-(N-metil-N-fenil-etil-amino)-hept-5-in-2-on} az 1-ciklohexil-l-hidroxi-1-fenil-7-pirrolidinil-hept-5-in-2-on; az l-(6-N,N-dietil-amino)-hex-4-in-2-on)-l-hidroxindsn; az 1-ciklohexil-l-hidroxi-1-fenil-7-(K-metil-N-benzil-amino)-hept-5-in-2-oní az 1-ciklopentil-1-hidroxi-1-fenil-7-(N-metil-N-etil-amino)-hept-5-in-2-on; az 1-ciklopropil-i-hidroxi-i-fenil-7-dietil-amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-l-hidroxi-1-fenil-7~amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-1-hidroxi-l-fenil-7-di-n-bu.til-amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklopentil-l-hidroxi-l-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklopropil-1-hidroxi-1-fenil-7-(N-metil-N-etil-amino)-hept-5-in-2-oni az 1-ciklohexil-l-hidroxi-1-fenil-7-di-n-propil-amino-hept-5-in-2-on; az 1,1-difenil-1-hidroxi-7-etil-amino-hept-5-in-2-on; az 1,1-difenil-l-hidroxi-7-(N-etil-N-metil-amino)-hept-5-in-2-on;

• ··· · ·« ···« ·· ···· · «· »

- 21 az 1,1-difenil-l-hidroxi-7-dimetil-amino-hept-3-in-2-on; 1-ciklopropil-l-hidroxi-l-fenil-7-etil-amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklopropil-i-hidroxi-l-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-l-hidroxi-3-metil-l-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-on; az 1-(1-adamantil)-l-hidroxi-l-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on; az 1-ciklohexil-1-hidroxi-1-(4-fluor-fenil)-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on? az 1-ciklohexil-l-hidroxi-1- (4-fluor-f enil)-7-etil-amino-hept-5-in-2-on; az (S) -1-ciklohexil-1-hidroxi-1-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on; az l-ciklohexil-l-hidroxi-l-fenil-7-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino] -hept-5-in-2-onj az 1-biciklo[2.2.1] hept-2-il-hidroxi-l-fenil-7-etil-amino-hept-5-in-2-on; az (R)-l-ciklohexil-l-hidroxi-l-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-on? az 1-ciklobutil-l-hi droxi-l-f enil-7-(H-etil-N-metil-amino)-hept-5-in·· -2-on; a 3-hidroxi-2-metil-3-fenil-9-dimetil-amino-non-7-in-4-on; az l-(l-metil-ciklopropil)-!-hidroxi-1-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on? és a 4-hidroxi-2-metil-4-fenil-10-dimetil-amino-dec-8-in-5-on, és hasonlók.

Különösen előnyös vegyületek az 1-ciklohexil-1 -hidroxi-1-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on és az 1-ciklobutil-l-hidroxi-1-fenil-7-dimetil-amino-hept-5-in-2-on. Különösen előnyös vegyület a legutóbb leirt anyag, különösen sósavas só formában (ML-1012).

A (IV) általános képletü vegyületek lehetnek só formájúnk, amelyek lehetnek például hidrokloridok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, metán-szulfonátok és borkősavas sók, valamint hasonló sók. Más sók, amelyek a találmány szerinti eljárásnak megfelelően lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható sók, lehetnek ezek hidrát formái is. Előnyösen alkalmazható sók a sósavas sók.

A találmány szerinti leírásban az alkoxi-allén vegyületek elnevezés alatt a (VI) általános képletü vegyületeket értjük, ahol az általános képletben

Q* jelentése egymástól függetlenül általában inért csoport, legelőnyösebben hidrogénatom, és

A jelentése alkilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport.

A lítium-átadó szerves vegyület elnevezés alatt a találmány szerinti leírásban olyan szerves vegyületeket értünk, amelyek képesek hidrogénatomot lítiumát ómra cserélni, amennyiben a hidrogénatom ugyanazon a telítetlen szénatomon fordul elő, amely éter funkcionalitást tartalmaz, például alhoxi-allének esetében.

•··· · ·· ···· ·· • · · · · ·· · • · ·«· · ··« • · · · · · ·

Azonban az igy képzett csere reakciókban kapott litium-szubsztituált közbenső termékek általában nem stabilak hosszabb időtartamon keresztül, valamint nem izolálhatok, de in situ képezhetők, és a közbenső termék részbeni formáját képezhetik; sőt, akár csak elvben képződhetnek. Ilyen litium-átadó szerves vegyületek például a butil-litium, a szek-butil-litium és a terc-butil-litium, valamint hasonló vegyületek.

A di(inert-szubsztituált)-keton elnevezés alatt a találmány szerinti leírásban olyan ketonokat értünk, amelyek a karboni!-szénatomjukon két inértszubsztituenst tartalmaznak. Ezek az inért, szubsztituált csoportok nem lehetnek a találmány szerinti eljárás gyakorlatában térbelileg gátló csoportok, a di-inert-szubsztituált-ket ónban.

Ennek megfelelően a di(inert-szubsztituált)-keton a (VII) általános képletü vegyület lehet, ahol az általános képletben

Q jelentése az (I) általános képletnél fent megadott.

A találmány szerinti leírásban a savas vegyület alatt savas hidrogénatomot szolgáltató vegyületet értünk. A savas vegyületeket rendszerint úgy képezzük, hogy megfelelő savat adagolunk vizes közeghez.

• · ···· «···· ··· • · ··· · ···

- 24 A vizes közeg, amely az alkalmas savas vegyületet tartalmazza, általában tartalmazhat más alkotóelemeket is, mint például valamely alkoholt, például metanolt, etanolt, propanolt, fenolt és hasonló vegyületeket.

Az alkalmazható sav általában nem lép addiciós reakcióba az allén kettó'skötésével. Alkalmazható savak például a kénsav, a para-toluol-szulfonsav, az ecetsav, a triklór-ecetsav és hasonló savak.

Általában a találmány szerinti eljárásban az első lépésben acetilén Grignard reagenst reagáltatunk alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa’,béta’-én-ketonnal. Az alkalmazott lépések és reakciókörülmények alkalmasak alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-gamma’,delta’-in-ketonok előállítására, amelybe beleértjük az l,l-di(inert-szubsztituált)-l-hidroxi-7-amino-hept-5-in-2-ont vagy sóit is. Általában nincs szükség különleges reakciókörülmények alkalmazására abból a célból, hogy az acetilén Grignard vegyület és az én-keton reakciójával az in-ketont állíthassuk elő.

A reakciót jellemzően higitóanyagban hajtjuk végre. Az alkalmas higitóanyag oldószerként szolgálhat.

Alkalmas higitóanyagok lehetnek példái a benzol, toluol,

1,4-dioxán, dietil-éter, tetrahidro-furán és hasonló oldószerek.

···♦ • ·

A reaktánsok hígítóanyagbani koncentrációja általában széles határok között változhat. Az acetilén Grignard reagens koncentrációja körülbelül 0,1 -5 mól lehet, az én-keton koncentrációja körülbelül 0,5 - 5 mól lehet. Mindkét reaktánst előzetesen higithatjuk.

A reakció hőmérséklete általában széles határok között változhat, de általában nem túl magas érték. Alkalmas hőmérsékletek általában a körülbelül 0 - 100°C közötti, előnyösen körülbelül 50 - 70°C közötti hőmérsékletek.

A reakció időtartama általában széles határok között változhat. Általában alkalmazható időtartam körülbelül néhány perc, néhány óra közötti időtartam.

A reakció eredményeként a találmány szerinti eljárásban a fenti in-ketont állítjuk elő. Az olyan ketonok esetében, mint például az l,l-di(inert-szubsztituált)-l-hidroxi-7-ainino-hept-5-in-2-onok vagy más, hasonló, megfelelő aminocsoporttal rendelkező in-ketonok az in-ketont savas kezeléssel ismert eljárás alkalmazásával savaddiciós sóvá alakíthatjuk.

A találmány szerinti eljárásban azjin-keton hozama jó, vagy esetenként kiváló lehet. A termelés az én-keton fenti kiindulási anyagrdyonatkoztatva, feltéve,

hogy ez a limitáló reagens, legalább 30 legalább % közötti érték, esetenként legalább 50 értéket is elérhetünk a találmány szerinti eljárásban. Természetesen, amennyiben a fenti találmány szerinti in-ketont a megfelelő sóvá alakítjuk, amely esetenként megtörténhet, az in-keton mint só termelése alacsonyabb.

Általában az acetilén Grignard reagenst úgy állítjuk elő, hogy egy terminális acetilén vegyületet, amely a (VIII) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben

Q” jelentése az (I) és (IV) általános képletre megadott, alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, amely a (IX) általános képletü vegyület, ahol a (IX) általános képletben

A’ jelentése megfelelő alkilcsoport, például butilcsoport, és

X jelentése a (II) általános képletre megadott, reagáltatjuk.

Ezt a reakciót általában alkalmas higitóanyagban, mint például tetrahidrofuránban és hasonlókban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában ··*» « 4 * ······ • 4 4 · · ··· • · ··« 4··· • 4 4 · · 4· körülbelül 0 - 100°C, előnyösen 50 - 70°C lehet.

A reakciót alkalmas ideig végezhetjük, amely lehet egy - több óra közötti időtartam.

Az alkil-magnézium-halogenidet ismert eljárással állíthatjuk elő. Elemi jódot vagy hasonlót adhatunk a reakció iniciálása céljából megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, és igy megfelelő alkil-halogenidet képezhetünk, ezután ezt magnézium-fémmel reagáitathatjuk, amelyet mint fémreszeléket alkalmazhatunk a reakcióban.

Az acetilén Grignard reagenst in situ alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárásban általában az alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa’,béta’-én-ketont az alábbi reakciólépésekkel állítjuk elő:

1) Az alkoxi-allént lítium-átadó szerves reagenssel reagáltatjuk,

2) az 1) lépés termékét di(inert-szubsztituált)-

-ketonnal reagáltatjuk,

3) a 2) lépés termékét megfelelő savas vegyülettel reagáltatjuk, amelyet vizes közegben állítunk elő, és igy az allént savas körülmények között hidrolizáljuk, amely körülmények között • ♦* 9 9 9 ·9 · 9*9 ·4·9 • * · 9 9 99 nem történik polimerizáció, illetve a termék alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szúbsztituslt)-alfa’,béta’-én-keton nem bomlik le.

Az alkoxi-allén reakcióját a litium-átadó szerves reagenssel általában alacsony hőmérsékleten végezzük. Az alacsony hőmérséklet elnevezés alatt olyan hőmérsékletet értünk, amelynek segítségével a fenti reakció bármilyen fokig végrehajtható, és általában ez a hőmérséklet körülbelül -110 - -20°C, előnyösen körülbelül -55 - -35°C közötti lehet. A reakciót általában jellemzően alkalmas inért higitóanyagban végezzük, amely lehet például éter-tipusu, mint például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy folyékony alkán, mint például folyékony bután, pentánok, hexánok, valamint ezek keverékei és hasonló oldószerek. Jellemzően az alkoxi-allén vegyületet tiszta állapotban vagy valamely higitóanyagban oldva, például tetrahidrofurános oldat formájában lassan adagoljuk a litium-átadó szerves reagenshez, amely valamely inért oldószerrel készült oldat formájában van a reakcióelegyben, erre a célra alkalmazható oldószerek például valamely éter, mint például tetrahidrofurán és/vagy folyékony alkán. A reakcióban a litium-átadó szerves reagens koncentrációja széles

- 29 • ·4· V ·· *««··*· »•«44 · ·· • · ··· ·»·· · · · · ·9 »·» ··· ·« «··· határok között változhat, és például körülbelül

0,1 - 10 mól, előnyösen körülbelül 1- 4 mól koncentráció lehet. A reakció időtartama több perc és több óra időtartam között változhat, jellemzően olyan hosszú időtartam, amíg az alkoxi-allén beadagolása megtörténik. Ebben a reakcióban általában litium-alkoxi-allén (X) általános képletü vegyület keletkezik, ahol az általános képletben

Q’ jelentése az (I) és (VI) általános képletre megadott, és

A jelentése a (VI) általános képletre megadott.

Azonban ez a közbenső termék nem izolálandó a találmány szerinti eljárás során.

A litium-átadó szerves reagenst ismert eljárással állíthatjuk elő, amely eljárás lehet például Hoff és munkatársai [Rec. Draw. Chim., 87, 916. (1968)] által leirt közleményében leirt eljárással analóg előállítás.

Az alkoxi-allén és a litium-átadó reagens reakciójában kapott terméket a következő lépésben a di(inert-szubsztituált)-ketonnái reagáltatjuk.

• * * · · • ·,

- 30 Ebben a reakcióban alkalmazott hőmérséklet olyan hőmérséklet, amelyen a reakció sikeresen lezajlik, és körülbelül általában -100 - 20°C közötti, előnyösen körülbelül -55 - 0°C közötti érték. A hőmérsékletet a kezdeti elegyítés után fokozatosan hagyjuk emelkedni. A reakciót jellemzően alkalmas inért higitóanyag jelenlétében végezzük, amely lehet az előző reakciólépésben alkalmazott oldószer. Jellemzően a di(inert-szubsztituált)-ketont lassan,gyakran tiszta állapotban adjuk a litium-alkoxi-allén elégyhez, amely elegy az előző reakciólépésben alkalmazott higitóanyagban van jelen. A reakció időtartama több perc, több óra közötti, és általában annyi időtartam, amenynyi ideig az alkoxi-allén beadagolása megtörténik. Ez a reakciólépés általában egy uj alkoxi-allén keletkezését eredményezi, amelyet egy (XI) általános képletü alkoxid-allénnek tekinthetünk, ahol az általános képletben

Q és Q’ mindegyikének jelentése az (I), (III) és (VI) általános képletekre fent megadott, és

A jelentése a (VI) általános képletre megadott.

Azonban ezt a közbenső terméket a találmány szerinti eljárásban nem szükséges izolálni. Ezt a reakciólépést viz hozzáadásával leállíthatjuk.

A di(inert-szubsztituált)-ketonokat ismert eljárásokkal vagy ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő; például egy ilyen eljárás lehet, amelynek során az alkalmas karbonsavat, amely inért szubsztituenst tartalmaz, a megfelelő savkloriddá alakíthatjuk például tionil-klorid reakciójával, majd a savkloridot inért szubsztituens forrás reagenssel, például aromás vegyülettel, mint például benzollal, Lewis sav katalizátort alkalmazva, amely lehet például aluminium-triklorid, re agaItathatjuk, és igy megfelelő di(inert-szubsztituált)-ketont kaphatunk. Számos más eljárás is ismert, amellyel cli(inert-szubsztituált)-ketonokat állíthatunk elő.

A találmány szerinti eljárásban az előző lépésben a di(inért-szubsztituált)-ketonnal végzett reakció termékét harmadik lépésben alkalmas savas körülmények között hidrolizaljuk, amely körülmények olyanok, hogy a termék (III) általános képletü vegyületét nem károsítják. A reakció alkalmazott hőmérséklete olyan hőmérséklet, amelyen azt sikeresen végrehajthatjuk, és általában körülbelül -20 - 50°C közötti, előnyösen körülbelül 10 - 30°C közötti érték. Ezen reakciólépés kezdetekor előnyösen alkalmas polimerizáció inhibitort, mint például hidrokinont adhatunk a reakcióelegybe.

• ·

A reakció időtartama körülbelül 1 óra, több nap közötti időtartam lehet, ebben a reakciólépésben az alkoxi-allén hidrolízise történik meg. A reakció eredményeképpen alfa-hidroxi-alfa,alf a-di(inert-szubsztituált)-alfa’,béta’-én-keton keletkezik.

A kapott én-ketont kívánt esetben ismert eljárásokkal izolálhatjuk, például alkalmazhatunk vákuumdesztillációs eljárást, amelynek során a gyűjtött desztillátumot erősen hütjük. Az én-ketonokat kívánt módon, inért atmoszférában, 0°C körüli hőmérsékleten tároljuk.

A találmány szerinti eljárásban az én-keton hozama kiváló lehet, például a termelés legalább körülbelül 50 $, előnyösen legalább körülbelül 65 $, és esetenként körülbelül legalább 80 $ az alkoxi-allén kiindulási anyagra számítva.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Az arányokat és százalékokat súlyarányban adjuk meg, hacsak másképp nem jelezzük.

ELŐZETES ELŐÁLLÍTÁSOK

Általában ciklobutil-fenil-ketont állítunk elő ciklobutil-karbonsavból, tionil-kloriddal savkloridot képezve, majd a savkloridot benzollal, aluminium-triklorid jelenlétében reagáltatva.

1-metoxi-l,2-propán-diént állítunk elő Hoff és munkatársai (lásd előbb) közleménye szerinti eljárással.

1-metoxi-2-propint állítunk elő a fenti dién kiindulási anyagaként, amelyet Brandsma fent idézett közleménye szerinti eljárással szintetizálunk.

Az acetilén Grignard reagens előállításához l-(N,N-dimetil-amino)-2-propint állítunk elő Verkrysse és munkatársai fent idézett közleménye szerinti eljárással.

Az acetilén Grignard reagenst, az l-(N,N-dimetil-amino)-2-propin-3-niagnézium-kloridot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:

literes gömblombikba, amely nitrogén-bevezetővel, adagoló tölcsérrel, visszacsepegő hűtővel és mechanikus keverővei ellátott, 144 g (5,9 mól) magnézium-forgácsot és 300 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az elegyhez 40 g (0,4 mól) butil-kloridot mérünk.

A reakcióelegyet néhány kristály jód hozzáadásával és gyenge melegítéssel keverjük. Miután a kezdeti butil-klorid mind elreagált, 1,7 1 tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, majd a maradék butil-kloridot (510 g,

5,5 mól) olyan sebességgel adagoljuk a reakcióelegyhez, hogy a reakcióelegy enyhe visszafolyatás melletti forrás állapotában maradjon. A reakcióelegyet ezután további 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 45 perc alatt 4 1 tetrahidrofurános oldatot adagolunk hozzá, amely 250 g (3,0 mól) l-dimetil-amino-2-propint tartalmaz. Ezt követően további 300 g 85 $-os dimetil-amino-propint (225 g, 3,1 mól) adunk 20 perc alatt az elegyhez. A reakció exoterm, és külső melegítés nélkül visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén marad az elegy. Miután az amino-propin teljes mennyiségét beadagoltuk, a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Acetilén Grignard vegyületet kapunk. A reakcióelegyet hagyjuk 60°C hőmérsékletre hülni.

1. példa

1-Ciklobutil-l-hidroxi-l-fenil-but-3-én-2-on előállítása literes, háromnyaku lombikban, amely mechanikus keverővei, nitrogéngéz-bevezetővel, adagoló tölcsérrel, hőmérővel és metanolos, folyékony nitrogénes hiitőfürdővel ellátott, 1 1 tetrahidrofuránt mérünk. A tetrahidrofursnt -40°C-ra hütjük, majd körülbelül 10 perc alatt 1,0 1 (2,5 mólos, hexános) butil-litium-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén atmoszféra alatt tartjuk mindaddig, amig a reakció végén a vizzel történő megbontást el nem végeztük. Ezután a reakcióelegyhez 175 g (2,5 mól) 1-metoxi-allént adunk 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet körülbelül -40 - -50°C értéken tartjuk. A reakcióelegyet további 0,5 órán át -40°C-on keverjük. Ezután 352 g (2,2 mól) ciklobutil-fenil-ketont csepegtetünk hozzá 45 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -40°C-on tartjuk. Miután a keton-beadagolást befejeztük, a reakció hőmérsékletét 1 óra alatt hagyjuk -10°C-ra emelkedni. Ezután az elegyhez 170 ml vizet csepegtetünk, miközben a belső hőmérsékletet 0°C-on tartjuk, a reakcióélégyhez 4 g hidrokinont adunk, majd 500 ml 20 $-os kénsavat, és ezt követően 600 ml metanolt adagolunk, miközben a hőmérsékletét 30°C alatti értéken tartjuk. A heterogén elegy hidrolízise ·· »··» ·· • · · · · • ♦· · · · · • · · · ···· • · lassan zajlik, és körülbelül 40 óra múlva fejeződik be. Λ szerves reakcióelegyet kétszer 1 1 vízzel mossuk, a vizes fázisokat egyesitjük, és egyszer 0,5 1 hexánnal mossuk. Valamennyi szerves oldatot egyesitjük, és nátrium-szulfáton megszorítjuk.\A nátrium-szulfátot leszűrjük, és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. 400 g nyers enont kapunk, amely magmágneses rezonancia-spektroszkópia, NTS-mérés alapján tiszta, de tovább tisztítjuk, buborék-desztilláció segítségével, Kugelrohr készülék alkalmazásával. A vákuumdesztilláció előtt további 2 g hidrokinont adunk az anyaghoz, hogy a polimerizációt megakadályozzuk.

Az 1-ciklobutil-1-hidroxi-1-fenil-but-3-én-2-ont halványsárga, olajos anyag formájában nyerjük, fp.: 110 - 125°C/0,l Hgmm (403 g, 85 $ termelés).

2. példa

1-Ciklobuti1-7-(Η, N-dimetil-amino)-1-hidroxi-1-feni1-hept-5-in-2-on és hidrokloridja (ML-1012) előállítása

Az előzetesen leirt előállításban kapott acetilén Grignard reagenshez, az l-(N,IJ-dimetil-amino)-2-propin-3-magnézium-kloridhoz 60°C hőmérsékleten 30 perc

• · ··· · ·· • · · · · ··· · ··· alatt 380 g (1,759 mól) 1-ciklobutil-l-hidroxi-l-fenil-but-3-én-2-on 500 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 1 órán át 58 - 65°C-on tartjuk, majd 40 ml vizet csepegtetünk hozzá. Rotációs desztillálón vákuumdesztilláció segítségével a tetrahidrofuránt és a felesleg dimetil-amino-propin mellékterméket ledesztilláljuk, miközben a szedőlombikot hütjük. A maradékot 1,5 1 jeges viz elegybe öntjük, amely 750 ml tömény sósavat és 1 1 toluolt tartalmaz. Háromréteges elegyet kapunk: az alsó, savas vizes réteget elválasztjuk, ez nem tartalmaz jelentős mennyiségű terméket. A két szerves réteget 2 1 vízzel mossuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 0,5 1 toluollal extraháljuk. A szerves rétegeket eldobjuk. A vizes réteget 100 ml tömény ammónium-hidroxid segítségével meglugositjuk, majd kétszer 375 ml toluollal extraháljuk. Az egyesitett toluolos extraktumot 1 1 2,5 mólos sósavas oldattal megsavanyitjuk, és a savas vizes réteget egyszer 0,5 1 toluollal mossuk. A savas vizes réteget 300 ml 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk, majd kétszer, összesen 800 ml toluollal extraháljuk. Az opálos toluolos rétegeket egyesítjük, Celiten keresztül leszűrjük, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk· A nátrium-szulfátot leszűrjük, toluollal mossuk, és igy

• · ···· ·· • · · · • ·· · ··· • · · · a termék l-ciklobutil-7-(N,N-dimetil-amino)-l-hidroxi-l-fenil-hept-5-in-2-on toluolos oldatát nyerjük.

A toluolos oldaton száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül, amig az telítődik. Ekkor 250 ml metil-etil-ketont adunk az elegyhez, hogy a kristályosodást és a szűrést elősegítsük. A termék sósavas sóját szűréssel eltávolítjuk, majd metil-etil-ketonnal mossuk. A terméket vákuumkemencében 40°C-on szárítjuk, és 230 g anyagot kapunk. A száraz terméket 2 literes, háromnyaku, mechanikus keverővei és visszacsepegő hűtővel ellátott lombikba mérjük, és 1 1 metil-etil-keton í izopropanol 4 : 1 arányú elegyét adjuk hozzá. Az elegyet visszafolyás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, amikor a 230 g só feloldódik. Az oldatot leszűrjük, majd a szürletet hagyjuk keverés közben szobahőmérsékletre hülni, miközben néhány kívánt sósavas só oltókristályt adunk hozzá. 16 óra kristályosodási idő eltelte után a sót leszűrjük, és metil-etil-ketonnal mossuk. Az átkristályositott sót vákuumkemencében 40°C-on, konstans súlyig szárítjuk. 206 g átkristályositott ML-1012 fehér, kristályos anyagot kapunk.

··♦· · ·· «··· » · • ·· · · · · ·

Egy második adag sósavas sót állítunk elő úgy, hogy valamennyi szürletet egyesítünk, ezeket bepároljuk, majd a maradékhoz 250 ml metil-etil-ketont adunk és 16 órán át keverjük. További 60 g hasonló sósavas sót kapunk. (A két, nem kristályosított sósavas só adag termelése 290 g, körülbelül 49 $.) Ezt a második adag sósavas sót átkristályositjuk, és csaknem színtelen, átkristályositott sósavas só terméket kapunk (becsült termelés: körülbelül 90 $ a 60 g kiindulási, második adag sósavas sóra számítva). Az átkristályositott ML-1012 NMR-spektroszkópia alapján lényegében tiszta anyag.

Reakcióvázlatok

Az alábbi reakcióvázlatokon a találmány szerinti eljárást részletesen bemutatjuk.

Az 1. reakcióvázlaton a találmány szerinti eljárás általános képét mutatjuk be.

A 2. reakcióvázlaton a találmány szerinti eljárás egy speciális példáját ábrázoljuk.

A találmány szerinti eljárásban a szakember által számos módosítás, optimálás végezhető, amelyeket mind beleértünk a találmány szerinti eljárásba.

Claims (16)

1. SZABADAD IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-gannna* ,delta*-in ketonok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy acetilén Grignard reagenst és egy alfa-hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa*, béta’-én ketont reagáltatunk egymással·
2. 2· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót alkalmas higitóanyagban végezzük·
3. 3· Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított in keton 1,1-di(inért-szubs z ti tuál t) - 1-hidr oxi-7-anti. no-hep t-5“i n-2-on.
4. 4. A 3« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 7“amino-csoport tereier-amino-csöpört ·
5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (TV) általános képletü 1, 1-di(inert-szubsztituált)- 1-hidroxi-7-amino-hept-5-in-2-ont állítjuk elő, ahol az általános képletben jelentése 3-6 szénatomszámu cikloalkilcsoport,

   7-11 sző na tóm szánru polioiklo-alkil-csoport, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan ··<

   A « *· »«* ·» • · · •·· · «4 arilcsoport, polioiklo-aril-csoport, policiklo-alkil-csoport vagy hetéroarilesöpört,

   R* jelentése fenilcsoport, vagy para-fluorfenil csoport, és

   R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

   1-3 szénát óraszámú alkilcsoport, vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-3 szénát omszámu, vagy

   Rg jelentése tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport vagy hexametiléncsoport, ahol

   R és R’ csoportokat inért szubsztituenseknek tekintjük·
6. 6, Az 5· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   R jelentése fenilcsoport, para-fluor-fenil-csoport, ciklobutilcsoport, ciklohexilcsoport vagy adamantilesöpört, és

   R”

   R jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy feni1-alki1-osoport, amelynek alkilcsoportja 1-3 szénatomot tartalmaz, vagy jelentése tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport vagy hexametiléncsoport·
7. 7· A 6, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   R jelentése ciki obutilesöpört,

   R* jelentése fenilcsoport, és

   R^N jelentése metilcsoport·
8. 8. Az 1-7· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott előállított in keton termelése legalább 4θ $·
9. 9, A 3 ” 7· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott in ketont alkalmas savval reagáltatjuk megfelelő körülmények között, és az in keton sóját állítjuk elő.
10. 10. A 9· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként sósavat alkalmazunk.
11. 11, Eljárás alfa,hidroxi-alfa,alfa-di(inert-szubsztituált)-alfa’,béta’-én-keton előállítására, azzal jellemezve, hogy első lépésben egy alkoxi-allént litium-átadó szerves reagenssel reagáltatunk, majd a második lépésben az első lépés termékét di(inert-szubsztituált)-ketonnal reagáltatjuk, és végül a harmadik lépésben a második lépés termékét savas vegyülettel megfelelő körülmények között az én-keton előállítására^ alkálmas feltételeket alkalmazva reagáltatjuk.

    ···· • · + 1 * ·· • a ··· «·«·

    - 43 “
12. 12. A 11. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alfa,h±droxi-alfa,alfa-di (inert-szubsztituált)-alfa*,alfa’-én keton a (Hla) általános képletü Vegyület, ahol az általános képletben Q’ jelentése általában inért csoport,

    R jelentése maximum 7 szénatomszámu alkilcsoport,

    3-6 szénatomszámu oikloalkilcsoport, 7-11 szénatomszámu polidklo-alkil-csoport, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, polioiklo-aril-csoport, policiklo-alkil-csoport vagy heteroarilcsoport, és

    R’ jelentése fenilcsoport vagy para-fluor-feni 1-csoport, ahol

    R és R’ jelentése Inért szubsztituens csoport;

    az alkoxi-allén a (VI) általános képletü vegyület, ahol

    Q’ jelentése közvetlenül a fent megadott, és

    A jelentése alkilcsoport;

    a di(inert-szubsztituált)-ketón a (VHa) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben

    R és R’ jelentése közvetlenül a fent megadott, valamint alkalmas oldószert alkalmazunk, és a harmadik «Ν ···* ·* • · · · · ··· · ··· • · · · lépést polimerizációt inhlbiáló segédanyag jelenlétében hajtjuk végre.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy jelentése minden esetben hidrogénatom, jelentése metilcsoport, és jelentése fenilcsoport, para-fluor-fenil-cso port, ciklobutilosoport, oiklohexilesöpört vagy adamantilesöpört.
14. 14. A 13· igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy jelentése ciklobuti losoport, és

    R* jelentése fenilcsoport.
15. 15. A 11 - 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az én-keton termelése legalább körülbelül 65 %·
16. 16. A 15· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az én-keton termelése legalább körül belül 80 %,