SK282190B6 - Spôsob výroby alkoholov - Google Patents

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby (3-alkoxyfenyl)magnéziumchloridov s jedným až piatimi uhlíkovými atómami v alkoxylovom zvyšku, pri ktorom sa nechá reagovať zodpovedajúci (3-alkoxyfenyl)chlorid s aktivovaným horčíkom pripraveným redukciou halogenidov horčíka alkalickým kovom.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby alkoholov s použitím (3 -alkoxy fenyl)-magnézium-chlorido v.

Doterajší stav techniky

Mnohé farmaceutický a agrochemicky účinné látky obsahujú m-anizylovú skupinu. Tá sa do syntetizovanej zlúčeniny zavádza výhodne pomocou organokovovej m-anizylovej zlúčeniny, obzvlášť pomocou m-anizylovej Grignardovej zlúčeniny. Ako Grignardova zlúčenina sa tu používa m-anizylmagnéziumbromid, ktorý sa získa reakciou m-anizylbromidu s kovovým horčíkom v rozpúšťadle (Arzn. Forsch./Drug Res. 28, (I), 107 (1978).

Zvyčajne sa pri výrobe Grignardových zlúčenín používajú reaktívne bromidy. Z ekonomického a ekologického hľadiska má však náhrada bromidov menej reaktívnymi chloridmi pri výrobe Grignardových činidiel výhody, pretože chloridy sú jednak cenovo priaznivejšie a jednak v dôsledku ich nižšej molekulovej hmotnosti spôsobujú vznik menších množstiev soli. Navyše sa pri použití chloridov tvorí menej vedľajších produktov.

Z US 2 959 596 a J. Chem. Soc. 1968, 1265 je známa výroba a použitie o- a m-anizylmagnéziumchloridu. V JP 60/72 833, referencie v Derwent WPI Acc č.: 85-137805/23 je zverejnený (4-etoxyfenyl)magnéziumchlorid bez udania spôsobu výroby. Výroba a použitie (3-metoxyfenyl)- a (3-etoxyfenyl)magnéziumchloridov doteraz nebola opísaná. To je možné vysvetliť elektrónovou dezaktiváciou aromátu alkoxylovou skupinou v metá pozícii.

Úlohou vynálezu je preto vývoj spôsobu výroby alkoholov s použitím (3-alkoxyfenyl)magnéziumchloridov.

Podstata vynálezu

S prekvapením sa zistilo, že je možné získať vo vysokých výťažkoch (3-alkoxyfenyl)magnéziumchloridy s jedným až piatimi uhlíkovými atómami v alkoxylovom zvyšku reakciou zodpovedajúcich 3-alkoxyfenylchloridov s aktivovaným horčíkom.

Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby alkoholov, pri ktorom sa nechá reagovať β-aminoaldehyd alebo β-aminoketón vzorca (I), v ktorom

R¹ predstavuje H alebo alkyl C_M,

R² predstavuje H alebo alkyl C_M, alebo znamená

R² spoločne s R¹ -(CH₂)₄-, alebo

R² spoločne s R³ cykloalkyl C₄.₇, alebo

R² spoločne s R⁴ cykloalkyl C₅.₈, alebo

R² spoločne s R⁵ päť- až osemčlenný heterocyklus,

R² predstavuje H alebo alkyl C,.₄ s priamym reťazcom,

R⁴ je H

R⁵ znamená alkyl C_w a

R⁶ znamená alkyl C1.3, alebo aldehyd, alebo ketón vzorca (II) o

FÉ'^'R⁸ i v ktorom

R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy H, alkyl C_b6 alebo cykloalkyl C₃.₆, s (3-alkoxyfenyl)magnéziumchloridmi s jedným až piatimi uhlíkovými atómami v alkoxylovom zvyšku, ktoré boli predtým vyrobené reakciou zodpovedajúceho (3-alkoxyfenyl)chloridu s aktivovaným horčíkom pripraveným redukciou halogenidov horčíka alkalickým kovom.

Na spôsob podľa vynálezu je obzvlášť vhodný aktivovaný horčík, ktorý sa získa redukciou halogenidov horčíka, najmä chloridu horečnatého lítiom, sodíkom alebo draslíkom (J. Org. Chem. 52, 3674 (1987), J. Am. Chem. Soc. 96, 1775 (1974)). Redukcia sa zvyčajne vykonáva s 1 až 5 %-ným molámym prebytkom halogenidu horčíka v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, prípadne v alifatických éteroch, ako tetrahydrofiirán, substituované tetrahydrofurány, dimetoxyetán a/alebo dimetyldiglykol, pri teplotách medzi 65 °C a 162 °C. Môže byť výhodné vykonávať redukciu v prítomnosti solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad jodidov alkalických kovov, síranov alkalických kovov a/alebo síranov kovov alkalických zemín. Redukciou získaný aktivovaný horčík výhodne reaguje bez izolovania s 3-alkoxyfenylchloridom s jedným až piatimi uhlíkovými atómami v alkoxylovom zvyšku za vzniku zodpovedajúcej Grignardovej zlúčeniny. Alkoxylový zvyšok C^₅ vo fenylchloridovej zlúčenine môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec alebo môže byť cyklický. Výhodné sú fenylchloridové zlúčeniny s alkoxylovým zvyškom v polohe metá, vybraným zo skupiny metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy a cyklopentoxy. Obzvlášť vhodné na reakciu s aktivovaným horčíkom je 3-metoxyfenylchlorid a 3-etoxyfenylchlorid.

Spôsobom podľa vynálezu je možné vyrábať magnéziumchloridové zlúčeniny vo vysokých výťažkoch bez vzniku vedľajších produktov. Ak reagujú oproti tomu 3-alkoxyfenylchloridy s neaktivovaným horčíkom v prítomnosti malých množstiev dibrómmetánu alebo spôsobom opísaným v EP 307 106 pre 3-t-butoxyfenylchlorid s neaktivovaným horčíkom v prítomnosti etylbromidu, získajú sa zodpovedajúce Grignardove zlúčeniny len v neuspokojivých výťažkoch. Navyše dochádza vo zvýšenej miere k tvorbe vedľajších produktov.

S (3-alkoxyfenyl)magnéziumchloridmi vyrobenými podľa vynálezu môžu reagovať aldehydy a ketóny za vzniku zodpovedajúcich alkoholov v dobrých výťažkoch.

Výhodne sa na reakciu s β-aminoaldehydom alebo β-aminoketónom použije (3-alkoxyfenyl)magnéziumchlorid, v ktorom alkoxylový zvyšok znamená skupinu metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy alebo cyklopentoxy, obzvlášť výhodne (3-metoxyfenyl) magnéziumchlorid alebo (3-etoxyfenyl)magnéziumchlorid. Obzvlášť vhodné β-aminoaldehydy alebo β-aminoketóny sú látky podľa vzorca (I), kde R¹ je alkyl Cj.4, R² znamená H alebo alkyl C M, alebo R² spoločne s R¹ znamená -(CH2)4, R³ znamená H alebo alkyl CM s priamym reťazcom a R⁴ predstavuje H, R⁵ a R⁶ predstavujú CH₃.

Reakcia magnéziumchloridovej zlúčeniny vyrobenej podľa vynálezu sa vykonáva známym spôsobom, keď sa Grignardova zlúčenina v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad alifatických éteroch, ako je tetrahydrofiirán, substituované tetrahydrofurány, dialkyléteroch a/alebo dioxáne, a/alebo aromatických uhľovodíkoch, ako je benzén, toluén a/alebo xylén, uvedie pri teplotách medzi -78 °C a 120 °C do reakcie so zlúčeninou vzorca (I) alebo (II).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všetky práce sa vykonávajú s vysušenými rozpúšťadlami a reagenciami v ochrannej atmosfére.

Príklad 1

Výroba (3-metoxyfenyl)magnéziumchloridu

2,04 g (21,4 mmól) chloridu horečnatého sa vloží do trojhrdlovej banky s obsahom 100 ml, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a kvapkacím lievikom a prevrství sa 50 ml tetrahydrofuránu (THF). Po častiach sa pridá 0,82 g (21,0 mmól) čerstvo nakrájaného draslíka a za miešania sa zahrieva 90 minút pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu 30 minút za varu pod spätným chladičom prikvapká 3,05 g (21,4 mmól) 3-chlóranizolu rozpusteného v 20 ml THF. Po skončení pridávania sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a získaná Grignardova zlúčenina sa použije v ďalšej reakcii.

Príklad 2

Výroba 2-(dimetylamino)metyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu

K roztoku (3-metoxyfenyl)magnéziumchloridu pripraveného podľa príkladu 1 sa za chladenia ľadovým kúpeľom prikvapká v priebehu 40 minút 3,32 g (21,4 mmól) 2-(dimetylamino)-metylcyklohexanónu rozpusteného v 10 ml THF. Po 24 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa za chladenia v ľadovom kúpeli hydrolyzuje pomocou 20 ml 20 % roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a filtrujú. Po destilačnom odstránení rozpúšťadla sa získa 3,4 g (60 % teórie) zlúčeniny 2-((dimetylamino)metyl)-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu.

Claims (6)

1. 3. Spôsob podľa jedného alebo obidvoch nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že na reakciu s aktivovaným horčíkom sa použije (3-alkoxyfcnyl)chlorid, v ktorom alkoxylový zvyšok znamená skupinu metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy alebo cyklopentoxy.
2. 4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že s aktivovaným horčíkom reaguje (3-metoxyfenyl)chlorid alebo (3-etoxyfenyl)chlorid.
3. 5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa na reakciu s β-aminoaldehydom alebo β-aminoketónom použije (3-alkoxyfenyl)magnéziumchlorid.
4. 6. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa na reakciu s β-aminoaldehydom alebo β-aminoketónom vzorca (I), v ktorom R¹ je alkyl C].4, R² znamená H alebo alkyl Cl4, alebo R² spoločne s R¹ znamenajú -(CH2)4, R³ znamená H alebo alkyl Cb4 s priamym reťazcom a R⁴ predstavuje H, R⁵ a R⁶ predstavujú CH₃, použije (3-alkoxyfenyl)magnéziumchlorid.
5. 7. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije (3-alkoxyfenyl)magnéziumchlorid, v ktorom alkoxylový zvyšok znamená metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy alebo cyklopentoxy.
6. 8. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa použije (3-metoxyfenyl)magnéziumchlorid alebo (3-etoxyfenyl)magnéziumchlorid.

   1. Spôsob výroby alkoholov, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať β-aminoaldehyd alebo β-aminoketón vzorca (I),