DD298090A5 - Verfahren zur herstellung von hydroxylierten en-ketonen, acetylenischen grignardverbindungen und hydroxylierten in-ketonen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von hydroxylierten En-ketonen, acetylenischen Grignardverbindungen und hydroxylierten In-ketonen. Ein * laeszt sich durch Umsetzung eines acetylenischen Grignard-Reagenz mit einem * herstellen. Das * laeszt sich herstellen, indem man erstens ein Alkoxyallen mit einer Lithium bereitstellenden organischen Verbindung umsetzt, zweitens das Produkt der ersten Stufe mit einem * umsetzt und drittens das Produkt der zweiten Stufe mit einer sauren Verbindung umsetzt. Beispielsweise laeszt sich * (ML-1012) durch Umsetzung von 1-Cyclobutyl-1-hydroxy-1-phenylbut-3-en-2-on und * und anschlieszende Salzbildung mit Chlorwasserstoffgas herstellen. 1-Cyclobutyl-1-hydroxy-1-phenylbut-3-en-2-on laeszt sich nach folgender Reaktionsfolge herstellen: (1) 1-Methoxyallen mit n-Butyllithium, (2) Produkt der ersten Stufe mit Cyclobutylphenylketon und (3) Produkt der zweiten Stufe mit Schwefelsaeure.{* acetylenisches Grignard-Reagenz; * b-en-keton; Alkoxyallen; Lithium bereitstellende organische Verbindung; * saure Verbindung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft hydroxylierte En-ketone, acetylenische Grignard-Reagenzien und daraus hergestellte hydroxylierte In-ketone. Diese Verbindungen stellen wertvolle Chemikalien und insbesondere wertvolle Arzneistoffe dar. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

EP-A-O 251 136 (Rzeszotarski et al., Veröffentlichungsdatum 7.1.1988) beschreibt 1,7-substituierte Heptin-2-one. Diese Verbindungen lassen sich durch Umsetzung entsprechender Dithiane und Ketone unter anschließender Entfernung einer Dithian-Schutzgruppe herstellen; vgl. die Beispiele dieser Druckschrift und das Beispiel V, aus dem ein weiteres Herstellungsverfahren unter Propargylierung und Mannich-Kondensation hervorgeht.

US-SN 07/155110 (Rzeszotarski et al., Anmeldetag 11.2.1988) beschreibt 1,7-substituierte Heptin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Heptin-2-one lassen sich gemäß dieser Patentanmeldung nach verschiedenen Syntheseverfahren herstellen. Eine dieser Reaktionsfolgen beinhaltet eine Mannich-Kondensation von Pent-4-in-1-ol mit Formaldehyd und dem entsprechenden Amin, wonach sich eine Oxidation des Alkohols zu einem Aldehyd, die Umwandlung des Aldehyds in ein Dithian, die Kondensation des Dithians mit einem entsprechenden Arylketon und schließlich die Entfernung der Dithian-Schutzgruppe unter Bildung des 1,7-substituierten Hept-5-in-2-ons anschließt. Ein weiteres Verfahren beinhaltet die Addition von Lithiumacetylid an ein Arylketon und die Oxidation des erhaltenen Acetylids zu einem Methylketon, das dann anschließend propargyliert wird, wonach das erhaltene Acetylenderivat einer entsprechenden Mannich-Kondensation unterworfen wird. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Methylketon mit 1,4-Dibrom-2-butin unter Bildung eines Bromderivats zu alkylieren, das dann unter Bildung des Produkts alkyliert werden kann. Gemäß einer anderen Verfahrensweise läßt sich das Arylketon mit 1-(Diethoxyphosphinyl)-1-trimethylsilyloxyethan unter Bildung eines Methylketons kondensieren, das unter Bildung des Produkts propargyliert und aminomethyliert wird. Eine andere Reaktionsfolge beginnt mit einer entsprechend disubstituierten Glycolsäure, die zum Methylketon umgesetzt wird, welches dann über die vorerwähnte Propargylierung und Mannich-Kondensation in das Produkt umgewandelt wird. Gemäß einer weiteren Verfahrensweise wird ein 1-Dialkoxyphosphinyl-itrialkylsilyloxyethan, das jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome in den Alkyl- und Alkoxyresten aufweist, mit einem Keton der Formel R'C(=O)R, in der R die für die nachstehend beschriebene Formel (IV) angegebene Bedeutung hat und R' einen Phenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet, kondensiert. Das erhaltene 1,1-disubstituierte1-Trialkylsilyloxy-2-propanon wird propargyliert. Das Produkt wird sodann einer Mannich-Reaktion mit Formaledehyd und Ammoniak oder einem geeigneten Amin der Formel HNR", in der R" die für die nachstehende allgemeine Formel (IV) angegebene Bedeutung hat, unterworfen. Anschließend wird die Silylschutzgruppe entfernt. Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen umfaßt die Ethinylierung eines Ketons unter Bildung eines 1,1-disubstituierten 1-Hydroxypropins, das dann zum entsprechenden 1,1 -disubstituierten 1-Hydroxypropanon oxidiert wird, welches mit 1,4-Dibrombutin alkyliert wird. Man erhält das 1,1-substituierte 1-Hydroxy-7-bromhept-5-in-2-on, das dann unter Bildung des Endprodukts aminiert wird.

Hansen et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 100 (1978), Seite 2244, beschreiben eine mit Nickel katalysierte Konjugataddition von Organoaluminiumacetyliden an α,β-Enone.

Bruhn et al.. Tetrahedron Lett., Bd. 235 (1976), beschreiben die Synthese und die Eigenschaften von 16-Hydroxyanalogen von PGE2.

Sinclair et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 99 (1977), Seite 954, berichten über eine Konjugataddition von B-1-Alkinyl-9-borabicyclo[3.3.1 Jnonanen zu α,β-ungesättigten Ketonen, was einen zweckmäßigen Syntheseweg für γ,δ-Acetylenketon darstellt.

Corey et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 96 (1974), Seite 5581, berichten über ein nucleophiles Ethinylgruppenäquivalent und dessen Verwendung bei der Konjugataddition an α,β-Enone.

Hoff et al., Rec. Trav. Chim., Bd. 87 (1968), Seite 1179, berichten über einige Umsetzungen von Allenylethern.

Keana et al., J. Org. Chem., Bd.47 (1982), S.347, berichten über die Herstellung von diamagnetischen Strukturanalogen von repräsentativen Doxyl-, Prolyl-, Piperidin- und Pyrrolin-nitroxid-Spinmarkierungen. Auf Seite 348 wird über ein Vinylketon (16) berichtet, das durch eine Hydrolysereaktion erhalten worden ist.

Brandsma, „Preparative Acetylenic Chemistry", 2. Auflage, Elsevier, Seite 259 (1988) berichtet über die Herstellung von Methylpropargylether aus Propargylalkohol, Dimethylsulfat und Natriumhydroxid.

Hoff et al., Rec. Trav. Chim., Bd. 87 (1968), Seite 916 berichtet über die Herstellung, Metallisierung und Alkylierung von Allenylethern, einschließlich Verfahren, die sich auf die Umsetzung von Allenen mit Butyllithium unter Herstellung von mit Lithium versehenen Allenylethern befassen.

Verkruijsee et al., Rec. Trav. Chim., Bd. 100 (1981), Seite 244, berichten über die basenkatalysierte Isomerisierung von 2-Propinylaminen, die Herstellung von (Dialkylamino)-allenen und die Herstellung von 2-Propinylaminen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Probleme der genannten Verfahrensweisen zu überwinden. Insbesondere sollen die Ausbeuten und die Reinheitsgrade der gebildeten 1,7-substituierten Hepten-2-one verbessert werden. Außerdem wird eine breitere Anwendungsmöglichkeit der Verbindungen und ihrer Herstellungsverfahren angestrebt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-aa-di-finert-subst.l-Y^ö'-ketonen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein acetylenisches Grignard-Reagenz mit einem a-Hydroxy-a,a-dHinert-subst.)-a',ß'-en-keton in einer oder mehreren Stufen unter Bedingungen, die für die Herstellung des In-ketons geeignet sind, umsetzt. Diese In-ketone umfassen 1,1-(di-inert-substituierte) 1-Hydroxy-7-aminohept-5-in-2-one und Salze davon. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-a,a-di-{inert-subst.)-a',ß'-en-ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1.) ein Alkoxyallen mit einer Lithium bereitstellenden organischen Verbindung umsetzt, 2.) das Produkt der ersten Stufe mit einem Di-(inert-subst.)-keton umsetzt und 3.) das Produkt der zweiten Stufe mit einer sauren Substanz unter Bedingungen, die zur Bildung des En-Ketons ausreichen, umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich allgemein als Arzneistoffe, beispielsweise als selektive Muskarin-acetylcholin-Rezeptorantagonisten mit besonderer Wirksamkeit bei der Behandlung von neurogenen Blasenstörungen, insbesondere was die 1,1-di-(inert-substituierten) i-Hydroxy^-aminohept-S-in^-one und deren Salze betrifft. Ferner eignen sich einige der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß hochreine Produkte in guten bis hervorragenden Ausbeuten erhalten werden, was bedeutet, daß das Verfahren einen hohen Wirkungsgrad besitzt. Die Bereitstellung von im wesentlichen reinen 1,1-di-(inert-substituierten) i-Hydroxy^-aminohept-S-in^-onen und deren Salzen stellt einen erheblichen technischen Fortschritt dar und trägt zur Lösung der gemäß dem Stand der Technik vorliegenden Probleme bei. Außerdem stellt die Verwendung des acetylenischen Grignard-Reagenz, bei der Herstellung der a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-Y',5'-in-ketone aus den a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-ketonen einen erheblichen technischen Fortschritt dar, da (1) das En-keton, eine Carbonylverbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, mit Hilfe des Grignard-Reagenz einer Addition unterworfen werden kann, die nicht am Hydroxylrest und-was noch bemerkenswerter ist- nicht am Carbonylrest erfolgt, und da (2) zusätzliche Komplexierungsmittel, wie Kupferverbindungen und dgl., die gemäß dem Stand der Technik erforderlich sind, bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht benötigt werden.

Ferner werden erfindungsgemäß weitere Vorteile erzielt, wie sich aus den nachstehenden Erläuterungen ergibt. Der Ausdruck „a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-Y',6'-in-ketone" bezieht sich auf Ketone, die am Kohlenstoffatom in α-Stellung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom drei Substituenten aufweisen, und die eine Dreifachbindung (acetylenische Bindung) zwischen den Kohlenstoffatomen in δ- und γ-Stellung zu dem gleichen Carbonyl-Kohlenstoffatom aufweisen, wobei aber diese δ- und γ-Kohlenstoffatome sich in Bezug zum Carbonyl-Kohlenstoffatom auf der dem vorerwähnten a-Kohlenstoffatom gegenüberliegenden Seite befinden. Daher sind diese γ- und δ-Stellungen mit Strichindizes C) versehen (γ' und δ'). Das vorerwähnte a-Kohlenstoffatom trägt im allgemeinen eine Hydroxylgruppe und zwei inerte Substituentengruppen. Der Ausdruck „inert-substituiert" bzw. „inerte Substituentengruppen" bezieht sich auf Substituentengruppen oder Reste, die im allgemeinen die Umsetzungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht beeinträchtigen. Beispiele für inerte Substituentengruppen sind organische Reste, z. B. aromatische Reste, wie Phenyl, alkyl- und/oder halogensubstituiertes Phenyl, Naphthyl, phenyl-, alkyl- und/oder halogensubstituiertes Naphthyl und dgl., gesättigte organische Reste unter Einschluß von Alkylresten und Cycloalkylresten, wie Methyl, Ethyl, Propyl (einschließlich Cyclopropyl), Butyl (einschließlich Cyclobutyl) und methylsubstituiertes Cyclopropyl, Pentyl (einschließlich Cyclopentyl und methylsubstituiertes Cyclobutyl), Hexyl (unter Einschluß von Cyclohexyl, methylsubstituiertem Cyclopentyl und dimethyl- oder ethylsubstituiertem Cyclobutyl), Heptyl (unter Einschluß von Cycloheptyl und dgl.), Octyl (unter Einschluß von Cyclooctyl und dgl.), halogensubstituiertes Alkyl (unter Einschluß von halogensubstituiertem Cycloalkyl), wie Fluoralkyl, Chloralkyl und dgl.

Die intere Substituentengruppe läßt sich als Gruppe mit einer sterischen Hinderungswirkung ansehen, insbesondere in Bezug auf Verfahren unter Verwendung von a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-ketonen. Der Ausdruck „sterische Hinderung" bezieht sich insbesondere auf Gruppen, die im allgemeinen beim a-Hydroxy-a,a-di-(inert.-subst.)-a',ß'-en-keton den Zugang zum vorerwähnten a-Kohlenstoffatom, mit dem die genannten Hydroxyl- und Carbonylgruppen verbunden sind, behindern. Der Ausdruck „im allgemeinen inert" bezieht sich auf die erwähnten Resteunter Einschluß von teritären Aminoresten und ferner auch auf ein Wasserstoffatom.

Demzufolge lassen sich die a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-Y',5'-in-ketone durch folgende allgemeine Formel wiedergeben: a₂(OH)C-C(=O)-CHz-CHQ'-C=C-Q" (I)

in der die Reste Q unabhängig voneinander inerte Substituentengruppen bedeuten, Q' einen im allgemeinen inerten Reste, vorzugsweise H bedeutet und Q" einen im allgemeinen inerten Rest, vorzugsweise mit einem Gehalt an einer tertiären Aminogruppe, bedeutet

Der Ausdruck „acetylenisches Grignard-Reagenz" bezieht sich auf eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

0"-CsC-MgX (II)

in der Q" die vorstehend für die Formel (I) angegebene Bedeutung hat und X ein geeignetes Halogenatom, vorzugsweise Cl, bedeutet.

Bei acetylenischem Grignard-Reagenz hat Q" vorzugweise die Bedeutung CH₂-NR^ im Rahmen der Formel (IV). Wenn es sich dabei um eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, wie sie durch die Formeln (I) und (IV) wiedergegeben sind, handelt, sind diese primären und sekundären Aminogruppen bereits am acetylenischen Grignard-Reagenz mit einer Schutzgruppe versehen. Der Schutz dieser Aminogruppen kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erreicht werden, beispielsweise durch Amidierung mit einer geeigneten Carbonsäure, wie Essigsäure und dgl., unter Bildung von N-Carboxylderivaten, z. B. von N-Acetylderivaten und dgl. In der erfindungsgemäßen Praxis weist das acetylenische Grignard-Reagenz selbst keine aktiven Wasserstoffatome auf. Im Fall der geschützten primären und sekundären Aminogruppen lassen sich diese Gruppen für den Zeitpunkt der Umsetzung des acetylenischen Grignard-Reagenz als teritäre Aminogruppen ansehen. Die anschließende Schutzgruppenentfernung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Säure. Die Schutzgruppenentfernung kann im Anschluß an die Herstellung des vorerwähnten In-ketons durchgeführt werden. Danach verbleiben die primären oder sekundären Aminogruppen oder die anderen geeigneten Gruppen mit aktiven Wasserstoffatomen, wie durch die Formeln (I) und (IV) dargelegt. Der Ausdruck „a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-keton" bezieht sich auf ein Keton, das an einem Kohlenstoffatom in α-Stellung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom durch drei Gruppen substituiert ist und eine ethylenische Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in α- und ß-Stellung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom aufweist, wobei die beiden letztgenannten α- und ß-Kohlenstoffatome sich in Bezug zum vorerwähnten a-Kohlenstoffatom auf der gegenüberliegenden Seite des Carbonyl-Kohlenstoffatoms befinden. Somit erscheint bei diesen letztgenannten α,β-Stellungen der Strichindex C), d. h. diese Stellungen werden als „α' und ß'" bezeichnet. Das eingangs erwähnte a-Kohlenstoffatom weist im allgemeinen eine Hydroxylgruppe und zwei inerte Substituentengruppen auf

Demzufolge lassen sich die a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-ketone durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben:

Q₂(OH)C-C(=O)-CH=CHQ' (IM)

in der Q und Q' die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I)' besitzen.

Der Ausdruck „1,1-di-(inert-substituiertes) 1-Hydroxy-7-aminophept-5-in-2-on" bezieht sich auf eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

RR'(HO)C-C(=O)-(CH₂)r-C=C-CH_z-NR"₂ (IV)

in der R einen inert-substituierten Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Polycycloalkylrest mit 7 bis Π Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Polycycloaryl-, Polycycloalkyl- oder Heteroarylrest bedeutet, R' einen Phenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet und die Reste „R" unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, oder R"₂ die Bedeutung Tetramethylen, Pentamethylen oder Hexamethylen hat. Somit handelt es sich bei diesen Verbindungen um eine spezielle Gruppe von a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-Y',5'-in-ketonen, wobei in der Formel (I) die Reste Q jeweils durch die Reste R und R', der Rest Q' durch H und der Rest Q" durch CH₂-NR"₂ ersetzt sind.

In den Verbindungen der Formel (IV) weisen die Cycloalkylreste einen Alkylring auf, wie er in Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl vorliegt. Die Polycycloalkylreste weisen mehr als einen Alkylring auf, wie sie in Adamantyl, Bornyl, Caranyl, Norbornyl, Norcaranyl, Pinanyl, Thujanyl und dgl. vorliegen. Bei den Arylresten kann es sich um aromatische Kohlenstoffringe handeln, wie sie in Phenyl, Toluyl und dgl. vorliegen. Die Polycycloarylreste weisen mehr als einen derartigen Kohlenstoffring auf, von denen mindestens einer ein aromatischer Kohlenstoffring ist, wie es in Biphenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und dgl. der Fall ist. Zu den heterocyclischen Resten, die für die Verbindungen der Formel (IV) in Frage kommen, gehören Heteroarylreste, wie Pyridyl (unter Einschluß von 3-Pyridyl und 4-Pyridyl) und Heterocycloalkylreste, z. B. 5- oder 6gliedrige, vollständig gesättigte Ringe mit einem Stickstoffatom oder zwei einander gegenüberliegenden Stickstoffatomen, wobei derartige Ringe an das Kohlenstoffatom in der 1-Stellung der Verbindungen der Formel (IV) über eine Methylengruppe mit einem der Stickstoffatome oder einem gesättigten Kohlenstoffatom, das dem einzigen Stickstoffatom eines derartigen 6gliedrigen Rings gegenüberliegt, gebunden sind. Beispiel für Substituenten der substituierten Aryl- und Polycycloarylreste sind Halogenatome, vorzugsweise Fluor-, Hydroxy-, Nitro-, Methoxy-, Methyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- und Aminogruppen. Substituenten für die substituierten Heteroarylreste oder substituierten Heterocycloalkylreste können unter den als Arylsubstituenten aufgeführten Resten ausgewählt werden. Sofern die heterocyclische Verbindung substituiert ist, ist der Substituent vorzugsweise an ein Stickstoffatom gebunden, wobei es sich insbesondere um eine Methyl- oder Acetylgruppe handelt. Zur bevorzugten, gesättigten, heterocyclischen NR"₂-Substituenten gehören solche der folgenden Formeln

JT-CH₂- und Y-N VcH₂-, (V)

wobei Y unter Сі-з-АІкуІ-, Acetyl- oder Phenylethylresten ausgewählt ist. In den Verbindungen der Formel (IV) bedeutet R vorzugsweise einen Aryl-, Cycloalkyl- oder Polycycloalkylrest und insbesondere einen Phenyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylrest und ganz besonders einen Cyclobutylrest. Wenn es sich bei R um einen Phenylrest handelt, ist er vorzugsweise in p-Stellung substituiert. Insbesondere handelt es sich beim Substituenten um ein Fluoratom. Bei den Verbindungen der Formel (IV) bedeuten die einzelnen Reste R" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe, Phenylalkylreste, z. B. Phenylethyl, oder beide Reste R" bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise in Form von im wesentlichen reinen oder optisch angereicherten optischen d- oder l-lsomeren sowie in Form von razemischen Gemischen vorliegen. Ferner können einige der Verbindungen, in denen R einen substituierten Cycloalkylrest oder einen Polycycloalkylrest bedeutet, als Enantiomere vorliegen, die in optische Isomere aufgetrennt werden können. Die Auftrennung der Enantiomeren kann durch fraktionierende Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Kampfer-10-sulfonsäure, 0,0-Dibenzoylweinsäure, 0,0-Di-(ptolyO-weinsäure, Mentyloxyessigsäure, Kampfersäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure oder N-Acetyltryptophan und dgl., aus geeigneten Lösungsmitteln erreicht werden. Diese Verbindungen lassen sich auch durch stereoselektive Synthese oder durch chromatographische Techniken unter Verwendung von chiralen Substraten oder Derivaten herstellen. Sofern nichts anderes angegeben ist, umfaßt die vorliegende Erfindung sämtliche Isomeren und Stereoisomeren, entweder in isolierter Form oder in Form von Gemischen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) sind solche, in denen R einen Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Polycycloalkylrest bedeutet und die Reste R" unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Methyloder Ethylgruppen bedeuten. Nachstehend sind bevorzugte Beispiele für derartige Verbindungen aufgeführt:

1-Cyclohexyl-1-phenyl-i-hydroxy^-dimethylaminohept-S-in^-on; 1-Cyclohexyl-1-phenyl-i-hydroxy^-methylaminohept-S-in-i-on; 1-Cyclohexyl-1-phenyl-i-hydroxy^-ethylaminohept-S-in^-on; 1-Cyclobutyl-i-hydroxy-1-phenyl-7-dimethylaminohept-5-in-2-on; und 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-1-hydroxy-1-phenyl-7-dimethyl-aminohept-5-in-2-on.

Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) sind:

2-Hydroxy-2-phenyl-8-(N,N-diethylamino)-oct-6-in-3-on; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl-7-diisopropylaminohept-5-in-2-on; 1-Cyclohexyl-!-hydroxy-1-phenyl-7-(N-methyl-N-ethylamino)-hept-5-in-2-on; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-i-phenyl-7-isopropy la minohept-S-in^-on; 1-Cyclohexyl-1-phenyl^-iN-methyl-N-isopropylaminoi-hept-S-in^-on; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl-7-tert.-butylaminohept-S-in^-on; l-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl-7-(N-ethyl-N-isopropylamino)-hept-5-in-2-on; 1-Cyclohexyl-hydroxy-1-phenyl^-iN-methyl-N-phenethyl-aminol-hept-B-in^-on; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl^-pyrrolidinylhept-S-in^-on; 1-(6-N,N-Diethylamino)-hex-4-in-2-on)-1-hydroxyindan; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl-7-(N-methyl-N-benzylamino)-hept-5-in-2-on; 1-Cyclopentyl-1-hydroxy-1-phenyl-7-(N-methyl-N-ethylamino)-hept-5-in-2-on; I-Cyclopropyl-I-hydroxy-1-phenyl^-diethylaminohept-S-in^-on; 1 -Cyclohexyl-1 -hydroxy-1 -phenyl-7-aminohept-5-in-2-on; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl^-di-n-butylaminohept-B-in^-on; 1-Cyclopentyl-i -hydroxy-1 -phenyl-7-dimethylaminohept-5-in-2-on; 1-Cyclopropyl-i -hydroxy-1 -phenyl-7-(N-methyl-N-ethylamino)-hept-5-in-2-on; 1-Cyclohexyl-i-hydroxy-1-phenyl-T-di-n-propylaminohept-S-in^-on; 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-7-ethylarninohept-5-in-2-on; 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-7-(N-ethyl-N-methylarnino)-hept-5-in-2-on; 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-7-dimethylaminohept-3-in-2-on; 1-Cyclopropyl-i -hydroxy-1 -phenyl^-ethylaminohept-B-in^-on; 1-Cyclopropyl-i -hydroxy-1 -phenyl^-dimethylaminohept-B-in^-on; 1 -Cyclohexyl-1 -hydroxy-S-methyl-i-phenyl^-dirnethylamino-hept-S-in^-on; 1-(1-Adamantyl)-1 -hydroxy-1 -phenyl-7-dimethylaminohept-S-in^-on; 1 -Cyclohexyl-1 -hydroxy-1 -(4-fluorphenyl)-7-dimethylamino-hept-5-in-2-on; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-(4-fluorphenyl)-7-ethylaminohept-5-in-2-on; (SJ-i-CyclohexyM-hydroxy-i-phenyl-7-dimethylaminohept-S-in^-on; 1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl-7-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-hept-5-in-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-hydroxy-1-phenyl-7-ethylaminohept-5-in-2-on; (R)-1-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-phenyl-7-dimethylaminohept-5-in-on; 1-CyclobutyM -hydroxy-1 -phenyl-7-(N-ethyl-N-methylamino)-hept-5-in-2-on;

S-Hydroxy^-methyl-S-phenyl-iJ-dimethylaminonon^-in^-on;

1 -(1 -MethylcyclopropylM-hydroxy-1 -phenyl^-dimethylamino-hept-S-in-a-on; und

^Hydroxy^-methyM-phenyl-IO-dimethylaminodec-S-in-S-on und dgl.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind 1-CyclohexyM -hydroxy-1 -phenyl^-dimethylaminohept-S-in^-on und 1-Cyclobutyl-1 -hydroxy-1 -phenyl^-dimethylaminohept-Ei-in^-on, insbesondere die letztgenannte Verbindung, vorzugsweise als Hydrochloridsalz (ML-1012).

Salze der Verbindungen der Formel (IV) umfassen Salze mit Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Tartrate und dgl. Ferner gehören dazu andere pharmazeutisch verträgliche Salze, sowie verschiedene mögliche Hydrate der einzelnen Verbindungen. Besonders bevorzugte Salze sind die Hydrochloridsalze. Der Ausdruck „Alkoxyallen" bezieht sich auf eine Verbindung, die durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden kann:

CT₂-C=C=C(H)OA (Vl)

in der die Reste Q' unabhängig voneinander einen im allgemeinen inerten Rest und vorzugsweise jeweils H bedeuten und A einen Alkylrest und vorzugsweise die Methylgruppe bedeutet.

Der Ausdruck „Lithium bereitstellende organische Verbindung" bezieht sich auf eine organische Verbindung, die allgemein in der Lage ist, Wasserstoff gegen Lithium am gleichen ungesättigten Kohlenstoffatom, das die funktionell Ethergruppe des Alkoxyallens trägt, auszutauschen. Jedoch ist es nicht erforderlich, daß das durch einen derartigen Austausch entstehende lithiumsubstituierte Zwischenprodukt für eine erhebliche Zeitdauer stabil ist oder isoliert werden kann, vielmehr kann diese Verbindung in situ gebildet werden oder Teil eines vorübergehenden Zwischenprodukts sein, dessen Existenz möglicherweise sogar nur theoretisch ist. Beispielsweise für Lithium bereitstellende organische Verbindungen sind N-Butyllithium, sek.-Butyllithium,tert.-Butyllithium und dgl.

Der Ausdruck „di-(inert-substituiertes) Keton" bezieht sich auf ein Keton, das am Carbonyl-Kohlenstoffatom mit zwei voneinander unabhängigen inerten Substituentengruppen substituiert ist. Diese inerten Substituentengruppen sollten erfindungsgemäß keine sterische Behinderung des di-(inert-substituierten) Ketons bewirken.

Demzufolge handelt es sich beim di-(inert-substituierten) Keton um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

Q₂C=O (VII)

in der Q im allgemeinen die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, wobei auf die vorstehenden Ausführungen hingewiesen wird.

Der Ausdruck „saure Substanz" bezieht sich auf eine Quelle für saure Wasserstoffatome. Die saure Substanz wird typischerweise durch Zugabe einer geeigneten Säure zu einer wäßrigen Flüssigkeit bereitgestellt. Das die geeignete saure Substanz enthaltende wäßrige Gemisch kann üblicherweise weitere Bestandteile enthalten, z. B. einen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanole, Phenol und dgl. Die geeignete Säure geht im allgemeinen keine Addition an eine Doppelbindung eines Aliens ein. Beispiele für derartige geeignete Säuren sind Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure und dgl.

Im allgemeinen wird gemäß der ersten Ausführungsform der Erfindung das acetylenische Grignard-Reagenz mit dem a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-keton in Kontakt gebracht. Die Stufe oder die Stufen und die entsprechenden Bedingungen sind so beschaffen, daß das a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-Y',6'-in-keton (unter Einschluß von 1,1-Di-(inertsubst.)-1-hydroxy-7-aminohept-5-in-2-on, sowie Salze davon entstehen. Im allgemeinen sind keine speziellen Bedingungen erforderlich, um die Herstellung des In-ketons aus dem acetylenischen Grignard-Reagenz und dem En-keton durchzuführen.

Typischerweise wird dieser Kontakt jedoch in einem geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt. Das Verdünnungsmittel kann dabei als Lösungsmittel dienen. Beispielsweise für geeignete Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, 1,4-Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) und dgl.

Die Konzentrationen der Reaktanten im verwendeten Verdünnungsmittel könen im allgemeinen innerhalb eines breiten Bereichs variieren. Was das acetylenische Grignard-Reaganz betrifft, sind Konzentrationen von 0,1 bis 5m im allgemeinen für die Durchführung des Kontaktsgeeignet. Was das En-keton betrifft, so sind für den Kontakt Konzentrationen von etwa 0,5 bis 5m im allgemeinen geeignet. Die einzelnen Reaktanten können einer Vorverdünnung unterzogen werden.

Die Temperaturen zur Durchführung des Kontakts können im allgemeinen innerhalb eines breiten Bereichs variieren, jedoch liegen typischerweise gemäßigte Temperaturen vor. Geeignete Temperaturen liegen beispielsweise im Bereich von 0 bis 100⁰C, wobei ein Bereich von etwa 50 bis 70⁰C besonders vorteilhaft ist.

Die Dauer des Kontakts kann im allgemeinen innerhalb eines breiten Bereichs variieren. Geeignete Kontaktzeiten liegen beispielsweise im Bereich von etwa einigen Minuten bis einige Stunden.

Dieser Kontakt führt in der Praxis zur Herstellung des In-ketons. Für den Fall, daß die In-ketone, wie 1,1 -Di-(inert-subst.)-1-hydroxy-7-aminohept-5-in-2-one oder andere derartige Verbindungen, eine funktionell Gruppe, z. B. eine Aminogruppe, aufweisen, können diese In-ketone nach bekannten Verfahren in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Die Ausbeuten des In-ketons aus dem En-keton sind recht gut bis ausgezeichnet. Im Bezug auf die Mengen des En-ketons, das als limitierendes Reagenz gilt, können Ausbeuten von mindestens etwa 30% der Theorie bis mindestens etwa 40% der Theorie und sogar bis mindestens etwa 50% der Theorie erreicht werden. Fällt das In-keton in Salzform an, so sind die Ausbeuten des In-ketons in Salzform im allgemeinen geringer.

Im allgemeinen wird das acetylenische Grignard-Reagenz hergestellt, indem man ein terminates Acetylen mit einer Verbindung, die sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben läßt:

Q"-CsCH (VIII)

in der Q" die vorstehend für die Formeln (I) und (IV) definierte Bedeutung hat, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid in Kontakt bringt. Das Alkylmagnesiumhalogenid läßt sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:

A' MgX (^|χ)

in der A' einen geeigneten Alkylrest, z.B. eine n-Butylgruppe, bedeutet und X die vorstehend für die Formel (II) definierte Bedeutung besitzt.

Dieser Kontakt wird typischerweise in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie THF und dgl., durchgeführt. Die Kontakttemperaturen liegen im allgemeinen im Bereich von 0 bis 100°C, wobei ein Bereich von 50 bis 70⁰C bevorzugt wird. Der Kontakt oder die Umsetzung werden für ausreichende Zeitspannen durchgeführt, beispielsweise im Bereich von 1 bis mehreren Stunden oder dgl.

Das Alkylmagnesiumhalogenid kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Elementares Jod oder dgl. werden zur Einleitung der Reaktion in einem geeignetem Verdünnungsmittel, wie THF, zugesetzt, um das Alkylmagnesiumhalogenid aus dem entsprechenden Alkylhalogenid und metallischem Magnesium, das in Form von Metallspänen oder dgl. vorliegen kann, zu bilden.

Das acetylenische Grignard-Reagenz kann in situ gebildet werden.

Im allgemeinen wird gemäß der erfindungsgemäßen Praxis das a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-keton gemäß folgenden Stufen hergestellt, wobei die Bedingungen jeweils so beschaffen sind, daß sie zur Herstellung des gewünschten Enketons geeignet sind.

(1) Das Alkoxyallen wird mit der Lithium bereitstellenden organischen Verbindung in Kontakt gebracht.

(2) Das Produkt der ersten Stufe wird mit dem di-(inert-substituierten) Keton in Kontakt gebracht.

(3) Das Produkt der zweiten Stufe wird mit einer geeigneten sauren Substanz, z.B. in Form eines wäßrigen Gemisches, die zur Hydrolyse des Aliens unter sauren Bedingungen geeignet ist, in Kontakt gebracht, weil die saure Substanz nicht die Polymerisation oder die Zerstörung der Eigenschaften des a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-ketons bewirkt.

Der Kontakt des Alkoxyallens mit dem Lithium bereitstellenden organischen Mittel wird im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen durchgeführt. Der Ausdruck „niedrige Temperatur" bezieht sich auf eine Temperatur, in der diese Stufe erfolgreich in hinreichendem Ausmaß durchgeführt werden kann. Ein allgemeiner Temperaturbereich hierfür liegt bei -110 bis -20°C und vorzugsweise bei —55 bis — 35°C. Typischerweise wird der Kontakt in Gegenwart eines geeigneten inerten Verdünnungsmittels durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Ethers, wie Diethylether oder THF, eines flüssigen Alkans, wie flüssiges Butan, Pentane, Hexane und dgl., und Gemische davon. Typischerweise wird das Alkoxyallen in reiner Substanz oder in einem Verdünnungsmittel, wie THF, langsam zu der Lithium bereitstellenden organischen Verbindung gegeben, die selbst in einem Ether, beispielsweise THF, und/oder einem flüssigen Alkan, vorliegen kann. Die Konzentrationen der das Lithium bereitstellenden organischen Verbindungen zur Durchführung des Kontakts können stark variieren und liegen beispielsweise im Bereich von etwa 0,1 bis TOM und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 4M. Diese Stufe kann nach Beendigung der Zugabe des Alkoxyallens einige Minuten bis einige Stunden dauern. Diese Stufe führt im allgemeinen zur Bildung eines Lithiumalkoxyallens, d.h. nominell zur Bildung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

Q'₂_C=C=C(Li)OA (X)

in der Q' die für die Formeln (I) und (Vl) definierte Bedeutung hat und A die für die Formel (Vl) definierte Bedeutung hat.

Jedoch ist es für die Zwecke der Erfindung nicht erforderlich, daß dieses Zwischenprodukt isolierbar ist.

Die Alkoxyallene lassen sich nach bekannten Verfahrensweisen oder in Analogie dazu herstellen; vgl. z. B. Hoffet al., a. a. 0., Seite 916ff.

Die Lithium bereitstellenden organischen Verbindungen lassen sich gemäß bekannten Verfahren oder in Analogie dazu erhalten; vgl. Hoff et al., a.a.O., Seite 916ff.

Auf jeden Fall wird das Produkt aus der Umsetzung des Alkoxyallens mit der Lithium bereitstellenden organischen Verbindung sodann in der zweiten Stufe mit dem di-(inert-substituierten) Keton in Kontakt gebracht. Die Temperatur hierfür liegt in einem Bereich, der die erfolgreiche Durchführung dieser Stufe gewährleistet. Im allgemeinen kommt hier ein Temperaturbereich von etwa -100 bis 20⁰C und vorzugsweise von -55 bis 0⁰C in Frage, wobei im Anschluß an den ursprünglichen Kontakt eine allmähliche Erwärmung erfolgt. Typischerweise wird der Kontakt in Gegenwart eines geeigneten inerten Verdünnungsmittels, wie es beispielsweise in der vorhergehenden Stufe eingesetzt worden ist, durchgeführt. Typischerweise wird dasdi-(inertsubstituierte) Keton langsam (häufig in Reinsubstanz) zum Lithiumalkoxyallen gegeben, das selbst im Verdünnungsmittel aus der vorhergehenden Stufe vorliegt. Die Dauer dieser Stufe kann nach Beendigung der Zugabe des Alkoxyallens einige Minuten bis einige Stunden betragen. Diese Stufe führt im allgemeinen zur Bildung eines neuen Alkoxyallens, das als Alkoxidalien angesehen werden kann. Nominell handelt es sich hierbei um eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden kann:

Q₂(O-(C-C(OA)=C=CHQ' (Xl)

in der Q und Q' die vorstehend für die Formeln (I), (III) und (Vl) definierten Bedeutungen haben und A die für die Formel (Vl) definierten Bedeutungen hat.

Jedoch ist es für die erfindungsgemäße Praxis nicht erforderlich, daß dieses Zwischenprodukt isolierbar ist. Diese Stufe kann beendet werden, indem man die Umsetzung beispielsweise mit Wasser stoppt.

Die di-(inert-substituierten) Ketone lassen sich nach bekannten Verfahren oder in Analogie dazu herstellen. Beispielsweise kann eine geeignete Carbonsäure mit einer inerten Substituentengruppe in ein entsprechendes Säurechlorid übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid. Das Säurechlorid kann mit einer Quelle für eine inerte Substituentengruppe, z. B. einer aromatischen Verbindung, wie Benzol, unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators, wie Aluminiumtrichlorid, umgesetzt werden, um das entsprechende di-(inert-substituierte) Keton zu bilden. Es sind zahlreiche weitere Verfahren zur Herstelung des di-(inert-substituierten) Ketons bekannt.

Auf jeden Fall wird das Produkt der Umsetzung des di-(inert-substituierten) Ketons mit dem Produkt der vorhergehenden Stufe unter geeigneten sauren Bedingungen, die nicht zur Zerstörung des Produkts (III) führen, hydrolyisiert. Die Temperatur hierfür wird so gewählt, daß sich die Stufe erfolgreich durchführen läßt. Im allgemeinen eignen sich hierfür Temperaturen von etwa —20 bis 50°C und vorzugsweise von 10 bis30°C. Ein geeigneter Polymerisationsinhibitor, z.B. Hydrochinon und dgl., wird vorteilhafterweise zu Beginn dieser Stufe zugesetzt. Die Dauer dieser Stufe kann nach Beendigung des anfänglichen Kontakts 1 Stunde bis einige Tage betragen. Diese Stufe kann zur Hydrolyse des Alkoxyallens führen. Auf jeden Fall führt diese Stufe zur Herstellung des a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-ketons.

Dieses En-keton kann nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise ist es möglich, das Produkt unter vermindertem Druck zu destillieren und unter Kühlen zu gewinnen. Das En-keton wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen unter O⁰C gelagert.

Die Ausbeuten des En-ketons sind hervorragend. Beispielsweise ergeben sich Ausbeuten von mindestens etwa 50% der Theorie, vorzugsweise von mindestens etwa 65% der Theorie und insbesondere von mindestens etwa 80% der Theorie, bezogen auf das Alkoxyallen, das als limitierendes Reagenz angesehen wird.

Ausführungsbeispiele

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Vorbereitende Herstellungsverfahren

Im allgemeinen wurde Cyclobutylphenylketon durch Bildung des Säurechlorids von Cyclobutylcarbonsäure mit Thionylchlorid hergestellt. Das Säurechlorid wurde sodann mit Benzol in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid unter Bildung des gewünschten Ketons umgesetzt.

1 -Methoxy-1,2-propadien wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Hoff et al., a.a.O., Seite 916ff., hergestellt.

1-Methoxy-2-propin, das zur Herstellung des vorerwähnten Diens eingesetzt wurde, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Brandsma, a.a.O., hergestellt.

1 -(N,N-Dimethylamino)-2-propin, das zur Herstellung des acetylenischen Grignard-Reagenz verwendet wurde, wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Verkrysse et al., a.a.O., hergestellt.

Das acetylenische Grignard-Reagenz, nämlich 1-(N,N-Dimethylarnino)-2-propin-3-rnagnesiumch!orid, wurde folgendermaßen hergestellt.

Ein 10 Liter fassender Rundhalskolben, der mit einem Stickstoffeinlaß, einem Tropftrichter, einem Rückflußkühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet war, wurde mit Magnesiumspänen (144g, 5,9 Mol) und 300 ml THF beschickt. Sodann wurde Butylchlorid (40g, 0,4 Mol) zugesetzt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von einigen Jokristallen und mäßiges Erwärmen eingeleitet. Nach der vollständigen Umsetzung des zu Beginn vorgelegten Butylchlorids wurden weitere 1,7 Liter THF zugesetzt.

Das restliche Butylchlorid (510 g, 5,5 Mol) wurde im Verlauf von etwa 1 Stunde mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch unter mäßigem Rückflußkochen gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurden 4 Liter eines Gemisches aus THF und 1 -Dimethylamino-2-propin (250 g, 3,0 Mol) innerhalb von 45 Minuten zugesetzt. Weitere 300g 85%iges Dimethylaminopropin (255g, 3,1 Mol) wurden in etwa 20 Minuten zugesetzt. Die Reaktion verlief exotherm, so daß das Gemisch ohne Wärmezufuhr von außen unter Rückfluß gehalten wurde. Nachdem das gesamte Aminopropin zugesetzt war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter Erwärmen unter Rückfluß gekocht. Man erhielt das acetylenische Grignard-Reagenz. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 60⁰C abkühlen.

Beispiel 1

i-CyclobutyM-hydroxy-i-phenylbut-S-en^-on wurde auf folgende Weise hergestellt:

Ein 6 Liter fassender Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoff einlaß, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Kühlbad mit Methanol/flüssigem Stickstoff ausgerüstet war, wurde mit 1 Liter THF beschickt. Das THF im Kolben wurde auf —40⁰C gekühlt und tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten mit n-Buty!lithium (1,0 Liter, 2,5M in Hexan) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Zugabe von Wasser (vgl. unten) unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Eine Proble von 1-Methoxyallen (175g, 2,5 Mol) wurde innerhalb von 30 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur auf — 40 bis —50⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere halbe Stunde bei -40°C gerührt. Cyclobutylphenylketon (352 g, 2,2 Mol) wurde tropfenweise innerhalb von 45 Minuten bei einer Temperatur von etwa -40⁰C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe des Ketons ließ man das Reaktionsgemisch im Verlauf von 1 Stunde auf-10⁰C erwärmen. Wasser (170 ml) wurde zugetropft, wobei die Innentemperatur auf 0⁰C gehalten wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 4g Hydrochinon, anschließend mit 500ml 20%iger Schwefelsäurelösung und schließlich mit 600ml Methanol versetzt, wobei eine Temperatur von 30⁰C oder darunter eingeha Iten wurde. Die Hydrolyse dieses heterogenen Gemisches erfolgte langsam und war innerhalb von 40 Stunden beendet. Das organische Gemisch wurde mit zwei Portionen von jeweils 1 Liter Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und mit 0,5 Liter Hexan extrahiert. Sämtliche organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck unter Verwendung einer Saugvorrichtung als Vakuumquelle entfernt. Man erhielt 490g rohes Enon-Produkt, da sich bei der NMR-Spektroskopie als rein erwies. Dieses Produkt wurde jedoch durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt. Vor der Vakuumdestillation wurden weitere 2g Hydrochinon zugesetzt, um eine Polymerisation zu verhindern. Das 1-Cyclobutyl-1-hydroxy-1-phenylbut-3-en-2-on destillierte als hellgelbes Öl bei 110 bis 125⁰C bei 0,1 Torr (403g, Ausbeute 85%).

Beispiel 2

i-Cyclobutyl^N.N-dimethylaminoM-hydroxy-i-phenylhept-S-in^-on wurde in Form des Hydrochloridsalzes (ML-1012) auf folgende Weise hergestellt:

Innerhalb von 30 Minuten wurde ein Gemisch aus i-CyclobutyM-hydroxy-i-phenylbut-S-en^-on (380g, 1,759 Mol) in 500ml THF zu dem frisch hergestellten Grignard-Reagenz (dessen Herstellung eingangs beschrieben wurde), nämlich 1-(N₁N-Dimethylamino)-2-propin-3-magnesiumchlorid, bei einer Temperatur von 60⁰C gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei 58 bis 65°C wurden 40ml Wasser zugetropft. Der Großteil des THF und überschüssige Dimethylaminopropion-Nebenprodukt wurden durch Rotationsverdampfung vom Produkt abgestreift, wobei unter dem Druck einer Absaugvorrichtung gearbeitet wurde und der Kolben zur Aufnahme des Destillats gekühlt wurde. Der verbliebene Rückstand wurd auf 1,5 Liter eines Gemisches von Eis/Wasser mit einem Gehalt an 750ml konzentrierter HCI und 1 Liter Toluol gegossen. Dabei ergaben sich drei Phasen. Die untere saure Wasserphase wurde abgetrennt. Sie enthielt keine wesentlichen Mengen an Produkt. Es verblieben zwei organische Phasen, die mit 2 Liter Wasser gewaschen wurden. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 0,5 Liter Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung von 100ml konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit zwei Portionen von jeweils 375ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit 1 Liter 2,5 M Salzsäurelösung angesäuert und die saure wäßrige Phase ein weiteres Mal mit 0,5 Liter Toluol gewaschen. Die saure wäßrige Phase wurde mit einer 10M Natriumhydroxidlösung (etwa 300ml) alkalisch gemacht und zweimal mit insgesamt 800 ml Toluol extrahiert. Die trüben Toluolphasen wurden vereinigt, durch Celite filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtration unterwaschen mit Toluol entfernt. Man erhielt eine Toluollösung des Produkts, nämlich i-Cyclobutyl^-IN.N-dimethylaminol-i-hydroxy-i-phenyl-hept-ö-in^-on. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die Toluollösung geleitet, bis die Lösung gesättigt war. Anschließend wurden 250ml Methylethylketon (MEK) zugesetzt, um die Kristallisation und Filtration zu erleichtern. Das HCI-SaIz des Endprodukts wurde durch Filtration entfernt und auf dem Filter mit MEK gewaschen. Nach Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 40°C erhielt man 230g Produkt. Dieses getrocknete Produkt wurde in einen 2 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet war, gegeben. 1 Liter eines Gemisches aus MEK und Isopropylalkohol (IPA) wurden zugesetzt, (MEK/IPA-Verhältnis 4:1). Das Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt. Die 230g Salz lösten sich vollständig. Die Lösung wurde der Filtration unter Schwerkraft unterworfen. Man ließ das Filtrat auf Raumtemperatur unter Rühren abkühlen, wobei zur Unterstützung eines glatten Kristallisationsvorgangs einige Impfkristalle des gewünschten HCI-Salzes zugesetzt wurden. Nach insgesamt 16 Stunden wurde das umkristallisierte Salz durch Filtration entfernt und mit MIK gewaschen. Das umkristallisierte Salz wurde in einem Vakuumtrockenschrank bei 40⁰C auf Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt 206g umkristallisiertes ML-1012 in Form von weißen Kristallen. Eine zweite Ausbeute des HCI-Salzes des Endprodukts wurde erhalten, indem man sämtliche Filtrate vereinigte, diese einengte, sodann 250ml MEKzusetzte und 16 Stunden rührte. Man erhielt weitere 60 g des gleichen HCI-Salzes. Die Gesamtmenge der beiden Ausbeuten in Form von nicht-umkristallisiertem HCI-SaIz betrug somit 290g, was etwa 49% der Theorie, bezogen auf das Enon, entspricht. Die zweite Ausbeute wurde ebenfalls umkristallisiert. Man erhiett ein nahezu farbloses umkristallisiertes HCI-SaIz in einer geschätzten Ausbeute von etwa 90% aus den 60g HCI-SaIz der zweiten Ausbeute. Das umkristallisierte ML-1012 war gemäß NMR-Spektroskopie im wesentlichen rein.

Syntheseschemata

Die folgenden Syntheseschemata dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Das Syntheseschema I erläutert die allgemeinen Ausführungsformen der Erfindung. Das Syntheseschema Il erläutert spezielle Ausführungsformen der Erfindung.

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-Y\5'-in-ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein acetylenisches Grignard-Reagenz mit einem a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-keton in einer oder mehreren Stufen unter Bedingungen, die für die Herstellung des In-ketons geeignet sind, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim In-keton um ein 1,1-Di-(inert-subst.)-1-hydroxy-7-aminohept-5-in-2-on handelt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim 7-Aminorest um einen tertiären Aminorest handelt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim 1,1-Di-(inert-subst.)-1-hydroxy-7-aminohept-5-in-2-on um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel handelt:

RR'(HO)C-C(=OHCH₂)₂-C=C-CH₂-NR"₂

in der

R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Polycycloalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Polycycloaryl-, Polycycloalkyl- oder Heteroarylrest bedeutet,

R' einen Phenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet und die Reste R" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten oder R"₂ die Bedeutung Tetramethylen, Pentamethylen oder Hexamethylen hat,

wobei R und R' als inerte Substituentengruppen angesehen werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylrest bedeutet, und die Reste R" unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten oder R"₂ die Bedeutung Tetramethylen, Pentamethylen oder Hexamethylen hat.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Cyclobutylrest bedeutet,

R' einen Phenylrest bedeutet, und

die Reste R" jeweils Methylreste bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 1,2,3,4,5,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausbeute an In-keton mindestens etwa 40% der Theorie beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 3,4,5,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das In-keton mit einer geeigneten Säure unter Bedingungen, die zur Salzbildung ausreichen, zu einem Salz umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure HCI verwendet.

11. Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-a',ß'-en-ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1.) ein Alkoxyallen mit einer Lithium bereitstellenden organischen Verbindung umsetzt, 2.) das Produkt der ersten Stufe mit einem Di-(inert-subst.)-keton umsetzt und 3.) das Produkt der zweiten Stufe mit einer sauren Substanz unter Bedingungen, die zur Bildung des En-ketons ausreichen, umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim a-Hydroxy-a,a-di-(inertsubst.)-a',ß'-en-keton um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel handelt:

RR'(OH)C-C(=O)-CH=CHQ'

in der Q' einen im allgemeinen inerten Rest bedeutet, R einen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Polycycloalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Polycycloaryl-, Polycycloalkyl- oder Heteroarylrest bedeutet und R' einen Phenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet, wobei R und R' als inerte Substituentengruppen angesehen werden; daß es sich beim Alkoxyallen um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel handelt:

QV-C=C=C(H)OA

in der Q' die vorstehend definierte Bedeutung hat, und A einen Alkylrest bedeutet, daß es sich beim Di-(inert-subst.)-keton um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel handelt

RFVC=C

in der R und R' die vorstehend definierte Bedeutung haben; daß ein geeignetes Verdünnungsmittel verwendet wird; und daß die dritte Stufe in Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß O'jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet, A einen Methylrest bedeutet und R einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Cyclobutylrest bedeutet und R' einen Phenylrest bedeutet.

15. Verfahren nach Anspruch 11,12,13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausbeute des En-ketons mindestens etwa 65% der Theorie beträgt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausbeute des En-ketons mindestens etwa 80% der Theorie bedeutet.

17. a-Hydroxy-a,a-di-(inert-subst.)-Y',5'-in-ketone, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 16 hergestellt werden.