CH628608A5 - Verfahren zur herstellung von cyclischen oxoverbindungen. - Google Patents

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CH628608A5 CH678176A CH678176A CH628608A5 CH 628608 A5 CH628608 A5 CH 628608A5 CH 678176 A CH678176 A CH 678176A CH 678176 A CH678176 A CH 678176A CH 628608 A5 CH628608 A5 CH 628608A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Oxoverbindungen der allgemeinen worin n 0 oder 1 ist,
welche als Ausgangssubstanzen für die Synthese von Carotinoiden, insbesondere von Canthaxanthin der Formel
O
II
O
und Di-nor-canthaxanthin der Formel
628 608
4
verwendbar sind.
Canthaxanthin und Di-nor-canthaxanthin sind wertvolle Lebensmittelfarbstoffe.
Gemäss einem bekannten Verfahren (schweizerische Patentschrift Nr. 609 320) wird Di-nor-canthaxanthin wie folgt hergestellt:
2,4,4-Trimethyl-cyclopent-2-en-l-on wird mit Nitrome-than zu
2,4,4-Trimethyl-3-(nitromethyl)-cyclopentanon umgesetzt, das nach Behandlung mit einer Base mit Hilfe eines Oxydationsmittel, z.B. Kaliumpermanganat, in das l-Formyl-3-oxo-2,5,5-trimethyl-cyclopentan umgewandelt wird. Der so erhaltene Aldehyd wird anschliessend mit Hilfe eines Dehydrierungsmittel, z.B. mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon,
zu dem entsprechenden l-Formyl-3-oxo-2,5,5-trimethyl-cyclopent-l-en dehydriert, das anschliessend durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. mit Natriumborhydrid, zum l-Hydroxymethyl-3-oxo-2,5,5-trimethyl-cyclopent-l-en reduziert wird. Diese Verbindung wird hierauf durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphortri-bromid, in l-Halogenmethyl-3-oxo-2,5,5-trimethyl-cyclopent-l-en umgewandelt, das durch Umsetzen mit einem Triarylphosphin in das
Methyl-(3-oxo-2,5,5-trimethyl-cycIopent-l-en-l-yl)-tria-
rylphosphoniumhalogenid übergeführt wird. Diese Verbindung wird dann mit Crocetin-dialdehyd zum Di-nor-canthaxanthin umgesetzt.
Die vorliegende Erfindung bezweckt eine wesentliche Vereinfachung der Verfahrensführung.
Das erfindunsgemässe Verfahren zur Herstellung der cyclischen Oxoverbindungen der Formeln IIIA' und HIB' ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(h2c)
25 in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und n 0 oder I ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
30
y . ri
35 oder
Il A II B
in denen Y ein Alkalimetall oder eine Gruppe —MgX, in der 40 X Halogen ist, bezeichnet und Rx Hydroxy oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(h2c)n j oder
(h2c)
MI B
in denen R, und n die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und dass man eine in den erhaltenen Verbindungen 60 der Formeln IIIA oder IIIB vorhandene Äthergruppe Rt zur Hydroxygruppe hydrolysiert.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formeln IIIA' und HIB' zu Herstellung von Canthaxanthin 65 und von Di-nor-Canthaxanthin, und zwar durch Halogenie-rung, Überführung des erhaltenen Halogenids in eine entsprechendes Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
(H2c;n
HXIsx0
5
628 608
in der X Halogen und Z Aryl doer niederes Alky! bedeuten und n 0 oder 1 ist,
Umsetzung des letzteren mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-l,8-dial [C]0-Trien-dialdehyd]
oder mit
2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-l,8-dial[C10-Dienindial-dehyd]
und erforderlichenfalls partielle Hydrierung der erhaltenen 5 Oxoverbindung der allgemeinen Formel
CH2)n in der n 0 oder 1 ist und die punktierte Linie in der Mitte des Moleküls eine bei der Umsetzung des Phosphoniumsalzes der zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Formel VI mit dem C10-Dienindialdehyd eingeführte Bindung darstellt,
in der n 0 oder 1 ist,
wobei die partielle Hydrierung der aus den Verbindungen IIIA bzw. HIB stammenden Dreifachbindungen vor dem Halogenie-rungsschritt oder an der nach der Umsetzung des Phosphoniumsalzes der Formel VI mit dem Dialdehyd erhaltenen Verbindung der Formel VIII vorgenommen wird.
Die Ätherschutzgruppe Rt umfasst den Tetrahydropyranyl-äther und niedere Alkylderivate, insbesondere den 4-Methyl-5,6-dihyéro-2H-pyranylâther.
Weitere mögliche Äthergruppen Rj sind Arylmethyläther, wie der Benzyl-, Benzylhydryl- und Trityl-äther, sowie a-nieder-Alkoxy-nieder-alkyläther,
wie der Methoxymethyläther oder Methoxyäthyläther. Bevorzugte Äthergruppen sind der tert.-Butyl-, Benzyl- und die a-nieder-Alkoxy-nieder-alkyl-äther.
Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage.
Die Arylgruppe Z ist ein mononuklearer, aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Phenyl, Tolyl, unsubstituiert oder substituiert in einer oder mehreren Stellungen durch Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; oder ein polynuklearer Arylrest, wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere der vorstehend genannten Gruppen. Unsubstituierte und substituierte mononukleare Gruppen - von diesen insbesondere Phenyl -nehmen eine Vorzugstellung ein.
Von den mit Y bezeichneten Alkalimetallen kommen Natrium, Kalium und Lithium in Frage.
Die Herstellung von Canthaxanthin bzw. von Di-nor-Can-thaxanthin kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(h2c)n
45
50
in der n die oben gegebene Bedeutung hat, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel
^2Ç^n
60
65
in der n 0 oder 1 ist,
reduziert, den Alkohol der Formel IVb zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
628 608
6
<h2c)
(h2c)
in der X Halogen bedeutet und n 0 oder 1 ist,
halogeniert, das Halogenid in ein Phosphoniumsalz der allge- in der X Halogen bedeutet, Z Aryl oder niederes Alkyl darmeinen Formel 15 stellt und n 0 oder 1 ist,
umwandelt und dieses mit einem Dialdehyd der Formel zu einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel
(h2cj
(ch?)
2'n in der n 0 oder 1 ist,
kondensiert.
Eine weitere Ausführungsform der Herstellung von Canthaxanthin besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
40 in der X Halogen bedeutet,
halogeniert, das Halogenid in ein Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
50
VI a a in der X Halogen bedeutet und Z Aryl oder niederes Alkyl darstellt,
umwandelt und dieses mit einem Dialdehyd der Formel
60
zu einer cyclischen Oxoverbindung der Formel
628 608
II VI IIb o
umsetzt und diese partiell zu der Verbindung der Formel hydriert.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
ÖC-
25
30
35
4
XIII
in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
kann z.B. aus Isobuttersäuremethylester und Äthylvinylketon gemäss folgendem Schema hergestellt werden: 40
^<C°
or
XI
50
4
o or
55
60
II
O
3
XII
Die Verbindung der Formel X wird mit Hilfe der Michaeladdition mit der Verbindung der Formel XI zu der Verbindung der Formel XII umgesetzt. Man führt diese Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Alkalimetallamids, wie Alka-limetall-nieder-alkylamid, aus. Bevorzugte Amide sind Na-triumdiäthylamin, Lithiumdiisopropylamid und andere. Die Umsetzung wird gemeinhin in einem der üblichen inerten Lösungsmittel durchgeführt, von denen Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Das Alkalimetall-Alkylamid kann im Reaktionsmedium durch Zugabe eines Alkalimetall-alkyls oder -phenyls und eines Alkyiamins gebildet werden. Dabei können die gemeinhin gebräuchlichen Alkylamine und Alkalimetall-niederalkyl- oder phenyl-Verbindungen, wie u. a. Äthylamin, n-Butylamin und Diisopropylamin einerseits und n-Butyllithium und n-Phenylnatrium anderseits verwendet werden.
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Die Reaktion kann in einem zwischen -120 und -60 °C liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel XII wird über das Zwischenprodukt XIII in Ia umgewandelt. Die Verbindung der Formel XII wird dabei mit einem Alkalimetallhydrid, z.B. mit 5 Natriumhydrid, behandelt, und zwar im allgemeinen in einem der üblichen inerten Lösungsmittel, von denen Diäthyläther und Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Die Reaktion wird gemeinhin unter Rückflussbedingungen ausgeführt. Die Temperatur liegt dabei, je nach dem verwendeten Lösungsmittel, zwi- io sehen 35 und 80 °C.
Die erhaltene Verbindung der Formel XIII wird durch Veräthern in Ia umgewandelt. Hierfür kommen alle gebräuchlichen Verätherungsmethoden in Frage. Im allgemeinen setzt man die Verbindung der Formel XIII mit einem niederen Alka- 15 noi mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen um, weil dabei bevorzugt nur die gewünschte der zwei Oxogruppen veräthert wird.
Die Reaktion wird gemeinhin in Gegenwart eines der üblichen sauren Katalysatoren, von denen die p-Toluolsulfonsäure sowie saure Ionenaustauscher bevorzugt sind, durchgeführt. 20 Das dabei frei werdende Wasser kann auf üblichem Wege, z.B. durch azeotrope Destillation mit Hilfe eines Azeotropbildners wie Benzol, Toluol, Xylol oder auch andere aromatische Kohlenwasserstoffe, abgetrennt werden. Die azeotrope Destillation wird bei der Rückflusstemperatur des azeotropen Gemisches 25 durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung der Formel in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
ist z.B. gemäss folgendem Schema erhältlich:
Die Verbindung der Formel XIV kann, wie vorstehend bei der Umwandlung der Verbindung der Formel XIII in Ia beschrieben, in XV umgewandelt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel XV wird durch Be-30 handeln mit einem Methylhalogenid in Gegenwart eines Alka-limetall-alkylamids zu Ib methyliert. Von den gebräuchlichen Alkalimetall-niederalkylamiden ist insbesondere das Diisopro-pyllithiumamid bevorzugt. Bei dieser Reaktion werden 2 mol Methylhalogenid mit 1 mol der Verbindung der Formel XV 35 umgesetzt, und zwar in Gegenwart eines der üblichen inerten organischen Lösungsmittel, von denen Dialkyläther, Tetrahydrofuran u. a. bevorzugt sind. Die Methylierung wird in einem zwischen —80 und +50 °C liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 und +40 °C, 40 durchgeführt.
Die Kondensationskomponenten der allgemeinen Formel
UJ'
und
II A
können z.B. ausgehend von 1-Pentol oder 3-Pentol der Formeln oh
II B
XVI A
und oh
XVI B
gemäss folgendem Schema erhalten werden:
9
628 608
oh
XVI A
4
>AJ.
XVII A
oh
I
XVI B
XVII B
1
UJ'
Il A
Die Verbindung der Formel XVIA beispielsweise lässt sich in üblicher Weise durch Veräthern der Hydroxygruppe in XVIIA umwandeln. Eine bevorzugte Äthergruppe ist die a-nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl-Gruppe, welche durch Umsetzen des Alkohols der Formel XVIA mit einem Vinyläther der
Formel
CH„ = C
/R4
ORE
in der R4 und Rs niederes Alkyl bedeuten,
in die Verbindung der Formel XVIA unter Bildung der Verbindung XVIIA eingeführt werden kann.
Dei Verätherung wird in Gegenwart eines der üblichen sauren Katalysatoren, von denen starke organische Säuren wie die p-Toluolsulfonsäure, starke anorganische Mineralsäuren, wie die Schwefelsäure, Salzsäure u. a. bevorzugt sind, durchgeführt. Temperatur und Druck sind dabei nicht kritisch. Die Verätherung kann sowohl bei Raumtemperatur und Normaldruck als auch bei höherer oder tieferer Temperatur durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel XVIIA kann mit Hilfe der üblicherweise für die Herstellung eines Grignardsal-zes oder einer Alkalimetallverbindung verwendbaren Methoden in IIA umgewandelt werden. Ein Alkalimetallsalz der Formel IIA kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel XVIIA mit einer Alkalimetall-nieder-alkyl-Verbindung, wie z.B. n-Butyllithium, in einem ätherischen Lösungsmittel in einem zwischen -80 und -20 °C liegenden Temperaturbereich umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IA mit einer Verbindung der Formel IIA zu IIIA wird unter den bei Gri-gnardreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, von denen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydro-furan u.a. bevorzugt sind. Auch andere Kohlenwasserstoffe il B
wie Benzol, Toluol u.a. sind als Lösungsmittel geeignet. Die Reaktion ist sowohl bei Raumtemperatur und Normaldruck als 35 auch bei höherer oder teiferer Temperatur durchführbar, d.h. in einem zwischen —50 und +50 °C liegenden Temperaturbereich.
Stellt R, in der Verbindung der Formel IIIA eine Äthergruppe dar, so wird diese auf üblichem Wege durch Hydrolyse 40 in die Hydroxygruppe umgewandelt. Der Äther der Formel IIIA wird dabei bevorzugt in wässerigem Medium mit einer wässerigen anorganischen Säure, z.B. mit wässeriger Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure u. a., behandelt. Temperatur und Druck sind hierbei nicht kritisch. Die Hydrolyse kann z.B. bei 45 Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden.
Die Umwandlung des erhaltenen Alkohols der Formel IIIA in die cyclische Oxoverbindung der Formel IX kann wie folgt erfolgen:
Der Alkohol der Formel IIIA wird zunächst in üblicher so Weise mit Hilfe eines selektiv wirkenden Hydrierkatalysators, z.B. mit Hilfe eines Palladium-Blei-Katalysators, in Gegenwart von Chinolin gemäss Helvetica Chim. Acta 35 (1952) 446, partiell zu dem Alkohol der Formel IVb hydriert und darauf über das Halogenid Vb in das Phosphoniumsalz VIb, in dem 55 alle Doppelbindungen all-trans-Konfiguration haben, umgewandelt.
Der erhaltene Alkohol der Formel IVb wird durch Behandeln mit einem der üblichen Halogenierungsmittel, z.B. Phos-phortribromid, Triphenylphosphindibromid und Thionylchlo-60 rid, unter den üblichen Bedingungen in das Halogenid der Formel Vb ungewandelt.
Das erhaltene Halogenid der Formel Vb wird danach mit einem Phosphin zu dem Phosphoniumsalz der Formel VIb umgesetzt. Das Phosphoniumsalz der Formel VIb ist auch aus 65 dem Alkohol der Formel IVb durch Umsetzen mit einem Säureadditionssalz eines Phosphins zugänglich. Hierbei werden die für die Bildung von Phosphoniumsalzen üblicherweise angewendeten Bedingung eingehalten.
628 608
10
Das Phosphoniumsalz der Formel Vlla wird anschliessend mit dem Dialdehyd der Formel
VII a mit Hilfe einer Wittigreaktion zu der cyclischen Oxoverbindung der Formel IX umgesetzt. Diese Umsetzung wird mit Hilfe der Wittigreaktion durchgeführt, wobei 2 mol Phosphoniumsalz Via und 1 mol Dialdehyd Vlla umgesetzt werden.
Hat das oben eingesetzte 1-Pentol der Formel XVIA trans-Konfiguration, so bleibt die trans-Konfiguration der Doppelbindung über alle Stufen bis zur cyclischen Oxoverbindung der Formel IX erhalten.
Hat das oben eingesetzte 1-Pentol der Formel XVIA cis-Konfiguration, so bleibt die cis-Konfiguration der Doppelbindung ebenfalls über alle Umwandlungsstufen erhalten. Die cy-clische Oxoverbindung der Formel IX enthält in diesem Falle cis-Doppelbindungen. Sie kann in üblicher Weise, z.B. durch einfaches Erhitzen in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, in die entsprechende all-trans-Verbindung umgewandelt werden.
Die Umwandlung eines erhaltenen Alkohols der Formel IIIBb in die cyclische Oxoverbindung der Formel IXa kann wie folgt durchgeführt werden:
Der Alkohol der Formel IIIBb wird, wie vorstehend bei der Halogenierung des Alkohols der Formel IVb zu dem Halogenid Vb beschrieben, in das Halogenid der Formel Vaa umgewandelt, welches in der gleichen Weise, wie oben bei der Umwandlung des Halogenids Vb zum Phosphoniumsalz VIb ausgeführt, in das Phosphoniumsalz der Formel Vlaa übergeführt wird. Das erhaltene Phosphoniumsalz wird anschliessend mit Hilfe einer Wittigreaktion mit dem Dialdehyd der Formel
VII b zu der cyclischen Oxoverbindung der Formel Vlllb kondensiert, welche analog der beschriebenen Umwandlung des dreifach ungesättigten Alkohols IIIA in den zweifach ungesättigten Alkohol IVb, partiell zu der cyclischen Oxoverbindung der Formel IXa hydriert wird.
Der in den folgenden Beispielen aufgeführte Äther ist Diä-thyläther; die konzentrierte wässerige Salzsäure bezeichnet eine 20 oder mehr molare Chlorwasserstoffsäure; der verwendete Lindlarkatalysator wird gemäss Organic Synthesis Collective Volume 5 (1973) Seiten 880-893 aus Palladiumchlorid, Calciumcarbonat und Bleiacetat hergestellt.
Beispiel 1
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-1 -ol
18,6 g
1 -Äthoxy-1 -(3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-1 -oxy)-äthan werden in 100 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60 °C mit 52,5 ml einer 2,2 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und danach 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare, fahlgelbe Lösung wird bei —10 °C in 21 g
2,6,6-Trimethyl-3-isobutyloxy-cyclohex-2-en-l-on,
gelöst in 50 ml Äther, eingetragen und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wässerige Kochsalzlösung eingetragen und mit Äther extrahiert. Der aus dem Ätherextrakt isolierte 5-(2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclohex-l-en-l-yl)-3
methyl-penta-2-trans-en-4-in-1 -ol wird in 140 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 75 ml einer 5 Gew.-%igen Schwefelsäure versetzt und nach 6 bis 8 Stunden unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird in eine wässerige Kochsalzlösung eingetragen, mit Äther extrahiert und aufgearbeitet. Das erhaltene
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex- 1-n- l-yl)-3-methyl-
penta-2-trans-en-4-in-l-ol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Wasser 1:1 bei 102-105 °C.
Beispiel la
2,2-Dimethyl-5-oxo-heptansäuremethylester 224 ml einer 2,2 molaren Lösung von n-Butyllithium in 300 ml Tetrahydrofuran wird bei —60 °C mit 52 g Diisopropyl-amin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt, danach auf -72 °C gekühlt, nach Zugabe von 50 g Isobuttersäuremethylester 90 Minuten bei —70 °C gerührt, danach innerhalb 10 Minuten mit 42 g Äthylvinylketon in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt und zunächst 90 Minuten bei -60 °C und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird darauf in eine wässerige Kochsalzlösung und wässerige Essigsäure [pH des Gemisches ca. 9] eingetragen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird über eine Füllkörperkolonne rektifiziert. Der reine 2,2-Dimethyl-5-oxo-heptansäuremethylester siedet bei 65-66 °C.
Beispiel lb 2,6,6-Trimethyl-cyclohexan-l,3-dion 15,4 g einer 57 Gew.-%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl wird mit Hexan gewaschen, mit 350 ml Äther verdünnt und nach Zugabe von 62 g 2,2-Dimethyl-5-oxo-heptansäuremethylester und, um die Reaktion zu initiieren, 0,5 ml Methanol 3 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das zu einer pastösen Masse erstarrende Reaktionsgemisch wird mit Eis/Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Schichten werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird verworfen. Die wässerige Phase wird durch Zugabe einer 6 molaren eiskalten wässerigen Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und danach mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2,6,6-Trimethyl-cyclohexan-l,3-dion schmilzt nach Waschen mit eiskaltem Isopropyläther bei 115-116 °C.
Beispiel lc
2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclohex-2-en-l-on 43,6 g 2,6,6-Trimethyl-cyclohexan-l,3-dion werden in ein Gemisch von 250 ml Benzol, 50 ml Isobutanol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure eingetragen und 3 Stunden in einem Wasserseparator unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur gekühlt, mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung und einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über eine Füllkörperkolonne rektifiziert. Das 2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclohex-2-en-1 -on siedet bei 104—107 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel IA
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1 -en-1 -yl)-4 ^ g 3-methyl-penta-2-trans,4-trans-dien-l-ol
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2-trans-en-4-in-1 -ol werden in 80 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 1,2 g Ka-liumcarbonat und 700 mg Lindlar-Katalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 616 ml Wasserstoff nach 3 Stunden abgebrochen. Das vom Katalysator abgetrennte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, welcher neben der Ausgangs- und Endverbindung auch noch überhydrierte Verbindungen enthält, wird an 400 g Kieselgel [Elutionsmittel: Äther/Hexan 75:25] chromatographiert. Man erhält auf diese Weise reines
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2-trans,4-trans-dien-1 -ol.
Beispiel 1B
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid
3.2 g
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2-trans,4-trans-dien- l-ol werden in 25 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60 °C mit 2,5 ml Phosphortribromid in 10 ml Äther versetzt, innerhalb 5 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, vorsichtig mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. 3,5 g des nach Eindampfen des Ätherextraktes zurückbleibenden 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2,4-dien-1 -bromids werden in 15 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 3,5 g Tri-phenylphosphin in 10 ml Benzol versetzt, unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt und mit 50 ml Äther verdünnt. Das nach Abtrennen der überstehenden Flüssigkeit zurückbleibende
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2,4-dien-1 -triphenylphosphoniumbromid ist nach dem Trocknen eine glasige Masse.
Beispiel IC Canthaxanthin
5.3 g des erhaltenen, rohen 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2,4-dien-1 -triphenylphosphoniumsalzes werden in 40 ml Methylenchlorid, welches 650 mg 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-l,8-dial enthält, gelöst. Die Lösung wird mit Natriummethylat [hergestellt aus 285 mg Natrium und 3 ml Methanol] versetzt und 1 Stunde bei -10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt und mit einer wässerigen Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel absorbiert. Das Canthaxanthin wird mit Essigsäureäthylester/Benzol 10:90 und 20:80 eluiert. Das erhaltene Canthaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 205-207 °C. Die Mutterlauge wird nach Zugabe von 25 ml Wasser 16 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Canthaxanthin schmilzt bei 205-208 °C. Eine aus der 2. Mutterlauge in gleicher Weise erhaltene weitere Canthaxanthin-Fraktion schmilzt bei 199-202 °C.
Beispiel 2
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1 -en-1 -yl)-2g g 3-methy]-penta-l-en-4-in-3-ol
1 -Äthoxy-1 -(3-methyl-penta-1 -en-4-in-3-oxy)-äthan
628 608
werden in 200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 103 ml einer 2,2 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und nach Zugabe von 35,9 g 2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclohex-2-en-l-on in 100 ml Äther, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter verarbeitet. Das rohe Addukt wird in 150 ml Essigsäure 1 Stunde auf 60 °C erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-1 -en-4-in-3-ol siedet bei 150-165 °C/0,03 Torr.
Beispiel 2A
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2-en-4-in-1 -triphenylphosphoniumbromid 450 mg
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-1 -en-4-in-3-ol werden in 15 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei 0° mit 550 mg Phosphortribromid und 2 ml Äther versetzt und nach Zugabe von 1 Tropfen Pyridin 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und einer 10 Gew.-%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende cis/trans-5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-
3-methyl-penta-2-en-4-in-l-bromid wird in 0,5 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 600 mg Tri-phenylphosphin in 1,5 ml Essigsäureäthylester vermischt. Das Gemisch wird kurz auf 35 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und nach 3 Stunden mit Äther verdünnt. Das ausfallende
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex- 1-en- l-yl)-3-methyl-
penta-2-en-4-in-l-triphenylphosphoniumbromid wird wie folgt weiter verarbeitet:
Beispiel 2B
l,18-Bis-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3,7,12,16-tetramethyl-octadeca-3,5,7,ll,13,15-hexaen-1,9,17-triin
612 mg
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2-en-4-in-1 -triphenylphosphoniumbromid werden mit 81 mg
2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-l,8-dial in 5 ml Methanol vermischt. Das Gemisch wird bei 0° mit einer Lösung von 60 mg Natriummethylat in 1 ml Methanol versetzt, 20 Minuten gerührt und danach mit einem Gemisch von Hexan und einer wässerigen Kochsalzlösung extrahiert. Das nach Abdampfen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck zurückbleibende l,18-Bis-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3,7,12,16-tetramethyl-octadeca-3,5,7,11,13,15-hexaen-1,9,17-triin und 13-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-2,7,ll-
trimethyltrideca-2,6,8,10-tetraen-4,12-diin-l-al wird an 35 g Kieselgel chromatographiert. Bei der Elution mit Äther/Hexan 20:80 wird zunächst der Aldehyd isoliert. Die weitere Elution mit Äther/Hexan 30:40 liefert das gewünschte l,18-Bis-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3,7,12,16-tetramethyl-octadeca-3,5,7,ll,13,15-he-xaen-l,9,17-triin.
Fp. 95-100 °C.
Beispiel 3
5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-l-ol
36,8 g
2,5,5-TrimethyI-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-l-on
! 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628 608
12
werden in ca. 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird bei —70 CC unter Inertgas mit 31,5 g
1-Äthoxy-l-(3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-l-oxy)-äthan und 137 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt. Der sich abscheidende Dialkyläther wird in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 100 ml 2n Schwefelsäure in einem Inertgas 90 Minuten gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2-trans-en-4-in- l-ol schmilzt nach dem Unkristallisieren aus Isopropanol bei 66-68°C.
Beispiel 3 a
2,5,5-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-l-on
390 ml Tetrahydrofuran werden unter Inertgas auf -70 °C gekühlt und mit 326 ml einer 1,3 molaren Lösung von n-Bu-tyllithium in Hexan und 84 g Diisopropylamin versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten bei —70 °C gerührt, danach auf 0° erwärmt. 55 g
2-Methyl-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-l-on in Tetrahydrofuran werden mit dem vorstehend erhaltenen Li-thiumdiisopropylamid und Methyljodid gemäss folgendem Mengenverhältnis zur Reaktion gebracht:
Li-diisopropylamid Methyljodid Moläquivalent
365 ml 42,2 g 1,0
255 ml 32,4 g 0,7
109 ml 13,8 g 0,3
73 ml 9,2 g 0,2
36,4 ml 4,62 g 0,1
Zunächst wird bei -70 °C die Base, danach das Methyljodid mit dem
2-Methyl-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-l-ol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird vor der nächsten Zugabe von Lithiumisopropylamid und Methyljodid jedesmal auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten gerührt. Nach beendeter Eintragung wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und mit wässeriger Kochsalzlösung gewaschen. Der Ätherextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zunächst ohne Kolonne destilliert, danach über eine Füllkörperkolonne rektifiziert, wobei die mono- und tri-alkylierten Nebenprodukte von dem gewünschten
2,5,5-TrimethyI-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-l-on abgetrennt werden.
Beispiel 3A
5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent- 1-en-l-yl)-3-methyl-penta-2-trans,4-cis-dien-l-ol 50 ml Essigsäureäthylester, 3,0 g Lindlar-Katalysator, 5,0 g Kaliumcarbonat und 0,009 ml Chinolin werden mit Wasserstoff begast und solange gerührt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Mit dem vorbereiteten Katalysator werden 4,4 g
5-(2,5.5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1 -en-1 -yl)-3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-1 -ol unter Normalbedingungen bis zu Aufnahme von 1,01 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Das nach der Aufarbeitung erhaltene rohe
5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2-trans,4-cis-dien-1-ol enthält etwa noch 5% Ausgangsprodukt und etwa 10% überhydriertes Material.
Beispiel 3B
5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-l-triphenylphosphoniumbromid
1,64 g
5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2-trans,4-cis-dien- l-ol werden unter Inertgas in 15 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60 °C langsam mit 3,6 ml einer Lösung von
2 ml Phosphortribromid in 20 ml Äther versetzt, 45 Minuten gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äther verdünnt und vorsichtig in Wasser eingetragen. Die Ätherschicht wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Benzol verdünnt. Die nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende Lösung von 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2,4-dien-1 -bromid in Benzol wird mit 1,95 g Triphenylphosphin in 20 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Das ausfallende 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2,4-dien~l-triphenylphosphoniumbromid wird wie folgt weiter verarbeitet:
Beispiel 3C 2,2'-Di-nor-canthaxanthin
Ug
5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-
penta-2,4-dien-1 -triphenylphosphoniumbromid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Inertgas mit 126 mg 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-l,8-dial versetzt, auf—10 °C gekühlt und nach Zugabe von 2,38 Mmol Natriummethylat 40 Minuten bei —10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, 16 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und durch Adsorption an 140 g Kieselgel [Elutionsmittel: Äther/Hexan] gereinigt. Das isolierte
2,2'-Di-nor-canthaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren bei —70 °C aus Methanol bei 296-299 °C.
Beispiel 4
1 -Äthoxy-1 -(3-methyl-penta-2-trans-en-4-in- l-oxy)-äthan 35 ml Äthylvinyläther werden nach Zugabe von 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat bei 5 °C tropfenweise mit 20 g frisch destilliertem
3 -Methyl-penta-2-trans-en-4-in- l-ol versetzt. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt und destilliert. Das übergehende
1 -Äthoxy- l-(3-methyl-penta-2-trans-en-4-in- l-oxy)-äthan siedet bei 44—45 °C.
Beispiel 4A
Setzt man gemäss Beispiel 4 Äthylvinyläther mit 3-Methyl-penta-l-en-4-yn-3-ol um, so erhält man
1-Äthoxy-l-(3-methyl-penta-l-en-4-in-3-oxy)-äthan.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
628 608
Beispiel 4B
1 -Äthoxy- l-[5-(2,6,6-trimethyl- 1-hydroxy-cyclohex-2-en-l-yl)-3-methyl-penta-l-en-4-in-3-oxy]-äthan
3.4 g
1-Äthoxy-l-(3-methyI-penta-l-en-4-in-3-oxy)-äthan werden in 30 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60 °C mit 10,6 ml einer 1,9 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird auf 0° erwärmt, 5 Minuten gerührt, danach bei -20 °C mit 2,28 g 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-2-en-l-on in 5 ml Äther versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 10 ml Essigsäure 16 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach in eine wässerige Kochsalzlösung eingetragen und mit Äther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende
1 -Äthoxy-1-[5-(2,6,6-trimethyl-l-hydroxy-cyclohex-2-en-
l-yl)-3-methyl-penta-l-en-4-in-3-oxy]-äthan wird wie folgt weiter verarbeitet:
Beipiel 4C
5-(2,6,6-Trimethyl-3-acetoxy-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-l-en-4-in-3-ol
9.5 g
1-Äthoxy-1-[5-(2,6,6-trimethyl-l-hydroxy-cyclohex-2-en-
l-yl)-3-methyl-penta-l-en-4-in-3-oxy]-äthan werden in 40 ml Essigäsure 90 Minuten auf 55 °C erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen und durch Adsorption an 400 g Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Äther 4:1 und 3:1] gereinigt. Das erhaltene 5-(2,6,6-Trimethyl-3-acetoxy-cyclohex-1-en-l-yl)-3-me-
thyl-penta-l-en-4-in-3-ol siedet bei 165 °C/0,09 Torr.
5
Beispiel 4D
5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-penta- l-en-4-in-3-ol-
4,1 g io 5-(2,6,6-Trimethyl-3-acetoxy-cyclohex-l-en-l-yl)-3-me-thyl-penta-1 -en-4-in-3-ol werden in 15 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt, nach 3 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und mit Äther extrais hiert. Das nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel zurückbleibende
5-(2,6,6-Trimethyl-3-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yl)-3-me-
thyl-penta-1 -en-4-in-3 -ol (3,4 g) wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 20 bei 10 °C mit einem Gemisch von 3 g Chromtrioxyd, 6 g Pyridin und 100 ml Methylenchlorid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Äther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte, durch die Ausgangsverbindung verunreinigte 25 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-penta- l-en-4-in-3-ol wird durch Adsorption an 150 g Kieselgel [Elutionsmittel: Äther/Hexan 30:40] gereinigt. Die reine Verbindung siedet bei 160-165 °C/0,01 Torr.

Claims (2)

  1. 628 608
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Oxo verbin düngen der allgemeinen Formeln
    (H2C)n oder
    (H2C)n
    III A'
    worin n 0 oder 1 ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (H2C)n
    20
    25
    ° III B'
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ri Y
    oder
    II A
    Ii B
    OR
    in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und n 0 oder 1 ist,
    in denen Y ein Alkalimetall oder eine Gruppe —MgX, in der 30 X Halogen ist, bezeichnet, und Ra Hydroxy oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln
    (H2C)
    oder
    (H2C)
    in denen Rt und n die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, und dass man eine in den erhaltenen Verbindungen der Formel IIIA oder IIIB vorhandene Äthergruppe Rj zur Hydroxygruppe hydrolysiert.
  2. 2. Verwendung der nach Patentanspruch 1 erhaltenen Ver-
    (H2Ç)n bindungen der Formeln IIIA' und HIB' zur Herstellung von Canthaxanthin und Di-nor-Canthaxanthin durch Halogenie-rung, Überführung des erhaltenen Halogenids in ein entspre-50 chendes Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel in der X Halogen und Z Aryl oder niederes Alkyl bedeuten und n 0 oder 1 ist,
    Umsetzung des letzteren mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-tri-en-l,8-dial [C)0Trien-dialdehyd] oder mit 2,7-Dimethyl-octa-
    65 2,6-dien-4-in-l,8-diaI [C10-Dienindialdehyd] und erforderlichenfalls partielle Hydrierung der erhaltenen Oxoverbindung der allgemeinen Formel
    3
    628 608
    C
    in der n 0 oder 1 ist und die punktierte Linie in der Mitte des 15 Formel VI mit dem C10-Dienindialdehyd eingeführte Bindung Moleküls eine bei der Umsetzung des Phosphoniumsalzes der darstellt,
    in der n 0 oder 1 ist, 30 nierungsschritt oder an der nach der Umsetzung des Phospho-
    wobei die partielle Hydrierung der aus den Verbindungen IIIA niumsalzes der Formel VI mit dem Dialdehyd erhaltenen Ver-bzw. HIB stammenden Dreifachbindungen vor dem Haloge- bindung der Formel VIII vorgenommen wird.
CH678176A 1975-06-09 1976-05-31 Verfahren zur herstellung von cyclischen oxoverbindungen. CH628608A5 (de)

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