DE2756652A1 - Polyenverbindungen - Google Patents
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Description
Dr. Franz LcJ-X&
Dipl. Ing. !·. i. :: '' Mej
80C0 f.':u :iv-n 30
Uldle-Grahr.-Str. i2, i J- v0c.ii4Z.2942
9. Dez. 1977
19. Dez. is-
EAK 4060/84
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
H3CO
in der R, und
Chlor oder Brom bedeuten, und R3 Hydroxymethy1, Alkoxymethy1, Carboxyl,
Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkyl-carbamoyl darstellt,
sowie Salze dieser Verbindungen.
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COU/25J.0.1977
- 4T-
Die vorstehend genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonylgruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-rest. Darüber
hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest,
in Frage.
Die Carbamoylgruppe ist durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl, Propyl oder Isopropyl,
mono- oder di-substituiert, wie z.B. die Methylcarbamoyl-, Aethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoyl-gruppe.
Zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gehören:
15
die 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,
der 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester, der 9-(2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
der 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester, der 9-(2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
das 9- (2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylamid,
der 9- (2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-ol,
der 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-methylather.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il '" Ji
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in denen m = 0 und η = 1, oder m = 1 und η = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die
Formylgruppe und das andere Symbol eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-3
bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure
darstellt; die Reste R, und R2 die oben gegebene Bedeutung haben; und R4, falls B die
Formylgruppe darstellt, Alkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl
bedeutet; und R., falls B eine Triarylphosphoniummethylgruppe darstellt,
Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkyl-carbamoyl bedeutet,
umsetzt, und dass man eine erhaltene Säure erwünschtenfalls in
ein Salz überführt; oder dass man eine Carbonsäure der Formel I in einen Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der
Formel I umwandelt; oder dass man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der
Formel I umwandelt; oder dass man eine Carbonsäure der Formel I oder einen Carbonsäureester der Formel I zum entsprechenden
Alkohol der Formel I reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert.
Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X]3^ Y^ mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen
gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder-Alkoxy-substituiertes
Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl oder p-Methoxyphenyl.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jod-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen
Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
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-X-
Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z.B. auf folgendem Wege erhältlich:
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = O ist
und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIa] bedeutet, können z.B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechend substituiertes
Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. in Gegenwart von konz. Salzsäure, gegebenenfalls in einem
Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, mit Formaldehyd behandelt und das entstehende substituierte Benzylhalogenid [ein
Halogenid der Formel II, in der m = O ist und A eine Halogenmethylgruppe
bedeutet (lie)], in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit
Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, umsetzt.
Die in dem vorstehend genannten substituierten Benzol vorhandene Methoxygruppe, kann z.B. durch Methylieren einer
Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
in einem Alkohol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, mit einem Methylhalogenid, z.B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat
um.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 1 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [lib] bedeutet, sind
z.B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechend substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion,
indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken lässt. Dies kann z.B. in der
Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagentien
kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren
sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminium-
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trichlorid, Titantetrachlorid. Zinntetrachlorid und Eisentri
chlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und
organischen Säuren wie beispielsweise Phosphoroxychlorid und Methansulfonylchlorid.
Die Formylierung kann, wenn das Fonnylierungsmittel im
Ueberschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen
empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungs
mittel, z.B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlen
wasserstoff wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische^ liegen.
schliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton bei niedriger Temperatur, d.h. in einem Temperaturbereich
von etwa 0-300C, in Gegenwart von Alkali z.B. in Gegenwart von
verdünnter wässriger Natronlauge, zu dem substituierten Phenyl
but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise
mit Hilfe einer metall-organischen Reaktion z.B. mit einer Grignardreaktion durch Addition von Acetylen in das entsprechend
substituierte Phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird
anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator)
partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Aethylencarbinol kann anschliessend unter Allylumlagerung durch Behandeln mit
einem Triarylphosphin, insbesondere mit Triphenylphosphin, in
Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes wie Chlor- oder Bromwasserstoff, oder in Gegenwart von Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. in Benzol,
in das gewünschte Phosphoniumsalz der Formel Hb, in der m = 1 ist, übergeführt werden. Das tertiäre Aethylencarbinol kann des
weiteren nach erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der Formel II, in der m = 1 ist und A eine Halogenmethylgruppe
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bedeutet [Hf], mit einem Triarylphosphin z.B. mit Triphenylphosphin
in das entsprechende Phosphoniumsalz der Formel Hb, in der m = 1 ist, umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 0 ist und A die Formylgruppe bedeutet [lic], können z.B. dadurch hergestellt
werden, dass man ein entsprechend substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf
diese Weise ausgehend von dem substituierten Benzol unmittelbar den substituierten Benzaldehyd der Formel Hc.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 1 ist und A die Formylgruppe bedeutet [Hd] , lassen sich z.B. in der
Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Hb näher beschriebene substituierte
Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Aethoxycarbonyl-methylentriphenylphosphoran
umsetzt. Der erhaltene substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester
wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere
mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aether oder in Tetrahydrofuran, zu dem substituierten
Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der
erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen
Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden
Temperaturbereich zu dem gewünschten substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al
der Formel Hd oxydiert.
Die Verbindungen der Formel IH sind zum Teil neu:
Verbindungen der Formel IH, in der η = O ist und B eine
Triarylphosphoniummethylgruppe [HIa] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls
veresterte 4-Halogen-3-methylcrotonsäure oder einen verätherten 4-Halogen-3-methyl-crotyl-alkohol mit einem Triarylphosphin in
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einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol
oder Benzol, umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in der η = 1 ist und B eine
Triarylphosphoniummethylgruppe [HIb] bedeutet, lassen sich z.B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Aldehyds
der Formel III, in der η = 1 ist und B die Formylgruppe bedeutet [HId], mit Hilfe eines Metallhydrids z.B. mit Hilfe von
Natriumborhydrid in einem Alkanol z.B. in Aethanol oder Isopropanol
zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol
kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-carbonsäure,
ein Halogenid der Formel III, in der η = 1 ist, und B eine Halogenmethylgruppe bedeutet
[Ulf], oder ein Derivat dieser Säure mit einem Triarylphosphin
in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, zu dem gewünschten Phosphoniumsalz
der Formel IHb umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III, in der η = O ist und B die
Formylgruppe bedeutet [IIIc], können beispielsweise dadurch erhalten
werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z.B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei
Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol.
Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd
bei erhöhter Temperatur, z.B. in einem zwischen 60 und 11O°C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem
gewünschten 3-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel III, in der η = 1 ist und B die Formylgruppe bedeutet [HId], lassen sich z.B. in der Weise herstellen,
dass man auf 4,4-Dlmethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -20 C, in Gegenwart eines
tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en, mit Hilfe einer Wittig-Reaktion
mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-croton-
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säure oder mit einem veresterten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem
gewünschten Aldehyd der Formel IHd verknüpft.
Gemäss der Erfindung werden:
Phosphoniumsalze mit Aldehyden
der Formel Ha oder Hb der Formel IHd oder IHc
oder
Phosphoniumsalze mit Aldehyden
der Formel IHa oder IHb der Formel Hd oder Hc
umgesetzt.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in
Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten
Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in
einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d.h. die Kondensationskomponenten
ohne das betreffende Phosphoniumsalz zu isolieren miteinander zu verknüpfen.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in
Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen
mit einem Alkanol in einen Ester, mit einem Alkylamin in das Amid umgewandelt werden kann.
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Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere
durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt
des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben,
unmittelbar amidiert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann ζ.ΒΛ durch Behandeln mit einem
alkylsubstituierten Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das alkylsubstituierte Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur
mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol
der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alky!metallhydride in einem
inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor
allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxyl-natriumaluminiumhydrid als geeignet
erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet
wird; und Aether, Hexan, Benzol oder ToIuOl7 wenn Diisobutylaluminiumhydrid
oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid
eingesetzt werden.
Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen
Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan,
Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates
in einem Alkanol, in einem zwischen 0 und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid,
z.B. mit Aethyljodid, veräthert werden.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natriumoder
Kaliumhydroxyd Salze.
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Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in
die eis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all transVerbindungen
isomerisiert werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch
wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von
prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systematische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten
oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen
Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen
mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Verabreicht man beispielsweise 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester
intraperitoneal an 30 g schweren Mäusen in einer Tagesdosis von 6 mg/kg, so zeigen sich nach 14 Tagen [insgesamt 10 Applikationstagen]
keinerlei Anzeichen einer A-Hypervitaminose.
Erst bei einer Tagesdosis auf 12 mg/kg zeigen sich nach 14 Tagen [insgesamt 10 Applikationstagen] an den Tieren erste
Anzeichen einer leichten A-Hypervitaminose, die sich in einer Gewichtsabnahme von 20%, einem massigen Haarausfall und einer
geringen Schuppung der Haut manifestieren.
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Man beobachtet im Papillomtest eine Zurückbildung
der mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen im Verlauf von 2 Wochen
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1?·
bei intraperitonealer Applikation von 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
bei 25 mg/kg/Woche um 85%
bei 12 mg/kg/Woche um 59%
bei 6 mg/kg/Woche um 42%
bei 12 mg/kg/Woche um 59%
bei 6 mg/kg/Woche um 42%
ab.
Bei oraler Applikation von 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
nimmt der Durchmesser der induzierten Tumoren im Verlauf von 2 Wochen [5 Einzeldosen/Woche]
bei 25 mg [5x5 mg]/kg/Woche um 72%
bei 12,5 mg [5x2,5 mg]/kg/Woche um 62%
bei 6,25 mg [5x1,25 mg]/kg/Woche um 43%
bei 3,0 mg [5x0,60 mg]/kg/Woche um 41%
ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung
finden.
25
25
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der
Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen
Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in
Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation
sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
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- U-
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg
sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 1 bis ca. 30 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht
werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 1 mg bis ca. 10 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch
aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder
Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren
Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren
können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel
verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden
sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B.
aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen.
Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen,
Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung
bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil
nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen
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Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis o,l%ige Lösungen, sowie ca.
5 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,05 bis ca. l%ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie buty-10
liertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
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100 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid,
hergestellt aus 52 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-3-methyl-benzylchlorid und 57 g Triphenylphosphin werden mit 42 g
7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester versetzt
und nach Zugabe von 120 ml 1,2-Butylenoxyd unter Rühren 4 Stunden
auf 8O-85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Toluol/Hexan [1:1] verdünnt und erschöpfend mit Methanol/Wasser
[60:40] ausgeschüttelt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Adsorption an
Kieselgel [Elutionsmittel: Toluol] gereinigt. Der aus dem Eluat erhaltene 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan [50:50] bei 100-101°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
103,0 g 2-Nitro-4,6-dichlor-toluol werden in 500 ml Essigsäureäthylester
gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 ml Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung
wird nach Aufnahme von 43 1 Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird unter Begasen mit Kohlendioxyd abfiltriert
und mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende
2-Amino-4,6-dichlor-toluol siedet nach der Rektifikation bei 85°C/O,4 Torr.
67 g 2-Amino-4,6-dichlor-toluol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach in 250 ml konz. Schwefelsäure eingetragen.
Die Temperatur steigt dabei bis auf +600C. Das Gemisch wird
durch allmähliche Zugabe von 75Og Eis auf 0° gekühlt und danach
innerhalb 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 26,4 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Das Rektionsgemisch
wird 90 Minuten bei 0 bis +100C weitergerührt und an-
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schliessend filtriert. Dem Filtrat wird unter tropfenweiser Zugabe
von 600 ml Schwefelsäure [50 VoI %] einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird 3mal mit 1000 ml
Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
2-Hydroxy-4,6-dichlor-toluol schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Hexan bei 51-52°C.
79 g 2-Hydroxy-4,6-dichlor-toluol werden nach Zugabe von 400 ml Methanol und 85,5 ml Dimethylsulfat unter Rühren tropfenweise
mit 256,5 ml Kalilauge [25% g/v] versetzt. Das sich dabei bis zum Sieden erhitzende Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter
Rückflussbedingungen nachgerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige
Lösung wird 3 mal mit 600 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methoxy-4,6-dichlor-toluol siedet nach der Rektifikation bei
69-7O°C/O,l Torr.
68,0 g 2-Methoxy-4,6-dichlor-toluol werden mit 235 ml Essigsäure, 446 ml Salzsäure [37 g/v] und 107 ml Formaldeyd
(35%) vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 700C gerührt
und nach dem Erkalten in 2000 ml Wasser eingetragen. Die wässerige Lösung wird 3 mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird 3 mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
zurückbleibende 2, o-Dichlor^-methoxy-S-methyl-benzylchlorid
wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: tiefsiedender Petroläther] gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus Hexan bei 84-85 C.
Das erhaltene 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid wird anschliessend, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Triphenylphosphin
zu 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-rathyl-benzyl-tripher^lphosphoniumchlorid
umgesetzt.
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In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden
- aus 2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphos-
phoniumchlorid durch Umsetzen
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester
- der 9- (2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
Fp: 1O1-1O2°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid
ist in analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend
von 2-Nitro-4,6-dibrom-toluol; Fp. = 64-65°C über 2-Amino-4,6-dibrom-toluol j Fp. = 85°C/O,4 Torr
2-Hydroxy-4,6-dibrom-toluol; Fp. = 1O1-1O2°C
- 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid
zugänglich.
52 g l-Aethoxycarbonyl-2 , ö-dimethyl-hepta-l^jS-trien-?-
triphenylphosphoniumbromid werden in 220 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 21,9 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzaldehyd
auf 100C gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g Natrium in 60 ml abs. Aethanol versetzt
und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Toluol/Hexan 1:1
verdünnt und mit Methanol/Wasser 60:40 ausgeschüttelt. Die Lösung wird danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende
9-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
schmilzt nach dem Reinigen durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel:
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Toluol] und Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 50:50 bei 99-lOO°C.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzaldehyd
Fp HO-IIl0C ist z.B. ausgehend von 3,5-Dichlor-2-methyl-phenol Fp 51-52°C
über 3,S-Dichlor^-methyl-anisol Kp. 76°/O,3 Torr; n^ = 1,5538
über 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid Fp 85-86°C
zugänglich.
10
10
27 g 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-methylpenta-2,4-dien-l-triphenylphosphosiumbromid
werden unter Stickstoff in 100 ml Dimethylformamid eingetragen und unter Kühlen bei 5-10°C innerhalb 20 Minuten mit 1,75 g einer Suspension von
Natriumhydrid (50%ig) in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa io°c gerührt, danach bei 5-8°C tropfenweise
mit 7,1 g 3-Formylcrotonsäureäthylester versetzt, 2 Stunden auf
65 C erhitzt, anschliessend in Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von Natriumchlorid mit 100 ml Hexan extrahiert. Der
Extrakt wird mit Methanol/Wasser 6:4 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der zurückbleibende 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methy1-phenyl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 50:50 bei 100-101 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methy1-phenyl]-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphosiumbromid
kann z.B. ausgehend
von 3,5-Dichlor-2-methyl-phenol;Fp. 51-52°C ·
über 3,5-Dichlor-2-methyl-anisol»Kp. 76%),32 Torr; n£4 = 1,5538
3,5-Dichlor-2-methyl-p-anisaldehyd«Fp. HO-IIl0C.
4-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methy1-phenyl]-but-3-en-2-on ·
Fp. 55-56°C.
5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methy 1-phenyl]-3-methy 1-3-
24
hydroxy-penta-4-en-l-in«n_ = 1,5718 .
hydroxy-penta-4-en-l-in«n_ = 1,5718 .
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- yt -
1 - 5-[2,6-Dichlor-4-^ethoxy-5-methyl-phenyl]-3-methyl-penta-
2,4-dien-l-ol n£3 = 1,5661
hergestellt werden.
5 Beispiel 5
42 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
werden in 750 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit 41 g Kaliumhydroxyd 10 in 63 ml Wasser versetzt, 30 Minuten unter Stickstoff zum
Sieden erhitzt, danach gekühlt, in Wasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure
schmilzt bei 252-254°C.
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15 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure
werden in 750 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 2,64 ml Phosphortrichlorid
(0,7 Mol) versetzt, nach 12 Stunden unter vermindertem Druck bei 30°C auf die Hälfte konzentriert und bei 0-50C in
eine 14,6 g Aethylamin enthaltende Tetrahydrofuranlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, danach in eine gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende
9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid
wird durch Adsorption an Kieselgel [Elu^tionsmittel Diäthyläter] gereinigt und schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 128-129°C.
13,8 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
werden in 170 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren unter Stickstoff gekühlt und bei 0-2°C mit 80 ml einer 20%igen Lösung von
Di-iso-buty!aluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0 gerührt, danach vorsichtig in
Wasser eingetragen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol
wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Diäthyläther] gereinigt. Der Alkohol
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 128-129°C.
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- atf -
8,1 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol
werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird - nach Zugabe von 10 g einer mit
Benzol gewaschenen Natriumhydrid/Oel-Suspension bei 0 - tropfenweise
bei 0-2°C mit 10 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 2 Stunden bei 0°, danach 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 200 ml Toluol verdünnt und vorsichtig in Wasser eingetragen. Die Toluolphase wird abgetrennt,
mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende
9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-methylather
wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Toluol] gereinigt. Der Aether
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 104-105 C.
15 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
[cis/trans Gemisch 50:50] werden an 1,5 kg Kieselgel [Aktivitätsstufe I] chromatographiert [Elutionsmittel: Hexan/Toluol 80:20].
Der aus dem Vorlauf isolierbare 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-
methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-cis-4-trans-6-trans,8-transtetraen-1-säureäthylester
schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 1O8-1O9°C.
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- ti.
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:
5
5
9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methy1-
phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-1-säureäthylester Wachsmischung
Pflanzenöl
Trinatriumsalz der Aethylendiamin-
tetraessigsäure
Einzelgewicht einer Kapsel
Wirkstoffgehalt einer Kapsel 15
Herstellung einer 0,1% Wirkstoff-haltigen Salbe folgender Zusammensetzung:
9- (2, ö-Dichlor^-methoxy-S-methylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester
0,1 g
Cetylalkohol 2,7 g
25 Wollfett 6,0 g
Vaseline 15,0 g
Dest. Wasser gu.s.ad 100,0 g
| 1 | 5 | mg |
| 50, | 0 | mg |
| 98, | 5 | mg |
| °f | mg | |
| 150 | mg | |
| 1 | mg | |
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Claims (19)
1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
H3CO
in der R, und R2 Chlor oder Brom bedeuten,
und R3 Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Carboxyl,
Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl
darstellt,
sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ul
in denen m = 0 und η = 1, oder m = 1 und η =
sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Triarylphosphoniummethylgruppe
der Formel -CH2-P[X]3^l
bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure
darstellt; die Reste R, und R2 die oben
gegebene Bedeutung haben; und R4
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falls
-23 -
B die Formylgruppe darstellt, Alkoxymethyl,
Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkyl-carbamoyl bedeutet; und R ,
falls B eine Triarylphosphoniummethylgruppe darstellt, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder
mono- oder di-Niederalkyl-carbamoyl bedeutet,
umsetzt; und dass man eine erhaltene Säure erwünschtenfalls in
ein Salz überführt; oder dass man eine Carbonsäure der Formel I in einen Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der
Formel I umwandelt; oder dass man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der
Formel I umwandelt; oder dass man eine Carbonsäure der Formel I oder einen Carbonsäureester der Formel I zum entsprechenden
Alkohol der Formel I reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphoniumsalz der Formel II oder III mit einem
Aldehyd der Formel III oder II in Gegenwart eines Epoxyds, insbesondere in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl
substituierten Aethylenoxyds, wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls
unter Zusatz eines Lösungsmittels, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-
zeichnet, dass man ein 2, ö-Dichlor^-metlioxy-S-methyl-benzyltriphenylphosphoniumhalogenid
mit einem T-Formyl-S-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurealkylester
umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel I in ein Säurehalogenid
überführt und mit einem mono- oder di-Niederalkylamin umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure
in ein Säurehalogenid
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überführt und mit Aethylamin zu 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid umsetzt.
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- 25-
6. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen
Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3CO
10
10
in der R. und R- Chlor oder Brom bedeuten, und R3 Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Carboxyl,
Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl
darstellt,
oder ein Salz dieser Verbindung in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
als wirksamen Bestandteil verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid
als wirksamen Bestandteil verwendet.
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- -atfi
9. Pharmakodynamisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3CO
in der R, und R2 Chlor oder Brom bedeuten,
und R3 Hydroxymethy1, Alkoxymethyl, Carboxyl,
Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl
darstellt,
oder ein Salz dieser Verbindung enthält.
10. Pharmakodynamisch wirksames Präprat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthyl-
ester enthält.
11. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthyl-
amid enthält.
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I2. Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
in der R, und R~ Chlor oder Brom bedeuten, R3 Hydroxymethyl,
Alkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder
mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl darstellt/
und Salze hiervon.
und Salze hiervon.
1 3. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
14. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
15. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid.
16. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol.
17. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-methyläther.
18. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-
dimethyl-nona-2-cis,4-trans ,6-trans,8-trans-tetraen-l-säureäthylester.
19. 9-(2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
809825/0996
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