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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel
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in der R1 und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder-Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R3 und R5 ferner Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R bis R5 von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R3 oder R5 Halogen bedeutet, R4 von Alkoxy verschieden ist;
und R6 Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R,, R2, R3, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, alkenyliert oder alkinyliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amin der Formel I in ein Salz überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der Formel
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in der R1 und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder-Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R3 und R5 ferner Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R3 oder R5 Halogen bedeutet, R4 von Alkoxy verschieden ist; und R6 Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bezeichnet.
Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppen und die Vinyloxy- oder Allyloxygruppe.
Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.
Die Aminogruppe kann durch verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl, z. B. durch Methyl, Äthyl, Isopropyl mono- oder di-substituiert sein.
Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure ableiten.
Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6gliedrige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als
weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinorest.
Auch die Alkenoxy- und Alkinoxycarbonylgruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Allyloxy- oder Propargyloxyrest.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen- 1 -säure-allylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen- 1 -säure-propargylester.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel
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in der R1, R2, R3, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, alkenyliert oder alkinyliert.
Die Veresterung der Säuren der Formel II wird zweckmässig in der Weise durchgeführt, dass man die Säure in ein Halogenid überführt und mit einem Alkenol oder Alkinol umsetzt oder dass man die freie Säure unmittelbar mit einem Alkenyl- oder Alkinylhalogenid reagieren lässt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können z. B.
dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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in denen m = 0 und n = 1 oder m = 1 und n 0 O sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol entweder eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2P[X]3(D Ys, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel
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worin Z einen Alkoxyrest darstellt, oder eines der beiden Symbole A und B eine Sulfonylmethylgruppe der Formel
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worin E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenylrest darstellt und das andere Symbol Halogenmethyl,
Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl bedeutet und die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt und eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet.
Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[x] + YO mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder-Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl und p Methoxyphenyl. Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die in der Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel
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mit Z bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Als Beispiele für die in der Sulfonylmethylgruppe der Formel
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mit E bezeichneten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten, Aryl- oder Aralkenylreste können genannt werden: Phenyl und Styryl, beide Reste in o-, m- oder p-Stellung, gegebenenfalls substituiert durch - Methoxy, Phenoxy, Acetoxy; - Dimethylamino, Phenylmethylamino, Acetylamino; - Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl; - Chlor, Brom; - Cyan; oder - Nitro in m-Stellung.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich:
Verbindungen der allgemeinen Formel II in der m=O ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIa] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [lIc] bedeutet, können z. B.
dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes, durch die Reste R1-R5 substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. in Gegenwart von konz. Salzsäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, mit Formaldehyd behandelt und das entstehende, durch die Reste R1-R5 substituierte Benzylhalogenid [ein Halogenid der Formel IIi, in der m= 0 ist], in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Eine, in dem vorstehend genannten, durch die Reste Rl-Rs substituierten Benzol vorhandene Alkoxygruppe kann z. B.
durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat mit einem Alkylhalogenid, z. B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat, um.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIb] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IId] bedeutet, sind z. B.
auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechende, durch die Reste Rl-Rs substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken lässt. Dies kann z. B. in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagentien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Phosphorxychlorid und Methansulfochlorid.
Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Überschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Nitrobenzol. oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen.
Der erhaltene durch die Reste R1-R5 substituierte Benz aldehyd kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch
Kondensation mit Aceton in der Kälte, d. h. in einem Tempe raturbereich von etwa 0-30 C, in Gegenwart von Alkali, z. B.
in Gegenwart von verdünnter wässriger Natronlauge, zu dem durch die Reste R1-R substituierten Phenyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion z. B. mit einer Grignardreaktion durch Addition von Acetylen in das entsprechende, durch den Rest Rl-Rs substituierte Phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Äthylencarbinol kann anschliessend unter
Allylumlagerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphin insbesondere mit Triphenylphosphin in Gegenwart einer Mineralsäure, z.
B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs wie
Chlor- oder Bromwasserstoff oder in Gegenwart von Schwe felsäure in einem Lösungsmittel, z. B. in Benzol, in das ge wünschte Phosphoniumsalz der Formel IIb, in der m= 1 ist, übergeführt werden. Das tertiäre Äthylencarbinol kann des weiteren nach erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der Formel IIk, in der m = ist, mit einem Trialkylphosphit, z. B. mit Triäthylphosphit, in das entsprechende Phosphonat der Formel IId gewandelt werden.
Verbindungen der Formel Ile, in der m = 0 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man einen durch die Reste Rl-Rs substituierten Benzylalkohol oder ein entsprechendes Benzylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder auch in Eisessig löst und bei Raumtemperatur mit einer Sulfinsäure der Formel
0= S-E
HOin der E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende oder Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, oder mit einem Alkalisalz dieser Sulfinsäure umsetzt. Das Sulfon kann aus dem Reaktionsgemisch z.
B. in der Weise isoliert werden, dass man die Reaktionslösung durch Zugabe einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral stellt und das Sulfon mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Essigsäureäthylester oder Äther, extrahiert.
Verbindungen der Formel IIf. in der m = 1 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, sind in analoger Weise durch Umsetzen eines durch die Reste R1-R5 substituierten Phenyl3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol oder eines Halogenids dieses Alkohols mit der vorstehend beschriebenen Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel IIg, in der m 0 ist und A die Formylgruppe bedeutet, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste Rl-Rs-substi- tuiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben. formyliert. Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem durch die Reste R1-R5 substituierten Benzol unmittelbar den durch die Reste R1-R5 substituierten Benzaldehyd.
Verbindungen der allgemeinen Formel IIh, in der m = ist und A die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der
Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIb näher beschriebene, durch die Reste Rl-Rs substituierte, Phenyl-but-3-en-2-on nach
Wittig mit Äthoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoran oder mit Diäthylphosphonoessigsäureäthylester umsetzt. Der erhaltene durch die Reste R1-R5 substituierte Phenyl-3-me thyl-penta-2,4-dien- 1 -säureäthylester wird anschliessend in der I(älte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbeson dere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lö sungsmittel, z.
B. in Äther oder in Tetrahydrofuran, zu dem durch die Reste R1-R5 substituierten Phenyl-3-methyl-penta
2,4-dien-1-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Man gandioxyd, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0 und dem Siede punkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten, durch Rl-Rs substituierten Phenyl-3 methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel IIh oxydiert.
Auch die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu:
Verbindungen der Formel III, in der n= 0 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIIa] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IIIc] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man 3-Halogen-methylcrotonsäure oder einen verätherten 2-Halogenmethylcrotyl- alkohol mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel.
vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit. insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in der n= ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIIb] oder eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe [IIId] bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Alde
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Äthylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Äthylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel. z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, z. B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Nach der von Julia angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe eines Kondensationsmittels, zweckmässig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels miteinander verknüpft. Als Lösungsmittel geeignet sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid sowie ferner Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder tert. Butanol. Von den als Kondensationsmittel in Frage kommenden vornehmlich starken Basen können beispielsweise genannt werden: Alkali- und Erdalkalicarbonate, insbesondere Natriumcarbonat; Alkalimetallhydroxyde wie Kalium- oder Natriumhydroxyd; Alkali- und Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat und insbesondere Kalium-tert. Butylat; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid; Alkylmagnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumbromid; sowie ferner auch Alkalimetallamide wie Natriumamid.
Die Verknüpfung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes, z. B. in einem zwischen -50 und -80" C liegenden Temperaturbereich, durchgeführt.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphoniumsalz, Phosphonat oder Fulfon zu isolieren, miteinander zu verknüpfen.
Ein Amin der Formel I bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z. B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die cis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet.
Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen hyds der Formel IIlh, in der n= 1 ist, mit Hilfe eines Metallhydrids. z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol. z. B. in Äthanol oder Isopropanol, zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-carbonsäure, ein Halogenid der Formel Ills, in der n = ist, mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Diäthylphosphit, zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel lIIb oder zu dem Phosphonat der Formel IIId umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel IIIe, in der n = 0 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise darstellen, dass man 4-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-1-säure oder das Acetat oder Bromid dieses Alkohols in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in Isopropanol oder n-Butanol, wie vorstehend beschrieben, mit der oben definierten Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure umsetzt.
Verbindungen der Formel IIIf, in der n = ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, lassen sich in analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen von beispielsweise 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säure oder dem Acetat oder Bromid dieses Alkohols mit der oben definierten Sulfinsäure herstellen.
Verbindungen der Formel Ilig, in der n= 0 ist und B die Formylgruppe bedeutet, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z. B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem zwischen 60 und 110 C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel IIIh, in der n = ist und B die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis 200 C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-crotonsäure oder mit einem veresterten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel IIIh verknüpft.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV werden: - Phosphoniumsalze der Formel IIa oder IIb mit Aldehyden der Formel IIIh oder IIIg oder - Phosphoniumsalze der Formel IIIa oder IIIb mit Aldehyden der Formel lIh oder IIg oder - Phosphonate der Formel IIc oder lId mit Aldehyden der Formel IIIh oder IIIg oder - Phosphonate der Formel IIIc oder IIId mit Aldehyden der Formel IIh oder IIg oder - Sulfone der Formel IIe oder lIf mit Halogeniden der Formel lIIk oder IIIi oder - Sulfone der Formel IIIe oder Ilif mit Halogeniden der Formel IIk oder IIi umgesetzt.
oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, in der einer oder beide Reste R3 und R5 Halogen und R4 Alkoxy darstellen, sind nur schwach pharmakodynamisch wirksam. Die Herstellung dieser Verbindungen wird deshalb nicht beansprucht.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DLso] des 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureallyl- ester[A] z. B. liegt - wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxizität nach 20 Tagen ersichtlich - bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 1400 mg/kg.
Akute Toxizität DLlo mg/kg DLso mg/kg DL90 mg/kg Substanz A nach 1 Tag > 4000 > 4000 > 4000 nach 10 Tagen 1400 1900 2600 nach 20 Tagen 1200 1400 1800
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von Substanz A: bei 150 mg/kg/Woche um 64% bei 50 mg/kg/Woche um 57% bei 25 mg/kg/Woche um 29% ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten vanieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B.
können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Fiüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblichenveise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen u. dgl., bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate venvendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen u. dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3 WOige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1 Ccige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5 %gen, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca.
2,0%ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-,-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel
20 g 9-(4-Methoxy-2.3.6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 5,5 ml Phosphortrichlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf 0 C gekühlt, zunächst mit 50 ml Pyridin und danach bei 0-5 C tropfenweise mit 50 ml Propargylalkohol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure und mit einer 2 %igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7 dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säurepropargylester schmilzt nach Adsorption an Aluminiumoxyd [Elutionsmittel: Benzol] bei 94-95 C.
In analoger Weise erhält man - aus 9 -(4-Methoxy-2,3 ,6-trimethyl-phenyl)-3 ,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Allylalkohol - den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureallylester, Fp. 66-68"C.
** WARNING ** Beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of polyene compounds of the formula
EMI1.1
in which R1 and R2 are lower alkyl, R3, R4 and R5 are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenoxy, nitro, amino, mono- or di-lower-alkylamino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, R3 and R5 further denotes halogen, where at least one of the radicals R to R5 is different from hydrogen and, when R3 or R5 is halogen, R4 is different from alkoxy;
and R6 denotes alkenoxycarbonyl or alkynoxycarbonyl, characterized in that a compound of the general formula
EMI1.2
in which R1, R2, R3, R4 and R5 have the meaning given above, alkenylated or alkynylated.
2. The method according to claim 1, characterized in that an amine of the formula I obtained is converted into a salt.
The present invention relates to a process for the preparation of new polyene compounds of the formula
EMI1.3
in which R1 and R2 are lower alkyl, R3, R4 and R5 are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenoxy, nitro, amino, mono- or di-lower-alkylamino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, R3 and R5 further denotes halogen, where at least one of the radicals R3 to Rs is different from hydrogen and, if R3 or R5 is halogen, R4 is different from alkoxy; and R6 denotes alkenoxycarbonyl or alkynoxycarbonyl.
The lower alkyl groups mentioned above mainly contain up to 6 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or 2-methylpropyl group. The lower alkoxy and lower alkenoxy groups also contain primarily up to 6 carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy or isopropoxy groups and the vinyloxy or allyloxy group.
Of the halogen atoms, fluorine and chlorine are preferred.
The amino group can be substituted by branched or unbranched lower alkyl, e.g. B. mono- or di-substituted by methyl, ethyl, isopropyl.
The lower alkanoylamido groups contain radicals which differ from lower alkanecarboxylic acids with up to 6 carbon atoms, e.g. B. derived from acetic, propionic or pivalic acid.
The N-Heterocyclylreste are mainly 5- or 6-membered radicals, optionally in addition to the nitrogen atom as
contain another heteroatom oxygen, nitrogen or sulfur. Examples are the pyrrolidino, piperidino, morpholino or thiomorpholino radical.
The alkenoxy and alkynoxycarbonyl groups also contain primarily alkenoxy and alkynoxy radicals with up to 6 carbon atoms, such as, for example, the allyloxy or propargyloxy radical.
The following can be mentioned as representative representatives of the class of compounds which can be prepared according to the invention: 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraenoic acid -allylester,
Propargylic acid 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-acid.
The process according to the invention is characterized in that a carboxylic acid of the formula
EMI2.1
in which R1, R2, R3, R4 and R5 have the meaning given above, alkenylated or alkynylated.
The esterification of the acids of the formula II is expediently carried out in such a way that the acid is converted into a halide and reacted with an alkenol or alkynol or that the free acid is allowed to react directly with an alkenyl or alkynyl halide.
The starting compounds of formula IV can, for. B.
can be prepared by using a compound of the formula
EMI2.2
with a compound of the formula
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in which m = 0 and n = 1 or m = 1 and n 0 O, one of the two symbols A and B is the formyl group and the other symbol is either a triarylphosphonium methyl group of the formula -CH2P [X] 3 (D Ys, where X is a Aryl radical and Y represents the anion of an organic or inorganic acid, or a dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula
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wherein Z is an alkoxy radical, or one of the two symbols A and B is a sulfonylmethyl group of the formula
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where E is an aryl or aralkenyl radical optionally substituted by one or more electron-repelling to electron-weakly attractive groups and the other symbol is halomethyl,
Alkylsulfonyloxymethyl or arylsulfonyloxymethyl denotes and the radicals R1, R2, R3, R4 and R5 have the meaning given above and splits off any sulfonic group present in the condensation product with the formation of an additional carbon-carbon bond.
The aryl groups denoted by X in the triarylphosphonium methyl group of the formula -CH2-P [x] + YO generally include all known aryl radicals, but in particular mononuclear radicals such as phenyl or lower-alkyl- or lower-alkoxy-substituted phenyl, such as tolyl, xylyl, Mesityl and p methoxyphenyl. Of the inorganic acid anions Y, the chlorine, bromine and iodine ion or hydrosulfate ion is preferred; of the organic acid anions, the tosyloxy ion is preferred.
Those in the dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula
EMI2.6
Alkoxy radicals denoted by Z are primarily lower alkoxy radicals with 1-6 carbon atoms, in particular methoxy and ethoxy.
As examples of those in the sulfonylmethyl group of the formula
EMI2.7
Aryl or aralkenyl radicals denoted by E and optionally substituted by one or more electron-repelling to electron-weakly attractive groups can be mentioned: phenyl and styryl, both radicals in the o-, m- or p-position, optionally substituted by methoxy, phenoxy , Acetoxy; - dimethylamino, phenylmethylamino, acetylamino; - thiomethyl, thiophenyl, thioacetyl; - chlorine, bromine; - cyan; or - nitro in the m position.
Some of the compounds of the formulas II and III are new compounds. You are e.g. B. available in the following ways:
Compounds of the general formula II in which m = O and A is a triarylphosphonium methyl group [IIa] or a dialkoxyphosphinylmethyl group [lIc] can, for. B.
be obtained by adding a corresponding benzene substituted by the radicals R1-R5 in the presence of a hydrohalic acid, e.g. B. in the presence of conc. Hydrochloric acid, optionally in a solvent, especially in glacial acetic acid, treated with formaldehyde and the resulting benzyl halide substituted by the radicals R1-R5 [a halide of the formula IIi, in which m = 0], in a manner known per se with a triarylphosphine in a solvent, primarily with triphenylphosphine in toluene or benzene, or with a trialkyl phosphite, especially with triethyl phosphite.
An alkoxy group present in the above-mentioned benzene substituted by the radicals Rl-Rs can be, for. B.
are introduced by alkylating an existing hydroxy group. For example, the corresponding phenol is used, preferably in a solvent, e.g. B. in an alkanol and in the presence of a base such as potassium carbonate with an alkyl halide, e.g. B. with methyl iodide or dimethyl sulfate to.
Compounds of the general formula II in which m = and A is a triarylphosphonium methyl group [IIb] or a dialkoxyphosphinylmethyl group [IId] are, for. B.
obtainable in the following way: The corresponding benzene substituted by the radicals Rl-Rs is first subjected to a formylation reaction, for example by allowing a formylating agent to act on the starting compound. This can e.g. B. done in such a way that the starting compound is formylated in the presence of a Lewis acid. The following substances are particularly suitable as formylating reagents: orthoformic acid ester, formyl chloride and dimethylformamide. Of the Lewis acids, the halides of zinc, aluminum, titanium, tin and iron, such as zinc chloride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride and iron trichloride, and also the halides of inorganic and organic acids such as phosphorus oxychloride and methanesulfonyl chloride are particularly suitable.
If the formylating agent is present in excess, the formylation can optionally be carried out without the addition of a further solvent. In general, however, it is advisable to carry out the reaction in an inert solvent, e.g. B. in nitrobenzene. or in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride. The reaction temperature can be between 0 and the boiling point of the reaction mixture.
The benzaldehyde obtained, substituted by the radicals R1-R5, can then in a manner known per se through
Condensation with acetone in the cold, d. H. in a Tempe temperature range of about 0-30 C, in the presence of alkali, e.g. B.
in the presence of dilute aqueous sodium hydroxide solution, to which phenyl-but-3-en-2-one substituted by the radicals R1-R, which is carried out in a manner known per se using an organometallic reaction, for. B. with a Grignard reaction by addition of acetylene in the corresponding phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-1-yne substituted by the radical Rl-Rs. The tertiary acetylene carbinol obtained is then partially hydrogenated in a manner known per se with the aid of a partially poisoned noble metal catalyst (Lindlar catalyst). The resulting tertiary ethylene carbinol can then under
Allyl rearrangement by treatment with a triarylphosphine, in particular with triphenylphosphine in the presence of a mineral acid, e.g.
B. in the presence of a hydrogen halide such as
Chlorine or hydrogen bromide or in the presence of sulfuric acid in a solvent, for. B. in benzene, in the ge desired phosphonium salt of the formula IIb, in which m = 1, are converted. The tertiary Äthylencarbinol can further after halogenation to a halide of the formula IIk, in which m =, with a trialkyl phosphite, z. B. with triethyl phosphite, converted into the corresponding phosphonate of the formula IId.
Compounds of the formula Ile in which m = 0 and A is a sulfonylmethyl group can, for. B. be prepared by a substituted by the radicals Rl-Rs benzyl alcohol or a corresponding benzyl halide in a polar solvent, for. B. in an alkanol such as methanol, ethanol or isopropanol, or in tetrahydrofuran or dimethylformamide, or in glacial acetic acid and dissolves at room temperature with a sulfinic acid of the formula
0 = S-E
HOin which E represents an aryl or aralkenyl radical optionally substituted by one or more electron repelling or electron weakly attractive groups, or reacts with an alkali metal salt of this sulfinic acid. The sulfone can be obtained from the reaction mixture, for.
B. be isolated in such a way that the reaction solution is made neutral by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the sulfone with an organic solvent, e.g. B. with ethyl acetate or ether extracted.
Compounds of the formula IIf. in which m = 1 and A denotes a sulfonylmethyl group, are in an analogous manner by reacting a phenyl3-methyl-penta-2,4-dien-1-ol substituted by the radicals R1-R5 or a halide of this alcohol with that described above Sulfinic acid or with an alkali metal salt of this acid.
Compounds of the general formula IIg in which m is 0 and A is the formyl group can, for. B. be prepared by adding a benzene substituted by the radicals Rl-Rs, as described above. formylated. In this way, starting from the benzene substituted by the radicals R1-R5, the benzaldehyde substituted by the radicals R1-R5 is obtained directly.
Compounds of the general formula IIh in which m = and A is the formyl group can be, for. B. in the
Manufacture in that the phenyl-but-3-en-2-one described in more detail above for the preparation of compounds of the formula IIb and substituted by the radicals Rl-Rs
Wittig with ethoxycarbonyl-methylene-triphenylphosphorane or with diethylphosphonoacetic acid ethyl ester. The phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene-1-acid ethyl ester, substituted by the radicals R1-R5, is then in the I (age with the help of a mixed metal hydride, in particular with lithium aluminum hydride, in an organic solvent , e.g.
B. in ether or in tetrahydrofuran, to the phenyl-3-methyl-penta substituted by the radicals R1-R5
2,4-dien-1-ol reduced. The alcohol obtained is then treated with an oxidizing agent, e.g. B. with Man gandioxyd, in an organic solvent such as acetone or methylene chloride, in a temperature range between 0 and the boiling point of the reaction mixture to the desired phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene substituted by Rl-Rs l-al of the formula IIh is oxidized.
Some of the compounds of the formula III are also new:
Compounds of the formula III in which n = 0 and B is a triarylphosphonium methyl group [IIIa] or a dialkoxyphosphinylmethyl group [IIIc] can be prepared in a simple manner by adding 3-halomethylcrotonic acid or an etherified 2-halomethylcrotyl alcohol a triarylphosphine in a solvent.
primarily with triphenylphosphine in toluene or benzene, or with a trialkyl phosphite. in particular with triethyl phosphite.
Compounds of the formula III in which n = and B is a triarylphosphonium methyl group [IIIb] or a dialkoxyphosphinylmethyl group [IIId] can be, for. B. win in such a way that one has the formyl group of an Alde
According to the procedure given by Wittig, the components are in the presence of an acid-binding agent, for. B. in the presence of an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, or in the presence of an optionally alkyl-substituted ethylene oxide, especially in the presence of ethylene oxide or 1,2-butylene oxide, optionally in a solvent. z. B. in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, or in dimethylformamide, reacted with one another in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
According to the procedure given by Horner, the components with the aid of a base and preferably in the presence of an inert organic solvent, for. B. with the help of sodium hydride in benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or with the help of an alkali metal alcoholate in an alkanol, e.g. B. with the aid of sodium methylate in methanol, condensed in a temperature range between 0 and the boiling point of the reaction mixture.
According to the procedure given by Julia, the components are linked to one another with the aid of a condensing agent, expediently in the presence of a polar solvent. Suitable solvents are, for. B. dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and hexamethylphosphoric triamide and also alkanols such as methanol, isopropanol or tert. Butanol. Of the mainly strong bases which can be used as condensation agents, there may be mentioned, for example: alkali and alkaline earth carbonates, in particular sodium carbonate; Alkali metal hydroxides such as potassium or sodium hydroxide; Alkali and alkaline earth alcoholates such as sodium methylate and especially potassium tert. Butylate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride; Alkyl magnesium halides such as methyl magnesium bromide; and also alkali metal amides such as sodium amide.
The linkage is preferably carried out at low temperatures, in particular at temperatures below freezing point, e.g. B. in a temperature range between -50 and -80 "C carried out.
In certain cases it has proven to be useful to carry out the above-mentioned reactions in situ, i.e. H. to combine the condensation components without isolating the phosphonium salt, phosphonate or sulfone in question.
An amine of the formula I forms addition salts with inorganic or organic acids. Examples that may be mentioned are: salts with hydrohalic acids, especially with hydrochloric or hydrobromic acid, salts with mineral acids, e.g. B. with sulfuric acid, or salts with organic acids, e.g. B. with benzoic acid, acetic acid, citric acid or lactic acid.
The compounds of the formula I can be obtained as cis / trans mixtures which, if desired, can be separated into the cis and trans components or isomerized to the all-trans compounds in a manner known per se.
The products of the process of the formula I are pharmacodynamically valuable compounds. They can be used for the topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of premalignant lesions, and also for the systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned. They are also suitable for the topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as inflammatory and allergic dermatological conditions.
The products of the process of the formula I can also be used for combating mucosal diseases with inflammatory hyds of the formula IIIh, in which n = 1, with the aid of a metal hydride. z. B. with the help of sodium borohydride in an alkanol. z. B. in ethanol or isopropanol, reduced to the hydroxymethyl group. The alcohol obtained can with the help of one of the usual halogenating agents, e.g. B. with phosphorus oxychloride, halogenated and the resulting 8-halo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-1-carboxylic acid, a halide of the formula IIIs, in which n =, with a triarylphosphine in one Solvent, primarily with triphenylphosphine in toluene or benzene, or with a trialkyl phosphite, in particular with diethyl phosphite, are reacted to the desired phosphonium salt of the formula IIIb or to the phosphonate of the formula IIId.
Compounds of the formula IIIe in which n = 0 and B is a sulfonylmethyl group can be, for. B. represent in such a way that 4-hydroxy-3-methyl-but-2-en-1-acid or the acetate or bromide of this alcohol in a polar solvent, for. B. in isopropanol or n-butanol, as described above, with the sulfinic acid defined above or with an alkali metal salt of this acid.
Compounds of the formula IIIf in which n = and B denotes a sulfonylmethyl group can be prepared in a manner analogous to that described above by reacting, for example, 8-hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene- 1-acid or the acetate or bromide of this alcohol with the sulfinic acid defined above.
Compounds of the formula Ilig in which n = 0 and B is the formyl group can be obtained, for example, by oxidatively cleaving an optionally esterified tartaric acid, e.g. B. by exposure to lead tetraacetate at room temperature in an organic solvent such as benzene. The glyoxalic acid derivative obtained is then in a manner known per se, possibly in the presence of an amine, with propionaldehyde at elevated temperature, e.g. B. in a temperature range between 60 and 110 C, condensed with elimination of water to the desired 3-formylcrotonic acid derivative.
Compounds of the formula IIIh in which n = and B is the formyl group can be, for. B. produce in such a way that one on 4,4-dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in the cold, preferably at -10 to 200 C, in the presence of a tertiary amine such as pyridine, Lets phosgene act and the 2-formyl-4-chloro-but-2-ene obtained by means of a Wittig reaction with an optionally esterified 3-formylcrotonic acid or with an esterified 3-formylcrotyl alcohol to the desired aldehyde of the formula IIIh connected.
To prepare the starting compounds of the formula IV: - phosphonium salts of the formula IIa or IIb with aldehydes of the formula IIIh or IIIg or - phosphonium salts of the formula IIIa or IIIb with aldehydes of the formula lIh or IIg or - phosphonates of the formula IIc or lId with aldehydes of the formula IIIh or IIIg or - phosphonates of the formula IIIc or IIId with aldehydes of the formula IIh or IIg or - sulfones of the formula IIe or lIf with halides of the formula IIIk or IIIi or - sulfones of the formula IIIe or Ilif reacted with halides of the formula IIk or IIi.
or degenerative or metaplastic changes are used.
Compounds of the formula I in which one or both radicals R3 and R5 are halogen and R4 are alkoxy are only weakly pharmacodynamically active. The production of these compounds is therefore not claimed.
The toxicity of the new class of compounds is low. The acute toxicity [DLso] of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid allyl ester [A] z. B. is - as can be seen from the late toxicity recorded in the table below after 20 days - in the mouse after intraperitoneal administration in rapeseed oil at 1400 mg / kg.
Acute toxicity DLlo mg / kg DLso mg / kg DL90 mg / kg substance A after 1 day> 4000> 4000> 4000 after 10 days 1400 1900 2600 after 20 days 1200 1400 1800
The anti-tumor effect of the process products is significant. In the papilloma test, dimethylbenzanthracene and croton oil-induced tumors regress. The diameter of the papillomas decrease within 2 weeks with intraperitoneal application of substance A: at 150 mg / kg / week by 64% at 50 mg / kg / week by 57% at 25 mg / kg / week by 29%.
The compounds of formula I can therefore be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use.
The preparations used for systemic use can, for. B. be prepared by adding a compound of the formula I as an active ingredient to non-toxic, inert solid or liquid carriers which are customary in such preparations.
The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral application z. B. Agents in the form of tablets, capsules, coated tablets, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.
The doses in which the products of the process are administered can vary depending on the type and route of use and the needs of the patient.
The products of the process can be administered in amounts of 5 to 200 mg daily in one or more dosages. A preferred form of administration are capsules with a content of approx. 10 to approx. 100 mg of active ingredient.
The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules e.g. B.
can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives and the usual substances used as preservatives, stabilizers, humectants or emulsifiers, as well as salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can be present.
The above-mentioned carriers and diluents can consist of organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and. Like., exist. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.
For topical application, the process products are expediently in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Like. Used. Ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be produced by adding the process products as an active component to non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are suitable for topical treatment and which are customary in such preparations.
For topical application, approximately 0.01 to approximately 0.3%, preferably 0.02 to 0.1%, solutions and approximately 0.05 to approximately 5%, preferably approximately 0.1 to approx.
2.0%, ointments or creams are suitable.
The preparations can optionally contain an antioxidant, e.g. B. tocopherol, N-methyl -, - tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene may be added.
example
20 g of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran. After the addition of 5.5 ml of phosphorus trichloride, the solution is stirred for 2 hours at room temperature, then cooled to 0 ° C., first 50 ml of pyridine and then 50 ml of propargyl alcohol are added dropwise at 0-5 ° C. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then diluted with water. The organic phase is washed successively with water, with dilute hydrochloric acid and with a 2% strength aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The remaining 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7 dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid propargyl ester melts after adsorption on aluminum oxide [eluent: benzene] at 94-95 C.
In an analogous manner one obtains - from 9 - (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid and allyl alcohol - the 9- (4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene-1-acid allyl ester, m.p. 66-68 "C.