DE2132032A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

Polyenverbindungen

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DE2132032A1 DE19712132032 DE2132032A DE2132032A1 DE 2132032 A1 DE2132032 A1 DE 2132032A1 DE 19712132032 DE19712132032 DE 19712132032 DE 2132032 A DE2132032 A DE 2132032A DE 2132032 A1 DE2132032 A1 DE 2132032A1
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
in der X eine Acetyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Aethyl- oder Methyl-gruppe bezeichnet und R1 eine Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen-, Aralkoxymethylen-; Alkanoyloxymethylen-, Aroyloxymethylen-; Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-; Carbamoyl-, mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl- oder eine N-Heterocyclylcarbonyl-gruppe darstellt,
ein Verfahren zur Herstellung sowie die Verwendung dieser
Verbindungen. ·''-έ
109883/196 Γ)
Cou/28.4.71
Die vorstehend genannten Alkoxyreste der Alkoxymethylen- und Alkoxycarbonyl-gruppen sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-rest. Es kommen jedoch in einigen Fällen auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxyrest, in Frage.
Die Aralkoxymethylen- und Aralkoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich bis zu 12 Kohlenstoffatome. Von diesen ist der Benzyloxymethylen- und Benzyloxycarbonyl-rest bevorzugt.
Die Alkanoyloxyreste der Alkanoyloxymethylen-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig- oder Propionsäure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearinsäure, ab.
Die Aroyloxyreste der Aroyloxymethylen-gruppen leiten sich vornehmlich von aromatischen Carbonsäuren mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Benzoe-, Toluyl- oder Xylyl-säure, ab.
Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyl, mono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die N-Methylcarbamoyl-, ΐί,Ν-Dimethylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbamoyl- oder N-tert. Butylcarbamoyl-gruppe.
Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonyl-gruppen, deren Carbonylrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist, sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff oder Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyridino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidino-rest.
109883/1960
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungsklasse können genannt werden:
9-[2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure
9-[2-(l-Hydroxyäthyl)-5,5-dimethyl-cyelopent-l~en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure
9-[2-Aethyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure
9-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3i7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure
9-[2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säiireäthylester
9-[2,5,5-Trimethyl-cyclopQnt-l-en-l-yl]-3,7-diniethyl-riona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester
9-[2- Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-5i7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylamid
9_[ 2-Acetyl— 5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol
9-[2a(5,5--Trlmethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol
9-[2,5,5-Trlmethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid
9-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisobutylamid
l-Methoxy-9-[2-acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dlmethyl-nona-2,4,6,8-tetraen
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l-Benzyloxy-9-[ 2,5,5-trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-j5,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen
l-Palmitoyloxy-9-[2-acetyl-5,5-äimethyl-cyolopent-l-en-l-yl ] · 3,7-dImethyl-nona-2,4,6,8-tetraen
l-Benzoyloxy-9-[2i5i5-trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-5,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel .
II
in der X1 eine Acetylgruppe bezeichnet und R2 eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxy-
carbonyl-gruppe darstellt,
unter Wasserabspaltung cyclisiert,
oder dass man ein Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
III
in der X" eine Acetylgruppe, deren Carbonylrest gegebenenfalls ketalisiert ist, oder eine Aethyl- oder Methyl-gruppe bezeichnet, Y eine Aryl- oder niedere Dialkylamino-gruppe und Z ein Halogen- oder Hydrosulfat-ion bedeuten,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
109883/1960
in der Rp die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt,
oder dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel
IV
in der X" die oben gegebene Bedeutung hat, mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
VI
Y-P-Y
γ® ζ ©
in der Rp, Y und Z die oben gegebene Bedeutung
haben,
umsetzt,
und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Säure verestert oder amidiert, oder, nach erfolgter Ketalisierung einer vorhandenen Ketogruppe, reduziert und entketalisiert,
oder erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester hydrolysiert oder amidiert, oder, nach erfolgter Ketalisierung einer vorhandenen Ketogruppe, reduziert und entketalislert, und erwünschtenfalls den aus Säure oder Ester erhaltenen Alkohol veräthert oder verestert,
und dass man erwünschtenfalls eine vorhandene Acetylgruppe X zur 1-Hydroxyäthyl-gruppe oder zur Aethyl-gruppe reduziert.
109883/1960
Die in den Verbindungen der Formeln III und VI mit Y bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekanntenArylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl oder p-Methoxyphenyl.
Die mit Y bezeichneten niederen Dialkylaminogruppen sind vorzugsweise niedere Dialkylaminogruppen mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Dimethyl-, Diäthyl- oder Diisopropyl-aminogruppe. Von den Halogenionen Z sind das W Chlor-, Brom- und Jod-ion bevorzugt.
Die Carbonylgruppe einer in Verbindungen der Formeln III und V vorhandenen Acetylgruppe X" ist gegebenenfalls ketalisiert, Als Ketalbildner kommen vornehmlich niedere Alkanole und niedere Glykole, insbesondere Methyl- oder Aethyl-alkohol oder Aethylenglykol in Frage.
Die Ausgangssubstanzen der Formel II, sowie die Kondensationskomponenten der Formeln III und V sind neue Verbindungen. Sie sind z.B. auf folgenden Wegen zugänglich:
Diketone der Formel II können z.B. dadurch erhalten werden, dass man beispielsweise Vitamin Α-säure oder einen Ester der Vitamin Α-säure, z.B. Vitamin A-säureäthylester mit Hilfe eines starken Oxydationsmittels, insbesondere mit Hilfe von Chromschwefelsäure [Chromtrioxyd/wässerige Schwefelsäure] in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton oder Tetrahydrofuran in einem zwischen -15 und +300C liegenden Temperaturbereich oxydiert. Der nach Abtrennen kristalliner Nebenprodukte zurückbleibende ölige 3,7,11,ll-Tetramethyl-10,15-dioxo-hexadeca-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester [Retirionsäureäthylester] kann durch Adsorption an'Kieselgel oder Aluminiumoxyd [Elutionsmittel Hexan/Essigsäureäthylester 3:1] gereinigt werden.
109883/19 6 0
Phosphoniumsalze der Formel III sowie Aldehyde der Formel V, in denen X" eine Acetylgruppe darstellt, können z.B. auf folgende Weise erhalten werden:
ß-Jonon wird durch Behandeln mit Aethoxycarbonyl-methylen-
triphenylphosphoran in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol in der Siedehitze in 5-[2,6,6-Trimethyl-cyclohex-l-en-lyl]-5-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester übergeführt und, wie vorstehend bei der Herstellung des Retinonsäureäthylesters beschrieben, zum 3,7i7-Trimethyl-6,ll-dioxo-dodeca-2,4-dien-l-säureäthyteter oxydiert. Das erhaltene Diketon wird anschliessend durch Behandeln mit einem Cyclisierungsmittel, z.B. durch Behandeln mit Perchlorsäure in einem organischen Lösungsmittel z.B. in Aethanol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu 5-[2-Acetyl-5*5-dimethyl-cycloperit-l-en-l-yl]-3-niethyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester eyelisiert.
Der erhaltene Ester wird anschliessend,gegebenenfalls nach vorgängiger Verseifung, zu dem entsprechenden Alkohol reduziert.
Der Ester oder die aus dem Ester erhaltene Säure wird, nach erfolgter Maskierung der Ketogruppe, was beispielsweise mit Hilfe eines der eingangs erwähnten Ketalisierungsmittel z.B. mit Aethylenglykol geschehen kann, in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aether oder Tetrahydrofuran zu 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyl-cyclopentl-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert.
Der erhaltene Alkohol wird in an sich bekannter Weise bromiert und das erhaltene 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyl-cyclopent-1-en-l-yl]-3-methyl-2,4-dienyl-bromid mit einem Triaryl- oder Tri-(diäthylamino) -phosphin zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel III. umgesetzt. Der Alkohol kann
109883/1960
aber auch in bekannter Weise mit Triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von Dimethylformamid direkt in das Phosphoniumsalz der Formel III übergeführt werden.
Der vorstehend erhaltene Alkohol kann indes auch durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid in einem zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al, k dem benötigten Aldehyd der Formel V, oxydiert werden.
Phosphoniumsalze der Formel III, sowie Aldehyde der Formel V, in denen X" eine Methyl- oder Aethyl-gruppe darstellt, können beispielsweise ausgehend von Methyläthylketon bzw. Diäthylketon wie folgt hergestellt werden:
Methyläthylketon z.B. wird bromiert. Das erhaltene 1-Brom-5-oxo-butanon wird nach erfolgter Ketalisierung, was mit einem der eingangs erwähnten Ketalisierungsmittel, z.B. mit Aethylenglykol geschehen kann, mit einem Triaryl- oder Tri-(diäthylamino)-phosphin zu dem 3-Aethylendioxy-butyl-triaryl[oder diäthylamino]-P phosphoniumbromid umgesetzt. Das Phosphoniumsalz wird nach Wittig mit Aceton kondensiert. Das erhaltene 2-Aethylendioxy-5-methylhex —4-en wird in saurem Milieu entketalisiert und durch Behandeln mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak in das 3-Hydroxy-3,6-dimethyl-hepta-5-en-l-in übergeführt, das durch Behandeln mit Isopropenylmethyläther in hochsiedendem Petroläther unter Druck und nach folgender Einwirkung einer wässerigalkoholischen Natriumhydroxydlösung zu 6,9-Dimethyl-deca-3,5»8-trien-1-on umgesetzt wird .
Das erhaltene Keton wird anschliessend durch Behandeln reit einer Säure, z.B. durch Behandeln mit wässeriger Schwefelsäure zum 4-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-but-3-en-2-on
,yolieiert. 109883/19B0
Das erhaltene Keton kann nun in an sich bekannter Weise entweder in ein Phosphoniumsalz der Formel III oder in den Aldehyd der Formel V übergeführt werden.
Das Phosphoniumsalz der Formel III kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man, wie vorstehend beschrieben, das Keton mit Acetylen umsetzt, das.gebildete 5-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-hydroxy-3-methyl-penta-4-en-l-in partiell hydriert, das erhaltene 5-[2,5>5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-hydroxy-3-methyl-penta-l,4-dien unter Ally!umlagerung bromiert und das erhaltene 5-[2,5j5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-j5-methyl-penta-2,4-dienyl-bromid mit einem Tri-aryl- oder Tri-[ dialkylamino]-phosphin zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel III umsetzt.
Der Aldehyd der Formel V kann aus dem vorstehend erhaltenen Keton auf folgendem Wege hergestellt werden:
Das 4-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-but-3-en-2-on wird nach Wittig mit Aethoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoran umgesetzt. Der erhaltene 5-[2,5>5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aether oder Tetrahydrofuran zu 5-[2,5>5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yi]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der Alkohol wird durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid in einem zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten 5-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1-al der Formel V oxydiert.
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Ή)
Die Diketone der Formel II werden erfindungsgemäss entweder durch Behandeln mit einer Base, z.B. durch Behandeln mit . einer wässerigen alkoholischen Natron- oder Kalilauge oder durch Behandeln mit einer Säure, z.B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure z.B. mit Perchlorsäure oder Schwefelsäure oder mit einer starken organischen Säure, wie p-Teluolsulfosäure, Ameisensäure, Essigsäure oder Oxalsäure, nötigenfalls in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, insbesondere in Benzol unter Wasserabspaltung . cyclisiert. Sowohl die basische als auch die saure Cyclisierungsreaktion werden in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Diketone der Formel II, in der R2 eine Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe darstellt, werden unter den Bedingungen der basischen Cyclisierung zur Säure verseift. Die anfallende 9-[2-Acetyl-5,5-climethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure [Anhydroretinonsäure] der Formel I sowie der bei der sauren Cyclisierung entstehende Ester sind kristallin. Die Verbindungen der Formel I können durch Umkristallisieren z.B. fc aus einem Alkanol, z.B. aus Methanol oder durch Adsorbieren an Kieselgel oder Aluminiumoxyd [Elutionsmittel Hexan/Essigsäureäthylester, Mischungsverhältnis bei Säure 1 : 1, bei Ester 3 : l] gereinigt werden.
Die Phosphoniumsalze der Formel III werden gemäss der Erfindung mit den Aldehyden der Formel IV, die Aldehyde der Formel V mit den Phosphoniumsalzen der Formel VI zu den gewünschten Endverbindungen der Formel I kondensiert. [Die Aldehyde der Formel IV und die Phosphoniumsalze der Formel VI sind gemeinhin bekannte Verbindungen.]
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Die Kondensation der jeweiligen Reaktionspartner geschieht nach der von Witt ig angegebenen Arbeitsweise, nach der die Komponenten - in Verbindungen der Formeln III und V, in denen X" eine Acetylgruppe darstellt, kann die Carbonylgruppe ketalisiert sein in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetailalkoholates, wie Natriummethylat oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Aethylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt und aufgearbeitet werden.
Eine erhaltene Säure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol in einen Ester, oder mit Ammoniak, einem mono- oder di-niederalkylsubstituierten oder heterocyclischen Amin in ein Säureamid umgewandelt werden kann.
Es ist auch möglich, einen erhaltenen Ester der Formel I unmittelbar, z.B. durch Behandeln mit einem Dialkylaminlithium in das entsprechende Säureamid umzuwandeln. Das hierfür benötigte Dialkylamin-lithium kann zweckmässig dadurch hergestellt werden, dass man ein Dialkylamin, z.B. Diäthylamin in Aether löst und in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -200C mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan oder Tetrahydrofuran vermischt und das Gemisch bei Raumtemperatur nachreagieren lässt. Das erhaltene Diäthylaminlithium wird vorteilhaft bei Raumtem-, peratur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
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Eine erhaltene Säure der Formel I kann nach erfolgter Ketalisierung einer vorhandenen Ketogruppe in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion kann vorteilhaft mit Hilfe eines-Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, insbesondere das Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn ) Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxyäthylenoxy ]—natrium-aluminiumhydrid eingesetzt werden.
Ein erhaltener Ester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer Natron- oder Kali-lauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie vorstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ψ Ein erhaltener Ester der Formel I kann, gegebenenfalls nach vorgängiger Ketalisierung einer vorhandenen Ketogruppe unter den gleichen wie vorstehend für die Reduktion einer Säure der Formel I angegebenen Bedingungen, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden.
Ein erhaltener Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ia2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol in einem zwischen 0 und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Äikyihalogenid, z.B. mit Aethyljodid, veräthert werden.
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Ein erhaltener Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Aroylhalogenid oder auch mit einem Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der X die Acetylgruppe darafcellt., kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Hydrid, insbesondere mit einem Borhydrid zu einer Verbindung der Formel I reduziert werden, in der X eine 1-Hydroxyäthyl-gruppe bedeutet. Die Reduktion wird zweckmässig mit Hilfe eines Alkalimetall-borhydrids, insbesondere mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol, wie Methanol, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt .
Die Acetylgruppe X in Verbindungen der Formel I kann aber auch in an sich bekannter Weise, z.B. nach Clemmensen durch Behandeln mit amalgamiertem Zink und Salzsäure zur Aethylgruppe reduziert werden.
Es ist auch möglich, die Acetylgruptfe X in Verbindungen der Formel I durch Einwirkung von Thioäthylenglykol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. in Gegenwart von Bortrifluorid- ätherat in das entsprechende Thioketal umzuwandeln und dieses durch Behandeln mit Raney-Nickel in siedendem Aethanol unter Bildung der gewünschten Aethylgruppe zu entschwefeln.
ORIGINAL INSPECTED
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Die Verfahrensprodukte der Formel I sind pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von Präkanzerosen und Karzinomen sowie zur systemischen und topischen Prophylaxe von Karzinomen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung auftretenden dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DL50] der 9-[2-Acetyl-5,5-dimethyl-eyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure z.B. liegt - wie aus der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Spät toxizität nach 20 Tagen ersichtlich - bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 500 mg/kg,
DL10 mg/kg DL50 mg/kg DL90 mg/kg
nach 1 Tag : 690 950 i4oo
nach 10 Tagen: 58O 700 890
nach 20 Tagen: 360 500 700
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Das Volumen der Papillame nimmt innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation
von 100 ng/kg / Woche um 40,3 # von 200 mg/kg / Woche um 92,2 % ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
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Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 10 bis 1000 mg täglich in eine· oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 20 mg bis ca. 200 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalteoder Emulgier-mittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
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Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen u.dgl. bestehen.. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen u.dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für die topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 1 $jige, vorzugsweise 0,03 bis 0,3 $ige, Lösungen sowie ca. 0,01 bis ca. 1 #ige, vorzugsweise ca. 0,03 bis ca. 0,3 #ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-7-tocopheramin sowie butyliertes Hydrpxyanisol oder butyliertes Hydrpxytoluol beigemischt sein.
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Beispiel 1
33,5 S ^Tjllill
6,8-tetraen-l-säureäthylester werden in 1000 ml Aethanol gelöst und mit 13,5 ml 70 #iger Perchlorsäure 16 Stunden bei 500C
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, in ein Gemisch von Eiswasser und Natriumbicarbonat gegossen und erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende dunkelgelbe OeI (31,5 g) wird
durch Adsorbieren an der 60-fachen Menge Kieselgel fElutionsmittel : Hexan / Essigsäureäthylester 3 : lJ gereinigt. Der erhaltene 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent—l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester (gelbe Kristalle) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 1000C.
Adsorptionsmaximum (Peinsprit): 386 nm (E-, = I680).
17 g 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent—l-en-ldimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester werden in 300 ml Aethanol gelöst und mit 17 g Kaliumhydroxyd 1 Stunde bei 6o°C
(Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 3 N Schwefelsäure leicht sauer gestellt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Diese letzte Aetherphase wird neutral
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende 9-(2-Acetyl-5,5-dlmethyl-cyclopent-l-enl-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus Methanol oder Hexan / Tetrahydrofuran bei 196-1980C . Adsorptionsmaximum (Peinsprit): 384 nm
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Der als Ausgangssubstanz eingesetzte 3,7,11,11-Tetramethyl-10,15-dioxo-hexadeca-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester kann z.B. ■ wie folgt hergestellt werden:
280 g Vitamin A-säureäthylester werden in 2000 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 0 bis +5°C mit 1100 ml einer Lösung von 267,2 g Chromtrioxyd und 230 ml konz. Schwefelsäure in 1000 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1/2 Stunde bei +50C gerührt, dann mit 5000 ml Wasser versetzt und erschöpfend mit ^ Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wird in 750 ml Methanol aufgenommen, durchgerührt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrates zurück-
tetraen-säureäthylester kann durch Adsorbieren an Kieselgel [Elutionsmittel : Hexan / Essigsäureäthylester 4:1] gereinigt werden. Absorptionsmaximum (Peinsprit): 353 und 368 nm
(E^ « 1470 und 1355).
icm
Beispiel 2
2 g 3,7,11,ll-Tetramethyl-lOAS-dioxo-hexadeca^,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester werden in 100 ml Benzol mit 100 mg p-Toluolsulfosäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Verdünnen mit Aether, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende dunkelgelbe OeI (1,8 g) kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, gereinigt werden. Der erhaltene 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 1000C.
Absorptionsmaximum (Peinsprit): 386 nm (E1^1n = I680).
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Beispiel 3
10 g 3,7,11,ll-Tetramethyl-lO^-dioxo-hexadeca-a,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester werden in 1000 ml Isopropanol gelöst und nach Zugabe von 1 ml konz. Schwefelsäure 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung geschieht analog zu Beispiel 1. Der erhaltene 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-eyclopentl-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 1000C.
Beispiel 4
5 g 3,7,11,ll-Tetramethyl-KUlS-dioxo-hexadeca^,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester werden mit 7 6 Kaliumhydroxyd in 750 ml Aethanol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Wasserphase wird mit 3 N Schwefelsäure leicht sauer gestellt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Diese letzte Aetherphase wird neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene 9-(2~Acetyl-5»5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure (3 g) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 197°C.
Beispiel 5
3 g Natriuinhydroxyd werden in 250 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser auf 70° erhitzt und mit 3 g 3,7,11,11-Tetramethyl-10,15-dioxo-hexadeca-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Die erhaltene 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-di-'· methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 198°c.
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Beispiel 6
27,6 g 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5.,5-climethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-;3~methyl-penta-2,4-dien-l~al, 24 g 4-Chlor-5-methyl-crotonsäureäthylester, 39 S Trlphenylphosphin und 150 ml 1,2-Butylenoxyd werden in einem Druckgefäss unter Schütteln 24 Stunden auf 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Hexan versetzt. Das ausfallende Triphenylphosphinoxyd wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 40 ml 1 N Schwefelsäure 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Eiswasser und Natriumbicarbonat gegossen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Der Aetherextrakt wird gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe 9-(2-Acetyl-5*5-dlmethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen= 1-säureäthylester wird durch Adsorbieren an der 40-fachen Menge Kieselgel gereinigt [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 3 ι Ui Pp. 1010C.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 5-[2-(l-Aethyien- W dioxy^äthylJ-S^-dimethyl-cyclopent-l-en-l-ylj-J-methyl-penta-2,4-dien-l-al kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
170 g β-Ionon werden in 2 1 Benzol gelöst und mit j40 g Carboäthoxymethylen-triphenylphosphoran und 68 g Benzoesäure 24 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das BeaktioESgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Aether verdünnt. Die organische Phase wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe 5-(2,6s6«Trimethyl-c2rclohex-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-s.äureäthylester wird durch Adsorbieren an der 40-fachen Menge Kieselgel gereinigt [Elutionsmittel Kexan/Esslgsäiireätäylester 99 ; I].
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Kp.: 84-86°C / 0.003 Torr.
60 g 5-(2,6,6-Trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-l-säureäthylester werden in 2,5 1 Aceton gelöst und bei 0° mit 450 ml einer Chromtrioxyd-Schwefelsäure-Lösung [26,72 g Chromtrioxyd, 24 ml konz. Schwefelsäure, Wasser ad 100 ml] versetzt und 2 Stunden ohne Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach in ein Gemisch von Eiswasser und Natriumbicarbonat gegossen und erschöpfend mit Aether extrahiert, Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe 5*7»7-Ti'imethyl-6,ll-dioxo-dodeca-2,4-dien-l-säureäthylester wird durch Adsorbieren an 4 kg Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 2 : 1] gereinigt. Der reine Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 58,5°C.
de 39*5 g 3,7,7-Trimethyl-6,ll-dioxo-do€a-2,4-dien-l-säure-
äthylester werden in Γ55Ο ml absolutem Aethanol gelöst und mit 52 ml 70 #iger Perchlorsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 6O0C gerührt, danach unter vermindertem Druck eingeengt, in ein Gemisch von Eiswasser und Natriumbicarbonat gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe 5-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-enl-yl)-j5-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester wird durch Adsorbieren an der 50-fachen Menge Kieselgel gereinigt [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 2: I]; Kp. 125°C/0.02 Torr.
54 g 5-(2-Acetyl-5i5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl~penta-2,4-dien-l-säureäthylester werden in 2000 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 150 ml Aethylenglykol und 200 mg p-^Toluolsulfosäure 16 Stunden unter RUckflussbedingungen unter Zuhilfenahme eines Wasserabschneiders zum Sieden erhitzt. Das Realctlonaprodukt wird danach in ein Gemisch von Eiswasser und geeättiger wäaeerigen Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit
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Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft«, Der zurückbleibende 5-[2-(1-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyleyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester wird ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet.
6,4 g 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5j5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester werden In 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei +10% mit 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran .versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei +100C gerührt,, danach vorsichtig mit Essigester und anschliessend mit Wasser versetzt und'mit Aether verdünnt. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe 5-ί2-(1-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyleyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-i-ol wird durch Adsorbieren an der βθ-fachen Menge Aluminiumoxyd [basisch,, Äktivitätsstufe III] gereinigt [Elutionsmittelj Hexan/Essigsäure» äthylester 3:1].
20 g 5-[2-(1-Aethylendioxyäthyl)»5,5-dimethyl-cyclopent- | l-en-l-yl]-3-methyl~penta-2,4-dien-l-ol werden in 700 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g Mangandioxyd l6 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem.Druck eingedampft. Das rohe 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-ylJ~ 3-methyl-penta~2,4-dien-l-al wird durch Adsorbieren an der 40-fachen Menge Aluminiumoxyd [basisch, Aktivitätsstufe III] gereinigt [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 4:1].
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Beispiel 7
6,7 g (3-Carbäthoxy-2-methyl-prop-2-en-l-yl)-trlphenylphosphoniumchlorid werden in 20 ml abs. Alkohol gelöst und unter intensivem Rühren in eine Lösung von 0,25 g Natrium in 10 ml abs. Alkohol eingetragen. Die dunkelgelbe Lösung wird nach 5 Minuten rasch mit einer Lösung von 2,8 g 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5,S-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]^-methylpentad,4-dien-l-al in 5 ml abs.Aethanol versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 6 ml 1 N Schwefelsäure 2 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in ein Gemisch von Eiswasser und einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die Aetherphase wird gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester kann durch Adsorbieren an der 40-fachen Menge Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 3 J Il gereinigt werden. Pp. 1000C.
Beispiel 8
7,2 g /5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-yl7-triphenylphosphoniumbromid, 1,7 g 2-Formyl-crotonsäurebutylester und 50 ml 1,2-Butylenoxyd werden in einem Druckgefäss 16 Stunden auf 75°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend zur · Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Hexan auf-. genommen. Das ausfallende Triphenylphosphinoxyd wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-
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stand wird in 35 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 8 ml 1 N Schwefelsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach, wie im Beispiel 6 ausgeführt, aufgearbeitet. Der erhaltene 9-(2rAcetyl-5,5-dimethyl-cyclopentl-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester ist ein zähflüssiges gelbes OeI.
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte /5-[2-(l-AethylendioxyäthylJ-SjS-dimethyl-cyclopent-l-en-l-ylj-J-methyl-penta-2,4-dien-l-yl7-tFiphenylphosphoniumbromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
5,6 g 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5,5-dimethyl-cyclopentl-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 8,8 g Triphenylphosphoniumbromid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester /Methanol kristallisiert. Zur weiteren Reaktion kann aber auch der rohe, glasige Rückstand oder die Dimethylformamidlösung verwendet werden.
' Beispiel 9
5*6 g 5-[2-(l-Aethylendioxyäthyl)-5i5-dimethyl-eyclopentl-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 8,8 g Triphenylphosphoniumbromid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. In das Reaktionsgemisch werden danach aus getrennten Vorratsgefässen gleichzeitig 2,5 g 2-Formyl-crotonsäureäthylester in 5 ml Dimethylformamid und 0,36 g Natrium in 10 ml abs. Aethanol eingetropft. Die Reaktionslösung wird dabei bei 0° gehalten und anschliessend noch 2 Stünden bei 0° und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Das Gemisch wird, wie im Beispiel 6 ausgeführt, aufgearbeitet. Das Produkt wird, wie vorgängig beschrieben, entketalisiert und
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gereinigt. Der erhaltene 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopentl-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 10O0C.
Beispiel 10
13 g (3-Carbäthoxy-2-methyl-prop-2-en-l-yl)-triphenylphosphoniumchlorid werden in 50 ml abs. Alkohol gelöst und unter intensivem Rühren in eine Lösung von 0,65 g Natrium in 20 ml abs. Alkohol eingetragen. Die dunkelgelbe Lösung wird nach 5 Minuten rasch mit einer Lösung von 4 g 5-(2,5,5-Trimethylcyclopent-l-en-l-yl)-j5-methyl-penta-2,4-dien-l-al in 15 ml abs.Aethanol versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe 9-(2,5#5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3*7-<äiniethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester kann durch Adsorbieren an der 40-fachen Menge Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 3:1] gereinigt werden. Absorptionsmaximum (Peinsprit): 350 nm [E^n = 1325].
Der als Ausgangsmateriäl verwendete 5-(2,5>5-Trimethylcyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
19*5 g l-Brom-3-äthylendioxy-butan und 26,2 g Triphenylphosphin werden in 150 ml abs. Benzol 18 Stunden bei 4o°C Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird nach Zugabe von 200 ml Aceton unter Rühren auf 0°C abgekühlt und danach mit soviel Methylenchlorid versetzt, bis bei 0°C eine klare Lösung gebildet wird. Die erhaltene Lösung wird anschliessend unter Kühlen tropi'en-
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weise mit einer Lösung von j5 g Natrium in abs.Aethanol versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei auftauendem Bad wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 20 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden bei 40°C gerührt. Das Gemisch wird anschliesserd mit Wasser verdünnt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die Aetherphase wird mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an der 40-fachen Menge Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 99 : 1] gereinigt. Das so erhaltene 5-Methyl-hex-4-en-2-on ist ein farbloses OeI.
1*5 g Lithium werden in 150 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Anschliessend wird solange Acetylen in die blaugefärbte Lösung eingeleitet, bis eine weisslich graue, milchige Suspension vorliegt. Nun werden langsam 10 g 5-Methyl-hex-4-en-2-on, gelöst in 80 ml abs. Tetrahydrofuran, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 16 Stunden gerührt, wobei der Ammoniak langsam verdampft. Das Gemisch wird danach mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumacetat versetzt, mit Wasser verdünnt und erschöpfend mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck- vorsichtig eingedampft. Das erhaltene j3-Hydroxy-3,6-dimethyl-hept-5-en-l-in wird durch Adsorption an der 50-fachen Menge Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 98 : 2] gereinigt. 3-Hydroxy-3,6-dimethyl-hept-5-en-l-in ist ein fast farbloses OeI.
28 g 3-Hydroxy-3>,6-dimethyl-hept-5-en-l-in, 50 g Isopropenylmethyläther, 200 ml Petroläther (hochsiedend) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden l6 Stunden bei 800C gerührt. Das Gemisch wird danach auf O0C abgekühlt und mit 2 ml wässeriger methanolischer Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Aether verdünnt und erschöpfend mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird neutral gewaschen, getrocknet
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und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene 6,9-Dimethyl-deca-3»5>8-trien-2-on wird durch Adsorption an der 30-fachen Menge Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 98 : 2] gereinigt. Das Produkt ist ein hellgelbes OeI vom Siedepunkt 130°C/l3 Torr.
30 g. 6,9-Dimethyl-deca-5,6,8-trien-2-on werden in 100 ml Hexan gelöst und bei 00C unter intensivem Rühren mit 10 g konz. Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten auf Eis gegossen und mit eiskalter Natronlauge neutral gestellt. Das Gemisch wird mit Aether erschöpfend extrahiert, die Aetherphase neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 4-(2,5»5-Trimethyl-cyclopentl-en-]-yl)-but-3-en-2-on kann durch Destillation gereinigt werden» Fp. 135°C/l8 Torr.
17 g 4-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-but-3~en-2-on werden in 200 ml Benzol gelöst und mit 32^ g Carboäthoxymethylen-triphenylphosphoran und 6 g Benzoesäure 24 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Aether verdünnt. Die organische Phase wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe 5-(2,5*5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,il—dien-1-säureäthylester wird durch Adsorbieren an der 40-fachen Menge Kieselgel gereinigt [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 99 : 1]· Das Produkt ist ein blassgelbes OeI; Kp. 80°c/0,03 Torr.
5 g 5-(2,5»5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-l-säureäthylester werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei +100C mit 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei +100C gerührt, danach vorsichtig mit Essigester und anschliessend mit Wasser versetzt und mit Aether
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verdünnt. Die organische Phase wird neutral gewaschen, p;etrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe 5-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-1-ol wird durch Adsorbieren an der 60-fachen Menge Aluminiumoxyd [basisch, Aktivitätsstufe III] gereinigt [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 3:1].
2 g S-
penta-2,4-dien-l-ol werden in 700 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g Mangandioxyd 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe 5-(2,5>5-Trimethyicyclopent-«l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al wird durch Adsorbieren an der 40-fachen Menge Aluminiumoxyd [basisch, Aktivitätsstufe III] gereinigt [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäur eäthylest er 4:1],
Beispiel 11
5*3 g [5-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methylpenta-2,4-dien-l-yl]-triphenylphosphoniumbromid, 1,5 g 2-Fortnyl-crotonsäureäthylester und 50 ml 1,2-Butylenoxyd werden in einem Druckgefäss 16 Stunden auf 75°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Hexan aufgenommen. Das ausfallende Triphenylphos'phinoxyd wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an der 50-fachen Menge Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester 3 : 1] gereinigt. Der erhaltene 9-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4, 6,8-tetraen-l-säureäthylester zeigt ein Absorptionsmaximum in Aethanol bei 351 nm [E^ =1330].
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Das als Ausgangsmaterial verwendete [5-(2,5,5-Trimethylcyclopent-1-en-l-yl ] ^-methyl-pentad ,4-dien-l-yl J -triphenylphosphoniumbromid kann auf folgendem Weg hergestellt werden:
3 g Lithium-Metall werden in kleinen Portionen in 200 ml flüssiges Ammoniak eingetragen. Die Suspension wird 1 Stunde gerührt. In die erhaltene Lösung wird anschliessend solange Acetylen eingeblasen, bis sich die blaue Lösung entfärbt. Der Ammoniak wird darauf unter gleichzeitigem Eintropfen von 200 ml abs. Aether/Tetrahydrofuran 1 : 1 abgedampft. Anschliessend wird die Lösung noch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, darauf innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 14 g 4-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-but-3-en-2-on-in 100 ml abs. Aether/Tetrahydrofuran 1 : 1 versetzt. Nach 2-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid gegossen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die Aetherphase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 5-(2,5»5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-hydroxy-3-methylpenta-4-en-l-in, ein braungelbes OeI, kann ohne weitere Reinigung wie folgt hydriert werden.
22 g 5-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-hydroxy-3-methyl-penta-4-en-l-in werden mit 30 g partiell vergiftetem Lindlar-Katalysator und 3 ml Chinolin in 1000 ml Hexan und 100 ml Methyl'enchlorid eingetragen und bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird blank filtriert und mit Wasser gut gewaschen. Die Hexanphase wird getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 5-(2,5*5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-hydroxy-3-methyl-penta-l,4-dien, ein gelbes OeI, wird durch Adsorption an der 6o-faehen .Menge Kieselgel [Elutionsmittel: Benzol] gereinigt. Das Produkt ist ein hellgelbes OeI.
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30 g S-^^S-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl^-hydroxy-3-methyl-penta-l,4-dien werden in 100 ml abs. Aether gelöst und unter Rühren bei -100C mit 35 g Phosphortribromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 1 Stunde bei -5°C gerührt, dann in ein Gemisch von Eis und Natriumbicarbonat gegossen. Die Aetherschicht wird abgetrennt, neutral gewaschen, getrocknet und vorsichtig unter vermindertem Druck bis fast zur Trockene eingedampft.
Das rohe 5-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3-methyl-penta-2,4-dienyl-bromid wird sofort in 200 ml abs. Benzol gelöst und mit einer Lösung von 40 g Triphenylphosphin in 200 ml abs. Benzol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene [5-(2,5*5-Trimethylcyclopent-1-en-l-yl) -3-methyl-penta-2,4-dien-l-yl ] -triphenylphosphoniumbromid wird durch Filtration abgetrennt.
Beispiel 12
2 g 9-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester werden in 30 ml Aethanol gelöst und mit 2 g Kaliumhydroxyd 1 Stunde bei 6o°C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 3 N Schwefelsäure leicht sauer gestellt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Diese letzte Aetherphase wird neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende 9-(2,5,5-Trlmethyl-cyelopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure wird aus Methanol oder Hexan/ Tetrahydrofuran umkristallisiert. Adsorptionsmaximum (Peinsprit): 348 nm [E^ = 1330 J.
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Beispiel 13
3*0 g 9-(2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dlmethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 4o ml abs. Benzol gelöst und nach Zugabe von 1 g festem Natriumhydrogencarbonat bei 5°C mit 5*8 ml reinem Phosphortrichlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gebracht und nach 1 Stunde abdekantiert. Die benzolische Lösung des Säurechlorids wird bei 5°C unter Rühren in eine Lösung von 18 g Isobutylamin in 200 ml abs. Benzol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 500 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 9- (2,5 *5-Tr imethyl-cyclopent-1-en-l-yl) -J>, 7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisobutylamid fällt in Form gelber Kristalle an, die aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert werden können. Absorptionsmaximum (Aethanol) : 3^5 nm
Beispiel 14
2,8 g 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und nach Zugabe von 2 g festem Natriumhydrogencarbonat bei 3-5°C mit 5*6 ml reinem Phosphortrichlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde ohne Kühlung weitergerührt und danach abfiltriert. Die Lösung des Säurechlorids wird sofort mit einer ca. 00C kalten Lösung von 15 g Aethylamin in abs. Tetrahydrofuran vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0-5°C gerührt, danach mit Wasser verdünnt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die Aetherphase wird getrocknet und eingedampft. Das 9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid kann durch Umkristallisation aus Aether/Hexan gereinigt werden. Absorptionsmaximum (Aethanol) : 380 nm [E^ = I650].
JLClTl
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Beispiel 15
2 g 9-(2-Acetyl-5J5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden nach Zugabe von 70 ml abs. Methanol portionenweise mit insgesamt 3 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eiswasser gegossen. Das wässerige,alkalisch" reagierende Gemisch wird mit Aether ausgeschüttelt. Der Aetherextrakt wird verworfen. Die wässerige k Phase wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die saure Lösung wird erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die sich aus dem Konzentrat in gelben Kristallen abscheidende 9-(2-Aethyl-5,5-dimethylcyclopent-l-en-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei
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Beispiel 16
Herstellung einer 0,1 % Wirkstoff enthaltenden Lösung folgender Zusammensetzung:
9-(2- Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-
3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-säure 0^1 s
Aethanol 94 % 70,0 g
Propylenglykol qu.s. ad 100,0 ml
Beispiel 17
Herstellung einer 0,3 % Wirkstoff enthaltenden Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:
9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-
3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-säure s
Wachsmischung 51*7 g
Pflanzenoel 103,0 g
Trinatriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure 0,5 g
Beispiel 18
Herstellung einer 0,3 % Wirkstoff enthaltenden Salbe folgender Zusammensetzung:
9-(2~Acetyl-5i5-dlmethyl-cyclopent-l-en-l-yl)-
3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-säure °'^ s
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Weisse Vaseline 15,0 g
Dest. Wasser qu.s.ad 100,0 g
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Beispiel 19
Herstellung einer 0,3 % Wirkstoff enthaltenden Wasser/Fett Emulsion folgender Zusammensetzung:
9-(2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl)- n ^,
νj S
3,7-diraethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-säure
Magnesiumstearat 2,0 g
Perhydrosqualen - 13,0 g
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Claims (28)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
in der X eine Acetyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Aethyl- oder Methyl-gruppe bezeichnet und R, eine Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen-, Aralkoxymethylen-j Alkanoyloxymethylen-, Aroyloxymethylen-j Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-; Carbamoyl-, mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl- oder eine N-Heterocyclylcarbonyl-gruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
in der X1 "eine Acetylgruppe bezeichnet, und R2 eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonyl-gruppe darstellt,
unter Wasserabspaltung cyclisiert,
oder dass man ein Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
III
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in der X" eine Acetylgruppe, deren Carbonylrest gegebenenfalls ketalisiert ist, ©der eine Aethyl- oder Methyl-gruppe bezeichnet, Y eine Aryl- oder niedere Dialkylamino-gruppe und Z ein Halogen-dder Hydrosulfat-ion bedeuten, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
in der R2 die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt,
oder dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel
in der X" die oben gegebene Bedeutung hat, mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
VI
in der R„, Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt,
und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Säure verestert oder amidiert, oder, nach erfolgter Ketalisierung einer vorhandenen Ketogruppe, reduziert und entketalisiert, oder erwUnschtenfalls einen erhaltenen Ester hydrolysiert oder amidiert, oder, nach erfolgter Ketalisierung einer vorhandenen Ketogruppe, reduziert und entketalisiert,
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und erwunschtenfalls den aus Säure oder Ester erhaltenen Alkohol veräthert oder verestert,
und dass man erwunschtenfalls eine vorhandende Acetylgruppe X zur 1-Hydroxyäthyl-gruppe oder zur Aethyl-gruppe reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Biketon der Formel
Ha
in der Rp die oben gegebene Bedeutung hat,
durch Behandeln mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter Wasserabspaltung cycllsiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diketon der Formel
Ha
in der Rp die oben gegebene Bedeutung hat,
durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter Wasserabspaltung cyclisiert.
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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphoniumsalz der Formel
HIa
in der Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben und die Ketogruppe gegebenenfalls ketalisiert ist, in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds mit einem Aldehyd der Formel IV umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel
-H
Va
in der die Ketogruppe gegebenenfalls ketalisiert
ist,
in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds mit einem Phosphoniumsalz der Formel VI umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphoniumsalz der Formel
IHb
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in Gegenwärt eines gegebenenfalls durch niederes -Alkyl substituierten Aethylenoxyds mit einem Aldehyd der Formel IV umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel
Vb
in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds mit einem Phosphoniumsalz der Formel VI umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7,11,ll-Tetramethyl-10,15-dioxo-hexadeca-2,4,6,8-tetraen-1-säure [oder säureäthylester] durch Behandeln mit einer wässerigen Kaliumhydroxydlösung in Aethanol oder durch Behandeln mit wässerigem Natriumhydroxyd in Tetrahydrofuran cyclisiert.
9. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7,ll,ll-Tetramethyl-10,15-dioxo-hexadeca-2,4,6,8-tetraen-1-säure [oder säureäthylester] durch Behandeln mit Perchlorsäure in Aethanol oder durch Behandeln mit p-Toluolsulfosäure in Benzol oder durch Behandeln mit Schwefelsäure in Isopropanol cyclisiert.
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- 4ο -
10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
5.5-dimethyI- _■ ,
man 5-L 2- Acetyl-/oyclopent-l-en-l-yl J ~3-methyl-penta-2,4-dienyltriphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd mit 3-Carboxy[oder Aethoxycarbonyl]-2-methylprop-2-en-l-al umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2- Acetyl — 5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl3 -3-methylpenta-2,4-dien-l-al in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd mit 3-Carboxy[oder Aethoxycarbonyl]-2-methyl-prop-2-en-yltriphenylphosphoniumbromid umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch' 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,5*5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dienyl-triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd mit 3-Carboxy[oder Aethoxyearbonyl]-2-methyl-prop-2-en-l-al umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 1J, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l—al in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd mit 3-Carboxy[oder Aethoxycarbonyl]-2-methyl-prop-2-en-yltriphenylphosphoniumbromid umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure oder einen erhaltenen Ester der Formel I nach erfolgter Ketalisierung einer vorhandenen Ketogruppe mit Hilfe von Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxyäthyloxy]-natriumaluminiumhydrid reduziert.
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15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man.eine erhaltene Säure halogeniert und das Halogenid mit Dialkylamin umsetzt.
l6„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I mit Diäthylaminlithium amidiert.
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17. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen'Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
| in der X eine Acetyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Aethyl- oder
Methyl-gruppe bezeichnet und R-, eine Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen-, Aralkoxymethylen-; Alkanoyloxymethyien-, Aroyloxymethylen-; Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-; Carbamoyl-, mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl- oder eine N-Heterocyclylcarbonyl-gruppe darstellt,
in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-[2-Acetyl-5>5-<iiniethyl-cyclopent-2-en-l-yl]-3,7-P dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure als wirksamen Bestandteil verwendet.
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19· Pharmakodynamisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der X eine Acetyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Aethyl- oder Methyl-gruppe bezeichnet und R-, eine Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen-, Äralkoxymethylen-; Alkanoyloxymethylen-, Aroyloxymethylen-; Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-j Carbamoyl- mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl- oder eine N-Heterocyclylcarbonyl-gruppe darstellt,
enthält.
20. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-[2-Acetyl-5,5-dimethylcyclopent-2-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nc> na-2,4,6,8-tetraen-l-. säure enthält.
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21. Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
in der X eine Acetyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Aethyl- oder Methyl-grupp-e bezeichnet und R, eine Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen-, Aralkoxymethylen-; Alkanoyloxymethylen-, Aroyloxymethylen-; Carboxyl-, Alkoxycärbonyl-, Aralkoxycarbonyl-; Carbamoyl-, mono- oder di-Niederalkylcarbamoyl- oder eine N-Heterocyclylcarbonyl-gruppe darstellt. .
2 2. 9-[2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3*7-dinietnyl-nona-2,i<-,6,8-tetraen-l-säure.
23· 9-[2-Acetyl-5#5-dimethyl-eyelopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
24· 9-[2-Aethyl-5*5-dimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7~dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
25· 9-['2,5#5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-ylj-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
26· 9-[2,5#5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
109883/1960
27· 9-[2,5,5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-yl]-3>7-dimethylnόna-2,2^■,6,8-tetraen-l-säureisobutylamid.
28. 9-[2,5*5-Trimethyl-cyclopent-l-en-l-ylJ-3*7-ciimethylnona-^^jo^-tetraen-l-säureäthylamid.·
109883/1960
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