DE2262470C2 - 9-[2-(1-Alkoxyäthyl)-5,5-dimethyl-1-cyclopenten-1-yl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1-säuren - Google Patents

9-[2-(1-Alkoxyäthyl)-5,5-dimethyl-1-cyclopenten-1-yl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1-säuren

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DE2262470C2 DE2262470A DE2262470A DE2262470C2 DE 2262470 C2 DE2262470 C2 DE 2262470C2 DE 2262470 A DE2262470 A DE 2262470A DE 2262470 A DE2262470 A DE 2262470A DE 2262470 C2 DE2262470 C2 DE 2262470C2
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Description

OR
COOH
(II)
OH
Das erfindungsgemäße Verrahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Foimel
1 >
in der R eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
2. 9-[2-(l-MethoxyäthyI)-5,5-dimethyI-l-cycIopenten-1 -yrj-S^-dimethyl-nona^Ao.S-tetraen-1-säure. >
3. 9-[2-(l-Äthoxyäthyl)-5,5-dimethyl-l-cyclopenten-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
4. Pharmakodynamisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und übliche feste oder flüssige Träger enthält.
5. Verfahren zur Herstellung von Poryenverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II j»
mit einem Alkohol ROH, wobei R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Mittels veräthert.
COOH
(D
OR
in der R eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoff- bo atomen darstellt,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakodynamisch wirksame Präparate mit diesen Verbindungen und üblichen festen oder flüssigen Trägern.
Die vorstehend genannten Alkylgruppen mit bis zu Kohlenstoffatomen können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe.
V 1 1
COOH
(H)
Hl OH
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-[2-(1-AIkoxyäthyO-S^-dimethyl-l-cycIopenten-l-yrj-SJ-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-l-säuren der allgemeinen Formel mit einem Alkohol ROH, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Mittels veräthert. Ein saures Mittel ist z. B. Toluolsulfonsäure oder Borsäure.
Die Verätherung kann mit Hilfe von Alkanolen z. B. in der Weise durchgeführt werden, daß man die Ausgangsverbindung der Formel H in einer ^en Rest R abgebenden Alkohol, z. B. in Methanol .nol oder ilsopropanol löst und die Lösung in *" /art eines sauren Mittels bei erhöhter Tempera ,, tunlich in einem zwischen etwa 6O0C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich erhitzt.
Die Verfahrensprodukte der Formel I sind pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von Präkanzerosen und Karzinomen sowie zur systemischen und topischen Prophylaxe von Karzinomen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung auftretenden dermatologischen Affektionen geeignet. ,Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit endzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akuten Toxizitäten DLi0, DL50 und DL90 sind gemessen an der 9-[2-(l-Methoxyäthyl)-5,5-dimethylcyclopent-l-en-l-ylj-iJJ-dimethyl-nona-i^o.S-tetraen-1-säure - aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in der die Spättoxizität bei der Maus nach Verabreichung von 350 mg/kg i. p. in Rüböl nach 20 Tagen aufgeführt ist.
DL,o mg/kg DL50 mg/kg DL90 mg/kg
nach 1 Tag:
nach 10 Tagen:
nach 20 Tagen:
>4000
290
290
>4000
350
350
>4000
430
430
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren.
Nach der in Europ. J. Cancer 10,731 (1974) beschriebenen Methode wurden auf der Haut von Mäusen durch Behandlung mit 7,12-Dimethyl-benzanthracen Papillome erzeugt. Die Versuchssubstanzen wurden am 1. und 8. Behandlungstag als Suspension oder Lösung in Arachisöl intraperitoneal appliz.iert. Am 14. Tag wurden die Veränderung der Durchmesser der Papillome im Vergleich zum Ausgangszustand (Tag 0) ermittelt.
Dosis
[mg/kg]
Regression
Verbindung 50 -80
9-[2-(l-Methoxyälhyl)- 25 -51
5,5-dimethyI-l-cyclo- 12,5 -31
penten-l-yI]-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-1-säure 50 -55
9-[2-(l-ÄthoxyäthyI)-5,5- 25 -23
dimethyl-1-cyclopenten- 12,5 -17
l-yl]-3,7-dimethyI-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure 400 -50
Vitamin A-Säure 200 -35
100 -22
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenteral Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 1 bis 20 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 1 mg bis ca. 20 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägers ubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, 'Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmäßig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte als wirksamen
■ Bestandteil nichttoxischen, inerten, für die topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmäßig ca. 0,01 bis ca 1 %ige, vorzugsweise 0,03 bis 0,3%ige, Lösungen sowie ca. 0,01 bis ca. l%ige, vorzugsweise ca. 0,03 bis ca. 0,3%ige, Salben oder Cremes geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes , Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
5 g 9-[2-(l-Hydroxyäthyl)-5,5-dimethyI-l-cyclopenten -1 -yl] - 3,7 - dimethyl - nona-2,4,6,8 - tetraen -1 - säure ή werden in 150 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit ;50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und auf Volumen ■*von etwa 50 ml eingeengt. Die aus dem Konzentrat isolierte 9-[2-(l-Methoxyäthy!)-5,5-dimethyI-l-cyclopenten-l-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure .·) schmilzt bei 197-199°C. Absorptionsmaximum: 363 nm; £j*m = 1650 (Äthanol).
In analoger Weise ist
aus 9-[2-(l-HydroxyäthyI)-5,5-dimethyI-l-cycIopenteni( l-ylJ-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l -säure
' durch Behandeln mit Äthanol in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsäure oder Borsäure
die9-[2-(l-ÄthoxyäthyI)-5,5-dimethyI-l-cyclopenten-lyl] - 3,7 - dimethyl - nona - 2,4,6,8 - tetraen -1 - säure, F. p. = 172- 174°C, durch Behandeln mit Isopropa- '' nol unter den vorstehend angegebenen Bedingungen
die 9-[2-(l-IsopropoxyäthylJ-5,5-dimethyl-l-cyclopenten -1 - yl] - 3,7 - dimethyl - nona - 2,4,6,8 - tetraen -1 säure
zugänglich.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 9-[2-(l-HydroxyäthyO-S^-dimethyl-l-cyclopenten-l-ylJ-^J-dimethyl-2,4,6,8 nonatetraen-1-säure kann z. B. wie folgt herzt) gestellt werden:
280 g Vitamin A-säureäthylester werden in 2000 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 0 bis +50C mit 1100 ml einer Lösung von 267,2 g Chromtrioxid und 230 ml konz. Schwefelsäure in 1000 ml Wasser versetzt. jo Das Gemisch wird V2 Stunde bei +50C gerührt, dann mit 5000 ml Wasser versetzt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem y-, Druck eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wird in 750 ml Methanol aufgenommen, durchgerührt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrates zurückbleibende 3,7,11,1 l-Tetramethy]-i0,15-dioxo-hexadeca-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester kann durch Adsorbie- «) ren an Kieselgel (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureäthylester 4:1) gereinigt werden. Absorptionsmaximum (Femsprit); 353 und 368 nm (E]\m = 1470 und 1355).
33,5 g 3,7,11,1 l-Tetramethyl-lOJS-dioxo-hexadeca-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester werden in 1000 ml
Äthanol gelöst und mit 13,5 ml 70%iger Perchlorsäure 16 Stunden bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, in ein
Gemisch von Eiswasser und Natriumbicarbonat gegossen und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende dunkelgelbe Öl (31,5 g) wird durch Adsorbieren an der 60fachen Menge Kieselgel (Elutionsrnittel : Hexan/ Essigsäureäthylester 3 : ])gere<nigt. Der erhaltene 9-(2-Acetyl-S^-dimethyl-l-cyclopenten-l-ylJ-SJ-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester (gelbe Kristalle) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 1000C. Absorptionsmaximum (Äthanol): 386 nm (E\*m = 1630).
17 g 9-(2-AcetyI-5,5-dimethyl-l-cyclopenten-1-y I)-3,7 - dimethyl - nona - 2,4,6,8 - tetraen -1 - säureäthy lester werden in 300 ml Äthanol gelöst und mit 17 g Kaliumhydroxid 1 Stunde bei 600C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswassergegossen und mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 3 N Schwefelsäure leicht sauer gestellt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Diese letzte Ätherphase wird ineutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem ;Druck eingedampft. Die zurückbleibende 9-(2-Acetyl-S^-dimethyl-l-cyclopenten-l-ylJ^J-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Hexan/Tetrahydrofuran bei 196-198°C. Absorptionsmaximum (Äthanol): 384 nm (E\%m = 1700).
2 g 9-(2-AcetyI-5,5-dimethyl-l-cyclopenten-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden nach Zugabe von 70 m! 80%igem Methanol portionenweise mit insgesamt 3 gNatriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eowasser gegossen. D&s wässerige, alkalisch reagierende Gemisch wird mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die wasserige Phase wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die saure Lösung wird erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die sich aus dem Konzentrat in gelben Kristallen abscheidende 9-[2-(l-Hydroxyäthyl)-5,5-dimethyl -1 - cyclopenten -1 - yl] - 3,7 - dimethyl - nona-'2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-154°C.
Beispiel2
Herstellung einer 0,1% Wirkstoff enthaltenden Lösung folgender Zusammensetzung:
9-[2-(l-Methoxyäthyl)-5,5-di- 0,1 g
methyl-l -cyclopenten-1 -ylj-
3,7-dimethyI-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure
Äthanol 94% 70,0 g
Propylenglykol qu. s. ad 100,0 ml
Beispiel 3
Herstellung einer Kapseifullmasse folgender Zusammensetzung:
9-(2-(l-Methoxyäthyl)-5,5-di- 0,1 g
methyl-l-cyclopenten-l-yl]-
3,7-dimelhyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure
Wachsmischung 51,4 g
Pflanzenöl 103,0 g
Trinatriumsalz der 0,5 g
Äthylendiamintetraessigsäure
Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg
Wirkstofigehalt einer Kapsel 10 mg
Beispiel 4
Herstellung einer 0,3% Wirkstoff enthaltenden Salbe folgender Zusammensetzung:
9-[2-(l-Methoxyäthyl)-5,5-di- 0,3 g
methyl-1 -cyclopenten-1 -y I]-3,7-dimethyI-nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säu re
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Weiße Vaseline 15,0 g
Dest. Wasser qu. s. ad 100,0 g
Beispiel 5
Herstellung einer 0,3% Wirkstoff enthaltenden Wasser/Fett Emulsion folgender Zusammensetzung:
9-[2-(l-Methoxyäthyl)-5,5-di- 0,3 g
methyl-1-cyclopenten-l-yl]-
3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure
Magnesiumstearat 2,0 g
Perhydrosqualen 13,0 g

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    l.HlKl-AlkoxyätnyO-S^-dimethyl-l-cyclopenten-l-yI]-3,7-dimethyI-2,4,6,8-ncnatetraen-l'Säuren der allgemeinen Formel
    COOH
    (D
DE2262470A 1971-12-22 1972-12-20 9-[2-(1-Alkoxyäthyl)-5,5-dimethyl-1-cyclopenten-1-yl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1-säuren Expired DE2262470C2 (de)

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