DE1198831B - Verfahren zur Herstellung von 3-Aralkylsalicylsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Aralkylsalicylsaeuren

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DE1198831B DEB66450A DEB0066450A DE1198831B DE 1198831 B DE1198831 B DE 1198831B DE B66450 A DEB66450 A DE B66450A DE B0066450 A DEB0066450 A DE B0066450A DE 1198831 B DE1198831 B DE 1198831B
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Dr Phil Rudi Gall
Dr Rer Nat Ruth Heerdt
Dr Med Joh Daniel Achelis
Rer Nat Felix H Schmidt Dr
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    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. CL:
C07c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KL: 12 q - 29/01
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
B66450IVb/12q
21. März 1962
19. August 1965
In 3-Stellung durch einen Aralkylrest substituierte Salicylsäuren der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von
3-Aralkylsalicylsäuren
in der A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind in der Literatur bislang nicht beschrieben.
Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen eine starke Wirkung auf den Kohlehydratstoffwechsel haben, die sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des normalen Blutzuckerspiegels und insbesondere des pathologisch erhöhten Blutzuckerspiegels zeigt. Eine im Prinzip gleichartige Wirkung besitzt auch — wie bereits bekannt — die Salicylsäure sowie einige ihrer Substitutionsprodukte (vgl. z. B. J. Pharm. a. Pharmacol, 11, 1959, S. 705 bis 720; Biochem. J. 75, 1960, S. 298 bis 303). Die Wirkung der neuen Verbindungen ist jedoch wesentlich höher (bis zum 5fachen); dabei ist gleichzeitig die akute Toxizität nur wenig höher als die der Salicylsäure selbst. Die Verbindungen besitzen somit hohes Interesse, insbesondere zur Behandlung von diabetischen Zuständen, wofür sie entweder allein oder in Kombination mit anderen, gleichfalls auf den Kohlehydrat-Stoffwechsel einwirkenden Substanzen geeignet sind.
Die Herstellung der neuen Aralkylsalicyfsäuren erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Ein besonders vorteilhaftes Herstellungsverfahren besteht darin, daß man ein substituiertes Phenol der allgemeinen Formel ^
OH
Anmelder:
C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,
Mannheim-Waldhof
Als Erfinder benannt:
Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;
Dr. phil. Rudi GaIl, Mannheim-Feudenheim;
Dr. rer. nat. Ruth Heerdt, Mannheim;
Dr. med. Joh. Daniel Achelis t, Heidelberg;
Dr. rer. nat. Felix H. Schmidt,
Mannheim-Neuostheim
Diese Carboxylierung wird vorzugsweise unter den Reaktionsbedingungen der Kolbe-Schmitt-Synthese oder einer der bekannten Variationen dieses Verfahrens vorgenommen (vgl. Chem. Reviews, 57, 1957, S. 583). An Stelle der freien Phenole kann man auch o-metallierte Derivate der Carboxylierung unterwerfen.
Eine weitere Methode zur Einführung der Carboxylgruppe in o-Stellung zur phenolischen Hydroxylgruppe besteht darin, daß man Salicylaldehyde der allgemeinen Formel
CHO
OH
bzw. dessen Alkalisalze mit Kohlendioxyd behandelt. oxydiert.
509 657/430
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung besteht darin, daß man Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
COOH
OR
in der R einen Methylrest darstellt, einer der bekannten Ätherspaltungsmethoden unterwirft (Behandlung mit Halogenwasserstoff, Hydrierung).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verfahrensprodukte besteht darin, Salicylsäuren der allgemeinen Formel
COOH
OH
in der A die angegebene Bedeutung hat, katalytisch unter HCl-Abspaltung zu reduzieren.
Beispiel 1
3-(a-Methyl-benzyl)-salicylsäure
In eine Lösung von 38 g 2-(<z-Methyl-benzyl)-phenol in 500 ecm Xylol werden unter Rückfluß und ständigem Durchleiten von Kohlendioxyd 8,8 g Natrium in kleinen Stücken innerhalb von 2 Stunden eingetragen. Anschließend wird noch weitere 4 Stunden unter Durchleiten von Kohlendioxyd erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man nicht umgesetzte Natriumreste mit Alkohol und engt die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Der ätherischen Lösung entzieht man die gebildete Säure mit Sodalösung, während nicht umgesetztes Ausgangsphenol im Äther verbleibt und zurückgewonnen wird. Die Sodalösung wird nun angesäuert, erneut mit Äther extrahiert und der Äther nach dem Trocknen eingeengt. Als Rückstand erhält man 29,5 g (= 63.6% der Theorie) 3-(a-Methyl-benzyl)-salicylsäure vom F. 132 bis 134° C. Der Schmelzpunkt steigt nach Umkristallisieren aus Benzol-Ligroin (5 : 1) oder aus 50% wäßrigem Alkohol auf 136 bis 138°C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen :
3-(a,a-Dimethyl-benzyl)-
salicylsäure F. 199 bis 2000C
3-(/?-Phenyl-äthyl)-salicylsäure F. 144 bis 147° C
3-(a-Äthyl-benzyl)-saIicylsäure F. 114 bis 116°C
3-(y-Phenyl-propyl)-salicylsäure F. 128 bis 130°C 3-(a-Methyl-^-phenäthyl)-
salicylsäure F. 125 bis 127°C
3-(/?-Methyl-^-phenäthyl)-
salicylsäure F. 128 bis 129°C-
Beispiel 2
ίο 1,4 g 2-Methoxy-3-(a-methyl-benzyl)-benzoesäure werden mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man engt im Vakuum ein, nimmt in 2 n-Sodalösung auf und extrahiert mit Benzol. Die wäßrige Lösung wird neutralisiert, mit Kohle versetzt und heiß filtriert. Da beim Ansäuern ein schmieriges Produkt erhalten wird, nimmt man nochmals in Äther auf, der dann mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers bleibt 1 g (= 76%) eines Öls zurück, das beim Versetzen mit Ligroin sofort kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Ligroin schmilzt die Verbindung bei 136 bis 138°C. Beiderpapierchromatographischen Untersuchung erweist sie sich als identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung; der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.
Die benötigte 2-Methoxy-3-(a-methyl-benzyl)-benzoesäure war auf folgendem Weg hergestellt worden :
^0 a) 3-(a-Methyl-benzyl)-5-chlor-saligenin
23,3 g 2-(a-Methyl-benzyl)-4-chlor-phenol (vgl. J. Amer. Soc, 76, 1954, S. 4547) werden nach Zugabe von 4 g Natriumhydroxyd in 10%iger wäßriger Lösung und 15 g 40%iger Formalinlösung 12Stunden bei 400C gerührt. Danach wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Sodalösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Als Rückstand bleiben 26 g (= 99%) gelbliches öl, das nach der papierchromatographischen Prüfung einheitlich und frei von Ausgangsmaterial ist.
b) 3-(a-Methyl-benzyl)-saligenin
15,5 g des nach a) erhaltenen Produktes werden in 350 ml Methanol gelöst und mit 62 ml 1 n-Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von in Wasser suspendierter 10%iger Palladiumkohle wird bei Normaldruck hydriert. Danach wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und der Rückstand angesäuert. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Lösung neutral gewaschen, getrocknet und konzentriert. Durch Zugabe von Ligroin werden 8,7 g (= 65%) Kristalle erhalten. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Ligroin schmelzen die weißen Kristalle bei 64 bis 660C (FeCls-Reaktion in CH3OH: Blau).
Die nach Beispiel 1 erhaltene Säure läßt sich mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Saugen inderivat reduzieren, das mit dem obigen Produkt keine Schmelzpunktsdepression gibt.
c) 2-Methoxy-3-(a-methyl-benzyl)-benzylalkohol
5 g 3-(a-Methyl-benzyl)-saligenin werden in 50 ml Methanol gelöst und 1,8 g Natriummethylat und 5 ml Methyljodid zugegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß werden nochmals 5 ml Methyljodid zugegeben und weitere 3 Stunden erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in
Wasser aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird zur Abtrennung von nicht veräthertem Ausgangsmaterial so lange mit Claisenlauge ausgeschüttelt, bis diese farblos bleibt, dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (4,4 g = 81%) ist ein papierchromatographisch einheitliches, öliges Produkt; die FeCk-Reaktion ist negativ.
d) 2-Methoxy-3-(a-methyl-benzyl)-benzoesäure
2 g des nach c) erhaltenen Alkohols werden mit 40 ml 1 η-Natronlauge versetzt. Unter Rühren werden bei 500C 58 ml einer 3%igen Kaliumpermanganatlösung zugetropft. Nach 1 stündigem Nachrühren wird etwas Alkohol zugegeben und die Lösung vom Braunstein befreit. Die klare Lösung wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Als Rückstand bleiben 1,4 g (=66%) eines gelblichen Öles, das direkt entmethyliert wird.
Beispiel 3
1,4 g 3 - (α - Methyl - benzyl) - 5 - chlor - salicylsäure werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g 10%iger Palladiumkohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (1,2 g) wird aus Toluol umkristallisiert. Die reine Substanz schmilzt bei 136 bis 138 0C und zeigt keine Schmelzpunktsdepression mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
Die benötigte 3-(a-Methyl-benzyl)-5-chlor-salicylsäure war wie folgt hergestellt worden :
a) 3-(a-Methy]-benzyl)-5-chlor-salicylaldehyd
Das aus 55 g 2-(a-Methyl-benzyl)-4-chlor-phenol nach Beispiel 2 a) erhaltene Saligeninderivat wird in 475 g 10%iger wäßriger Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 58,5 g m-nitrobenzolsulfonsaurem Natrium 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt (vgl. J. pr. CH., 158, 1941, S. 254). Die dunkle Lösung wird dann abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Destillation 34,3 g (= 55,7%) 3-(a-Methyl-benzyl)-5-chlorsalicylaldehyd vom Kp.0,4 : 160 bis 163°C; F. 35 bis 37°C (aus Methanol).
b) 3-(a-Methyl-benzyl)-5-chlor-salicylsäure
20 g des gemäß a) erhaltenen Aldehyds werden in 157 ml 10%iger wäßriger Natronlauge gelöst und bei 50°C mit einer Lösung von 13,1 g Silbernitrat in 30 ml Wasser versetzt (vgl. J. org. Chem., 12, 1947, S. 85). Die Suspension wird 30 Minuten bei 500C nachgerührt, dann abgesaugt, der Rückstand mit Wasser ausgewaschen und in das Filtrat Schwefeldioxyd eingeleitet. Das ausgefallene schmierige Produkt wird in Äther aufgenommen und die Lösung nach Waschen mit Wasser und Trocknen wieder eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Toluol—Ligroin umkristallisiert und ergibt 11,2 g (= 53%) 3-(a-Methyl-benzyl)-5-chlor-salicylsäure vom F. 157 bis 1580C.
In analoger Weise erhält man die entsprechende Bromverbindung: 3 - (α - Methyl - benzyl) - 5 - bromsalicylsäure, F. 150 bis 152°C.
Beispiel 4
3-(a-Methylbenzyl)-salicylaldehyd wurde analog Beispiel 3 b) oxydiert. Man erhält die 3-(a-Methylbenzyl)-salicylsäure in 93 %iger Ausbeute. Nach Umkristallisation aus Toluol schmilzt die Verbindung bei 136 bis 138°C; sie ist mit den Produkten gemäß Beispiel 1 und 3 c) identisch, denn der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression, undimPapierchromatogramm werden die gleichen Rf-Werte gefunden.
Der dazu benötigte Aldehyd war wie folgt synthetisiert worden:
Das gemäß Beispiel 2 b) erhaltene Saligeninderivat wird nach der oben unter 3 a) beschriebenen Methode zum Aldehyd oxydiert. Man erhält den 3-(<z-Methylbenzyl)-salicylaldehyd in einer Ausbeute von 23% der Theorie; Kp.0,5 : 140 bis 145°C; F. 30 bis 33°C.
Vergleichsversuche
I. = Salicylsäure
II. = 3-Phenyl-salicylsäure [J. Pharm. and Pharmacol 11, 1959, S. 705 bis 720; Biochem. J., 75, 1960, S. 298 bis 303]
RG 203 = 3-(a-Methyl-benzyl)-salicylsäure RG 208 = 3-(a,a-Dimethyl-benzyl)-salicylsäure He 257 = 3-0?-Phenyl-äthyl)-salicylsäure RG 211 = 3-(a-Äthyl-benzyl)-salicylsäure RG 225 = 3-(y-Phenyl-propyl)-salicylsäure He 276 = 3-(o-Methyl-/9-phenäthyl)-salicylsäure He 286 = 3-(/?-Methyl-/3-phenäthyl)-salicylsäure
I. Methodik
Die obengenannten Verbindungen wurden in Form ihrer Natriumsalze intravenös an Kaninchen verabfolgt, und zwar in Dosierungen von 10, 25, 75 und 125 mg/kg. Nach einer Stunde wurden 200 mg/kg Ni - Sulfanilyl - N2 - (n - butyl) - harnstoff [= BZ 55] intravenös injiziert; es handelt sich hierbei um die sogenannte Schwellendosis, d. h. diejenige Dosierung BZ 55, bei der gerade eine blutzuckersenkende Wirksamkeit erkennbar wird. Es wurde nun festgestellt, welche Mengen der obengenannten Salicylsäurederivate erforderlich sind, um eine Potenzierung des BZ-55-Effektes zu erzielen (Verstärkung und Verlängerung auf etwa das Doppelte).
Ferner wurde die LD50 an der Maus in üblicher Weise getestet.
II. Ergebnisse
BZ-55-potenzierende Toxizität
Substanz Wirkung ab einer LD50 s. c. (g/kg)
Vj U KJ U \αλ*· Λ-Λ-* Dosierung von
mg/kg 0,52
I 125 0,245
II 125 0,212
RG 203 25 0.375
RG 208 75 0,202
He 257 50 0,425
RG 211 75 0,42
RG 225 50 0,29
He 276 75 0,355
He 286 50
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich, besitzen die neuen Verbindungen eine etwa 2- bis 5fache blut-
zuckersenkende Wirksamkeit im Vergleich zur Salicylsäure bzw. 3-Phenylsalicylsäure. Die Toxizität sämtlicher Verbindungen liegt etwa in derselben Größenordnung; im Vergleich zur Salicylsäure ist die Toxizität der substituierten Verbindungen nur unwesentlich erhöht, so daß insgesamt gesehen für die neuen Verbindungen ein verbesserter therapeutischer Index resultiert.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Aralkylsalicylsäuren der allgemeinen Formel
    COOH
    OH
    in der A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) Phenole der allgemeinen Formel
    OH
    in der A die angegebene Bedeutung hat, bzw. deren Alkaliverbindungen mit Kohlendioxyd behandelt, oder
    b) Salicylaldehyde der allgemeinen Formel
    in der A die angegebene Bedeutung hat, oxydiert, oder
    c) Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
    COOH
    in welcher A die angegebene Bedeutung hat und R einen Methylrest darstellt, einer Ätherspaltung unterwirft, oder
    d) Salicylsäuren der allgemeinen Formel
    COOH
    OH
    in der A die angegebene Bedeutung hat, katalytisch unter HCl-Abspaltung reduziert.
    509 657/430 8.65 ® Bundesdruckerei Berlin
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