CH479526A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Salicylsäuren - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten Salicylsäuren Die Erfindung betritt ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Salicylsäuren der Formel EMI1.1 in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxyloder niedrige Alkyl- bzw. Alkoxygruppen bedeuten und A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von 2-4 Kohlenstoffatomen vorstellt. Diese Verbindungen sind in der Literatur bislang nicht beschrieben. Es wurde gefunden, dass diese neuen Verbindungen eine starke Wirkung auf den Kohlehydratstoffwechsel haben, die sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des normalen Blutzuckerspiegels und insbesondere des pathologisch erhöhten Blutzuckerspiegels zeigt. Eine im Prinzip gleichartige Wirkung besitzt auch - wie bereits bekannt - die Salicylsäure sowie einige ihrer Substitutionsprodukte (vgl. z. B. J. Pharm. a. Pharmacol, 11/1959, S. 705; Biochem. J. 75/1960, S. 298). Die Wirkung der neuen Verbindungen ist jedoch wesentlich höher (etwa das 5- bis lOfache und mehr); dabei ist gleichzeitig die akute Toxizität nur wenig höher als die der Salicylsäure selbst. Die Verbindungen besitzen somit hohes Interesse, insbesondere zur Behandlung von diabetischen Zuständen, wofür sie entweder allein oder in Kombination mit anderen, gleichfalls auf den Kohlehydratstoffwechsel einwirkenden Substanzen geeignet sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Phenol der Formel EMI1.2 worin R1 eine gegebenenfalls C-substituierte Oxymethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Formylgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt. Bei den Reaktionen ist es mitunter wünschenswert, dass man in Verbindungen mit freier p-Stellung zur OH Gruppe diese p-Stellung intermediär durch einen nach erfolgter Oxydation leicht abspaltbaren Substituenten blockiert. Hierfür kommen in Frage Halogen, Nitrooder Aminogruppen, die man z. B. durch reduktive Verfahren wieder entfernen kann; eine weitere Möglichkeit ist die Blockierung der p-Stellung mit einem tert. Butylrest, welcher mit Aluminiumchlorid abspaltbar ist. Die Herstellung der ungesättigten Salicylsäuren (A = ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest) erfolgt prinzipiell in analoger Weise wie die der gesättigten Verbindungen, wobei allerdings diejenigen Methoden weniger geeignet sind, bei denen z. B. die Aralkenylgruppe in Mitleidenschaft gezogen wird. Die Aralkenyl-salicylsäuren besitzen selbst eine starke blutzuckersenkende Wirkung. Sie sind aber auch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen obiger Formel, in welcher A einen Alkylenrest bedeutet; denn sie lassen sich durch Hydrierung in einfacher Weise in die Aralkyl-salicylsäuren überführen. Beispiele 1. 3-(a-Methyl-benzyl)-salicylsäure durch Oxydation eines Saligenin-Derivates a) 3 -(a-Methyl-benzyl)-5 -chior-saligenin 23,3 g 2-(a-Methyl-benzyl)-4-chlor-phenol (vgl. J. Amer. Soc. 76/1954, S. 4547) werden nach Zugabe von 4 g Natriumhydroxyd in 10 0 iger wässriger Lösung und 15 g 40% iger Formalinlösung 12 Stunden bei 400 gerührt. Danach wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Sodalösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Als Rückstand bleiben 26 g (= 99/0o) gelbliches Öl, das nach der papierchromatographischen Prüfung einheitlich und frei von Ausgangsmaterial ist. b) 3 -(a-Methyl-benzyl)-saligenin 15,5 g des nach a erhaltenen Produktes werden in 350 ml Methanol gelöst und mit 62 ml in Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von in Wasser suspendierter 10 % Der Palladium-Kohle wird bei Normaldruck hydriert. Dann wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und der Rückstand angesäuert. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Lösung neutral gewaschen getrocknet und konzentriert. Durch Zugabe von Ligroin werden 8,7 g (= 65 %) Kristalle erhalten. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Ligroin schmelzen die weissen Kristalle bei 64-66 (FeCl5-Reaktion in CH30H: blau). Die nach Beispiel 1 erhaltene Säure lässt sich mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Saligenin-Derivat reduzieren, das mit dem obigen Produkt keine Schmelzpunkt-Depression gibt. c) 2-Methoxy-3 -(a-methyl-benzyl)-benzylalkohol 5 g 3-(a-Methyl-benzyl)-saligenin wurden in 50 ml Methanol gelöst und 1,8 g Natriummethylat und 5 ml Methyljodid zugegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluss werden nochmals 5 ml Methyljodid zugegeben und weitere 3 Stunden erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Lösung wird zur Entfernung von nicht veräthertem Ausgangsmaterial so lange mit Claisenlauge ausgeschüttelt, bis diese farblos bleibt, dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (4,3 g = 81 %) ist ein papierchromatographisch einheitliches, öliges Produkt; die FeCl3-Reaktion ist negativ. d) 2-Methoxy-3 -(a-methyl-benzyl)-benzoesäure 2 g des nach c erhaltenen Alkohols werden mit 40 ml ln Natronlauge versetzt. Unter Rühren werden bei 500 58 ml einer 3 % igen Kaliumpermanganat Lösung zugetropft. Nach einstündigem Nachrühren wird etwas Alkohol zugegeben und die Lösung vom Braunstein befreit. Die klare Lösung wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Als Rückstand bleiben 1,4 g (= 66X) eines gelblichen Öls, das direkt entmethyliert wird. e) 3(a-Methyl-benzyl)-salicylsäure 1,4 g 2-Methoxy-3-(a-methyl-benzyl)-benzoesäure werden mit 50 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure eine Stunde am Rückfluss gekocht. Man engt im Vakuum ein, nimmt in 2n Sodalösung auf und extrahiert mit Benzol. Die wässrige Lösung wird neutralisiert, mit Kohle versetzt und heiss filtriert. Da beim Ansäuern ein schmieriges Produkt erhalten wird, nimmt man nochmals in Äther auf, der dann mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers bleibt 1 g (= 76S) eines Öls zurück, das beim Versetzen mit Ligroin sofort durchkristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Benzol-Ligroin schmilzt die Verbindung bei 136-1380. Bei der papierchromatographischen Untersuchung erweist sie sich als identisch mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung; der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression. 2. 3 -( -Methyl-benzyl)-salicylsäure durch Oxydation eines Salicylaldehyd-Derivates I. unter intermediärer Blockierung der p-Stellung a) 3 -(a-Methyl-benzyl)-5-chlor-salicylaldehyd Das aus 55 g 2-(a-Methyl-benzyl)-4-chlor-phenol erhaltene Saligenin-Derivat wird in 475 g 10 % iger wässriger Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 58,5 g m-nitrobenzol-sulfosaurem Natrium 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt (vgl. J. pr. Ch. 158, 254/1941). Die dunkle Lösung wird dann abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 6 gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Destillation 34,3 g (= 55, 7 S) 3-(a-Methyl-benzyl)-5chlor-salicylaldehyd vom Kp.0'4: 160-1630; Fp. 35 bis 370 (aus Methanol). b) 3-(a-Methyl-benzyl)-5 -chlor-salicylsäure 20 g des gemäss a erhaltenen Aldehyds werden in 157 ml 10% iger wässriger Natronlauge gelöst und bei 500 mit einer Lösung von 13,1 g Silbernitrat in 30 ml Wasser versetzt (vgl. J. org. Chem. 12, 85/1947). Die Suspension wird 30 Minuten bei 500 nachgerührt, dann abgesaugt, der Rückstand mit Wasser ausgewaschen und in das Filtrat Schwefeldioxyd eingeleitet. Das ausgefallene schmierige Produkt wird in Äther aufgenommen und die Lösung nach Waschen mit Wasser und Trocknen wieder eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Toluol/Ligroin umkristallisiert und ergibt 11,2 g (= 53%) 3 (a-Methyl-benzyl)-5-chlor-s alicylsäure vom Fp. 157-1580. In analoger Weise erhält man die entsprechende Bromverbindung: 3- (a-Methyl-benzyl)-5-brom-salicyl- säure, F. 150-1520. c)3 -(a-Methyl-benzyl)-salicylsäure 1,4 g 3 -(a-Methyl-benzyl)-5-chlor-s alicylsäure werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g 10 % iger Palladium-Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (1,2 g) wird aus Toluol umkristallisiert. Die reine Substanz schmilzt bei 136-1380 und zeigt keine Schmelzpunkt-Depression mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung. II. ohne Blockierung der p-Stellung a) 3-(a-Methyl-benzyl)-salicylaldehyd Das gemäss Beispiel 4b erhaltene Saligenin-Derivat wird nach der oben unter 5 Ia beschriebenen Methode zum Aldehyd oxydiert. Man erhält den 3-(a-Methylbenzyl)-salicylaldehyd in einer Ausbeute von 23 % d. Th.; Kp. o, 5 : 140-1450; F. 30-330. b) 3 -(a-Methyl-benzyl)-salicyls äure Die Oxydation des Aldehyds erfolgt analog Beispiel 5 Ib. Man erhält die 3-(a-Methyl-benzyl)-salicylsäure in 93 % iger Ausbeute. Nach Umkristallisieren aus Toluol schmilzt die Verbindung bei 136-1380; sie ist mit den Produkten gemäss Beispiel 1 und 5c identisch, denn der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression, und im Papierchromatogramm werden die gleichen Rf-Werte gefunden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Salicylsäuren der Formel EMI3.1 in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxyloder niedrige Alkyl- bzw. Alkoxygruppen bedeuten und A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Phenol der Formel EMI3.2 worin R1 eine gegebenenfalls C-substituierte Oxymethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Formylgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen mit freier p-Stellung zur OH-Gruppe diese p-Stellung intermediär durch einen nach erfolgter Oxydation abspaltbaren Substituenten blockiert.
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