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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Wirkung des Vitamins
E Die bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Synthese von d, 1-a-Tocopherol
(Helvetica chimica acta Bd. 21 [1938],. S. 52o und S.939; Nature, Bd. 14.2
[i938], S.36; Journal of the Chemical Society, London [19383, S.-1382; Science
[New York], Bd. 88 [1938], S. 37) gehen alle von 3, 6-Dioxy-1, 2, 4-trimethylbenzol
(Pseudocumohydrochinon) aus, das mit Phytol (oder Phytylhalogenid biw. Phytadient)
kondensiert wird. Das stets benötigte Pseudocumohydrochinon ist nach den bis jetzt
bekannten Literaturvorschriften nur sehr schwierig und mit schlechten Ausbeuten
erhältlich.
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Für die Synthese des d, 1-a-Tocopherols ergibt sich daher die Aufgabe,
entweder nach einem besseren Herstellungsverfahren für das Pseudocumohydrochinon
zu suchen oder eine neue Synthese des d, 1-a-Tocopherols aufzufinden, die die genannte
schwer zugängliche und außerdem wegen großer Oxydationsempfindlichkeit weitere Schwierigkeiten
bereitende Verbindung nicht mehr benutzt.
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Die vorliegende Erfindung-bietet eine sehr vorteilhafte Lösung der
zuletzt genannten Aufgabe durch eine neue Synthese des d, 1-a-Tocopherois, die darin
besteht, Phytol oder seine zur Chromansynthese geeigneten Abkömmlinge mit 3-Amino-6-oxy-1,
2; 4.-trimethylbenzol, dessen Aminogruppe blockiert ist, zu kondensieren und im
erhaltenen Aminochroman die wieder freigelegte Aminogruppe durch Diazotieren und
Verkochen in eine Oxygruppe_ überzuführen oder das Aminochroman durch Oxydation
und Verseifung in das Chinon und dieses durch Reduktion in das d, 1-a-Tocopheral
zu verwandeln.
Das für diese Synthese benötigte 3-Amino-6-oxy-i,
2, 4-trimethylbenzol gewinnt man in glatt mit fast quantitativer Ausbeute verlaufenden
Reaktionsstufen aus i, -2, 4-Trimethyl-: 6-oxybenzol (Isopseudocumenol), das ein
leicht zugängliches Produkt des Steinkohlenteers ist. Man verwandelt das Isopseudocumenol
in die N itrosoverbindung und reduziert die Nitrosogruppe z. B. katalytisch zur
Aminogruppe.
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Die Blockierung der Aminogruppe des 3-Amino-6-oxy-i, 2, 4-trimethylbenzols
erfolgt z. B. durch Acylierung. Vorzüglich hat sich für diesen Zweck die Formylierung
bewährt, die man auf verschiedenem Wege, z. B. durch Erhitzen des 3 Amino-6-oxyr,2,.I-trimethylbenzols
mit Ameisensäureester oder auch mit Ameisensäure selbst durchführen kann. Auch im
letzterwähnten Falle tritt überraschenderweise keine Veresterung der phenolischen
Hydroxylgruppe ein, sondern lediglich eine vollständige Formylierung der Aminogruppe,
obwohl die Aminogruppe durch zwei o-ständige Methylgruppen sterisch gehindert ist,
während eine o-Stellung der phenolischen Hydroxylgruppe unbesetzt ist. Den Schutz
der Aminogruppe kann man außer durch Acylierung z. B. auch durch Benzylierung bewirken.
Die Acyl-oder Benzylgruppe wird nach der Kondensation wieder abspalten.
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Die Kondensation des in der Aminogruppe substituierten 3-Amino - 6-oxy-
1,:2, 4-trimethylbenzols mit Phytol bzw. seinen für die Chrömansynthese geeigneten
Derivaten erfolgt praktisch in Anwesenheit saurer Katalysatoren, wie Zinkchlorid
oder Ameisensäure. Man kann z. B. das Formylderivat mit Phytylbromid in Gegenwart
von Zinkchlorid in Benzol kondensieren. Daß unter diesen Umständen eine Kondensation
zum Chroman stattfindet, die analog der Kondensation von Pseudocumohydrochinon mit
Phytylbromid bei Anwesenheit von Zinkchlorid in benzolischer Lösung verläuft, ist
auffallend, weil das Aminoderivat im Gegensatz zum eben erwähnten Hydrochinon in
Benzol fast unlöslich ist.
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Das so gewonnene Kondensationsprodukt ist ein in der Aminogruppe substituiertes
2- 5, 7; 8-Tetramethyl-2-(q', 8', z2'-trirnethyltridecyl)-6-aminochroman. Die Abspaltung
der die Atninogruppe blockierenden Gruppen gelingt bei Acylverbindungen durch Hydrolyse,
vorzugsweise durch saure Hydrolyse. Falls die Aminogruppe durch den Benzylrest geschützt
war, kann man diese Gruppe auch durch katalytische Hydrierung als Toluol abspalten.
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Besonders leicht läßt sich wiederum die Formylgruppe abspalten. Wenn
man 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4', 8', i2'-trimethyltridecyl)-6-formylaminochroman
mit wäßrig-alkoholischerSalzsäure kocht,soerhältman dasgutkristallisierte 2, 5,
7, 8-Tetramethyl-2-(q.', 8', t 2'-trimethyltridecyl) - 6-aminochromanhydrochlorid.
Wenngleich diese Verbindung ihrer Zu-
sammensetzung nach ein Salz einer aromatischen
Base mit einer starken Säure ist, so sind ihre Eigenschaften doch derart modifiziert,
daß sie sich nicht in Parallele mit anderen aromatischen Aminen setzen läßt. Das
Hydrochlorid z. B. ist in Wasser unlöslich, in Äther löslich. Schüttelt man es mit
einer Mischung von Wasser und Äther, so tritt völlige Hydrolyse ein; in den Äther
geht die Base, in die wäßrige Schicht die Salzsäure. Es ist nicht möglich, einer
Lösung der Base in Äther, Petroläther, Benzol oder anderen organischen Lösungsmitteln
die Base mit wäßriger Salzsäure zu entziehen. Es ist nach diesem Verhalten berechtigt,
hier von einer Kryptobase zu sprechen, wobei zunächst offengelassen werden muß,
ob dieses Verhalten durch den langen aliphatischen (lipoiden) Rest allein bedingt
wird oder ob auch die sterische Hinderung der Aminogruppe durch zwei o-ständige
Methylgruppen mit von Einfluß ist.
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Hiernach konnte man keine Hoffnung haben, die Überführung der Aminogruppe
der in Rede stehenden Chromane in die gewünschte Oxygruppe auf dem üblichen Wege
der Diazotierung und Verkochung durchführen zu können.
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Dazu kommt noch, daß das 2, 5, 7, 8-Tetramethyl - 2 - (4', 8', 12'
- trimethyltridecyl) -6-aminochroman ebenso wie bekanntlich die analog gebauten
Tocopherole sehr oxydationsempfindlich ist. Es war daher zu befürchten, daß die
oxydierende Wirkung der salpetrigen Säure gegenüber der Diazotierung vorherrschen
würde.
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Überraschenderweise stellte sich aber her-
aus, daß man die
Diazoverbindung glatt in
üblicher Weise herstellen kann und daß beim Verkochen
der wäßrig-alkoholischen Lösung des Diazoniumsalzes hauptsächlich d, 1-a-Tocopherol
entsteht, also die OH-Gruppe eintritt und nicht, wie es beim Kochen alkoholischer
Lösungen von Diazoniumsalzen die Regel. ist, die O C" H,5-Gruppe oder bei größerem
Molekulargewicht ein Wasserstoffatom.
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Man kann aber das 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2 - (q.', 8', 12'- trimethyltridecyl)
- 6 - aminochromän auch durch Oxydation, Hydrolyse des Chinonimins und Reduktion
des so gewonnenen Chinons in d, 1-a-Tocopherol verwandeln.
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Das als Zwischenprodukt angenommene d, 1- a-Tocopherylchinon wurde
bereits durch
Oxydation von synthetischen d,1-a-Tocopherol gewonnen
(Naturwissenschaften Bd. 26 [19381, S. 367).
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Neu und überraschend ist bei dieser Reaktionsfolge, daß bei der Reduktion,
die z. B. mit Zinkstaub oder anderen Reduktionsmitteln oder durch katalytische Hydrierung
in saurer Lösung erfolgen kann, der Chromanring spontan wieder geschlossen wird
und daß so zum d,1-a-Tocopherol gelangen kann.
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Insgesamt lasen- sich die beschriebenen Reaktionen durch folgende
Formelreihen darstellen
Das d,1-a-Tocopherol wurde jeweils durch sein Absorptionsspektrum, durch die Bildung
des von K a r r e r und Mitarbeitern beschriebenen Allophanates und endlich durch
seine Vitamin-E-Wirks:amkeit im Tierversuch erkannt.
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Der Schutz soll sich auch auf dieHerstellung des 'z, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(q.',
8', 12'-trimethyltridecyl)-6-aminochromans nach dem ersten Teil .des oben beschriebenen
Verfahrens für sich erstrecken, weil diese Verbindung im Tierversuch eine Vitamin-E-Wirkung
zeigt, die stärker ist, als man sie mit synthetisch gewonnenen Verbindungen, ausgenommen
das d,1-a-Tocopherol selbst, bisher erzielen konnte. 1o mg der synthetischen Verbindung
auf einmal gegeben, zeigten volle Vitamin-E-Wirkung bei neun von zehn geprüften
Tieren. Beispiele 1. 12o g 3-Amino-6-oxy-1, 2, 4-trimethylbenzol werden mit 24o
ccm 99°/oiger Ameisensäure 3 Stunden am Rückflußkühler auf ioo° erhitzt. Die Formylverbindung
kristallisiert beim Erkalten der Lösung aus und wird abgesaugt. DieAusbeutebeträgt71°/oderTheorie.
Durch Eindampfen der Laugen im Vakuum und nochmaliges Umsetzen mit Ameisensäure
kann eine fast theoretische Ausbeute an 3-Formylamino-6-oxy-1, 2, 4-trimethylbenzol
erreicht werden. F. 2150.
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7,29 3-Formylamino-6-oxy-1, 2,4-trimethylbenzol, x2,o g Phytol
und 6o ccm 99°/oige Ameisensäure werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Erkalten wird die Lösung mit viel Wasser verdünnt
und das ausgeschiedene
C)1 ausgeäthert. Die Xtherlösung wird mit Wasser und mit 2 nwäßriger Natronlauge
abgeschüttelt, bis die Lauge stark phenolphtlialeinalkalisch bleibt. Die Ätherlösung
wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Petroläther gelöst
und auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chromatogramm wird mit reichlich Petroläther
entwickelt. Am oberen Ende der Säule wird eine geringe Menge einer gefärbten Verbindung
festgehalten, dann folgt eine breite Zone, die das gewünschte Chroman enthält und
die nach unten wiederum von einer schmalen Farbzone begrenzt wird. Etwas nicht umgesetztes
Phytol wird nicht absorbiert. Die breite, farblose Zone wird mit einer Mischung
von 9 Teilen Äther und i Teil Methanol eluiert und die erhaltene Lösung zur Trockne
eingedampft. Man erhält 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2 - (4 , 8', 12- trimethyltridecyl)
- 6 - formylaminochroman als farbloses, zähes 01, das langsam kristallisiert.
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Zum gleichen Chroman kann man gelangen, wenn man statt 3-Formylamino-6-oxy-i,
2, 4-trimetliylbenzol eine äquivalente Menge 3-Amino-6-oxy-i, 2, 4-trimethylbenzol
mit Phytol und Ameisensäure umsetzt. Die Aufarbeitung erfolgt auf die gleiche Weise.
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6,o- 2, 5, ;, 8-Tetramethyl-2-(4', 8', i 2'-trimethy ltridecyl)-6-formylaminochroman
werden in 120 ccm io°/oiger absolut alkoholischer Salzsäure in der Wärme gelöst,
mit 26 ccm Wasser versetzt und i Stunde unter Rückflußkühlung gekocht. Beim Erkalten
kristallisiert das Hydrochlorid des 2, 5, 7, 8-Tetramethyl - 2 - (4', 8', 12' -
trimethyltridecyl)-6-aminochroinans aus. Die Ausbeute beträgt 5,7 g oder 93 % der
Theorie. Die Verbindung schmilzt bei 158 bis 16o° und zeigt im Tierversuch Vitamin-E-Wirkung.
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0,932g 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4,.8', i2'-trimethyltridecy 1) -6-aminochromanhydrochlorid
werden in 8 ccm Alkohol gelöst und mit 0,5 ccm 35°/oiger Salzsäure versetzt. Die
Lösung wird mit Eis gekühlt und tropfenweise mit 2,2 ccm einer normalen N atriumnitritlösung
versetzt. Man läßt die Lösung längere Zeit kühl stehen, verdünnt dann mit i 5o ccm
Wasser und kocht die Lösung unter Durchleiten eines inerten Gases am Rückflußkühler.
Es entwickelt sich Stickstoff. Gleichzeitig scheidet sich 01 ab. Dieses wird
mit Petroläther aufgenommen, chromatographiert und mit Petroläther entwickelt. Die
von zwei gelben Zonen begrenzte farblose, breite Zone wird mit Äther -1- Methanol
(9 + i) eluiert. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende 01-ist
d,1-a-Tocopherol.
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2. 18,8 9 3 Amina-ti-oxv-1, 2, 4.-trimethylbenzolhydrochlorid
werden in ioo ccm Eis-. Wasser aufgeschlemmt und mit 13,6 g kristallisiertem Natriumacetat,
das 3 Moleküle Kristallwasser enthält, versetzt. Nach Zugabe von 20,6g Essigsäureanhydrid
schüttelt man die Lösung i Stunde. Dabei wird sie nach kurzer Zeit fest, läßt sich
aber nach tüchtigem Durchrühren wieder weiterschütteln. Die Kristalle werden abgesaugt
und getrocknet. Die Ausbeute an 3-Acetamino-6-oxy-i,2,4-trimethylbenzol ist fast
quantitaiv. F. 185 bis 186°. .
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Zu einer Lösung von 7,5 g Phytylbromid in i oo ccm Benzol gibt man
3,86 g 3-Acetamino-6-oxy-i, 2, 4-trimethylbenzol und 2,o g wasserfreies Zinkchlorid.
Die Mischung wird so lange unter Rückfluß gekocht, bis die Bromwasserstoffentwicklungbeendetist.
Nach dem Erkalten wird die Benzollösung abgegossen, mit Ammoniak, 2 n-Natronlauge
und Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird in Petroläther gelöst und auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Es ergibt sich
das gleiche Bild wie bei der entsprechenden Formylverbindung in Beispiel i. Man
erhält das 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2- (q', 8', 12 -trimethyltridecyl)-6-acetaminochroman
als dikkes 01, das langsam kristallisiert.
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Diese Verbindung wird in salzsaurer wäßrig-alkololischer Lösung verseift
und wie in Beispiel i auf d, 1-a-Tocopherol weiterverarbeitet.
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3. 7,5 Phytylbrornid werden in ioo ccm Benzol gelöst und zu 3,6g 3-Formylamino-6-oxy-i,
2, 4-trimethylbenzol und i,8 g wasserfreiem Zinkchlorid gebracht. Die Mischung wird
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Formylaminooxytrimethylbenzol geht ziemlich
rasch in Lösung, und es entweicht Bromwasserstoff. Nach dem Erkalten wird die Benzollösung
vom zerflossenen Zinkchlorid abgegossen und mit Äther verdünnt. Diese Lösung wird
im Scheidetrichter nacheinander mit Ammoniak, 2 n-wäßriger Natronlauge und Wasser
gewaschen, hierauf getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der ölige Rückstand
wird in Petroläther gelöst und, wie in Beispiel i angegeben, gereinigt. Man erhält
2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2 - (4', 8', 12' - trimetyhltridecyl) - 6 - formylaminochroman,
das mit ioo/oiger absolut alkoholischer Salzsäure zum freien Aminochroman verseift
wird. Dieses kann nach Beispiel i weiterverarbeitet werden, oder man verfährt nach
dem im folgenden Beispiel angebenen Verfahren.
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4. 0,932g 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4 , 8',12'-trimethyltridecyl)
- 6 - aminochromanhydrochlorid werden in 7 ccm absolutem Alkohol warm gelöst und
mit 2o ccm Wasser versetzt,
wodurch eine Trübung der Lösung eintritt.
Nach Zugabe von 6 ccm Liquor Ferri sesquichlorati DAB. 6 wird die Mischung ü/2 Stunden
am Dampfbad erhitzt. Es entsteht ein braunes Öl, das mit Äther extrahiert
wird. Der Eindampfrückstand der Ätherlösung wird in wäßrig-alkoholischer. Salzsäure
mit überschüssigem Zinkstaub reduziert, dann die farblose Lösung mit Wasser verdünnt,
das ausgeschiedene d,1-a-Tocopherol mit Petroläther gelöst und durch Chromatographieren
auf Aluminiumoxyd gereinigt. Die Verbindung wird mit Äthermethanol eluiert. Der
Rückstand ist d, 1-a-Tocopherol.