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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Wirkung des Vitamins
E
Gegenstand des Hauptpatents 703 957 ist ein Verfahren zur Herstellung
von VerbinduDgen mit der Wirkung des Vitamins E, das darin besteht, daß man
3-Amino-6-,oxy- 1, 2, 4-trünethylbe.nzol mit Phytol oder seinen zur Chromansynthese
geeigneten Abkömmlingen kondensiert, wobei die Amin.ogruppe vor der Kondensation
z. B. durch Formylierung bliDkkiert und danach wieder freigelegt wird, und daß man
das erhaltene 2, 5, 7, 8-TetramethY1-2-(4', 8', i?,'-trimethyltridecyl)-6-ami-nochroman
entweder diazo-tiert und verkocht, oder 'daß man es #oxydiert, zum zugehörigen Chinon
verseift und dieses zum d, 1-a-T.ocopherol reduziert.
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Bei der weiteren Durcliarbeitung dieser Erfindung ist nun festgestellt
worden, daß sich das geschilderte Verfahren auc«h auf die-Z, jenigen Abkömmlinge
des 3-Amino-6-oxy-1, 2, 4-trimethylbenzols mit Erfolg ausdehnen läßt, die eine Methylgruppe
weniger besitzen. Für die Durchführung der Erfindung kommen demnach als Ausgangsstoffe
solche 3-Amino-6-loxydi,methylbenzole in Frage, die mindestens eine der Stellungen
i oder 5 unsubstituiert enthalten.
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Gegenüber der bis jetzt bekannten Synthese der Nor-d,1-a-To#eopherole
aus entsprechend substituierten Hydro,chino"n#ein und Phytol (oder seinen Derivaten)
hat das Verfahren nach der Erfindung vor allem zwei Vorteile: Die p-Aminophenole,
die nach der Erfindung benutzt werden, stellen die üb-
lichen Vorstufen bei
der Herstellung der Hydrochinone dar und sind deshalb in allen Fällen leichter und
mit weniger Reaktionsstufen
zu-än-lich als die letzteren. Bedeut-C
Z2 samer ist jedoch der zweite Vorteil: Wenn man Xylohydrochinon mit Phytol oder
Phytylbromid in Reaktion bringt, so entstehen meist Gemische mehrerer Verhindunuen,
und zwar erhält man -neben dem gewünschten Oxychroman Kondensationsprodukte, die
durch den Eintritt von zwei Plivtolresten in das Molekül entstai:den sind und die
nur sulir mühsam von, den in erster Linie -,ew#insclitcii Reaktionsprodukten zi'),-,etreiiiit
werden künnen (Helvetica chimica acta Bd.21, S.823,
S. 1234; Bd. 22-#
S. 661 ). Durch Verwendung von Phytol statt Phytylbromid und Kondensieren
in Ameisetis'iure entstehen Formylester der Pheno1c. die durch Kochen mit Natriummethylatlösung
gespalten "verden müs-Z, ZD sen. Dies ist bei der Oxydationsempfindlicbkeit der
Verbindungen sehr lästig. Die für Z,
dieses verbesserte Verfahren ange-el)#-ii#(,i)
Ausbeuten sind daber sehr mäßi'-.
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Ferner wurde vorgeschlagen, zunächst Monobenzylätlier oder Monobenzonte
der Hydrochinone zu bereiten und nachher die schützenden Gruppen durch katalytische
Hy-
drierung und alkalische Hydrolyse zu entfernen. Ge-enüber diesen Befunden
ist es überraschend, daß man beim Arbeiten nach der Erfindung unter Benutzung der
p-Aminophenole in einfacher Weise züi den 6-Aminochromanen gelangen kann, ohne d#iß
dabei Nebenprodukte durch Eintritt Von. zWei Pbytolresten auftreten.
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Die Blochierung der Aminogruppe der
DimethY1-3-amitio-6-oxvbeiizole
erfolgt z. B. durch Acylierung. FÜ diesen Zweck I hat sich besonders die
Formvlicrung bewährt, die inan z. B. durch Erhitzen des Amins mit Ameisensäurcester
oder auch mit Ameisensäure erreichen kann. Auch in den Fällen, in denen die Aminogruppe
durch zwei o-stäiidi#c Alkylgruppen Z sterisch gehindert ist, tritt'#dabei
überraschendenvoise eine Veresterung du#r phenolischen Hydroxylgruppe nicht ein.
Die Kondensation der in der Amitiogruppe substituiertenAbkömmlinge derDimethyl-3-amino-6-oxybenzole
mit Phytol bzw. seinen für die Chromansynthese geeigneten Derivaten er-C t3 folgt
praktisch in Anwesenheit saurer Katalvsatoren, wie Zinkchlorid oder Ameisensaure.
Eine vorteilhafte-Arbeitsweise bestehtz. B. darin, das Formviderivat mit Phytylbromid
in Gegenwart von 'Zinkchlorid in Benzollösung zu kondensieren. Diese Reaktion läßt
sich auffallenderweise auch in den Fällen glatt durchführen, in denen das Aminoderivat
in Benzol sehr schwer löslich, ist. Man erhält so alkylierte, in der Aminogruppe
substituierte 6-Aminochromane, die in Stellung 2 den Rest des 4', S', i 2'-Trimethyltridecyls
tragen. Die Abspaltung der die Aminogruppe blockierenden Gruppen gelingt
bei Acylverbindungen durch Hydrolyse, vorzugsweise durch saure Hydrolyse. Besonders
leicht abspaltbar ist die Formylgruppe.
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Die nach der Erfindung hergestellten Trinietliyl-6--,tmino-2-(4',
8', 12'-trimethyltridecyl)-chrornane haben sehr schwache basische Eigenschaften.
Ihre Salze hydrolysier-en meist vollständig mit Wasser. Äus der wäßrigen Lösung
der Salze 1 'ißt sich daher die Base mit Äther ausschütteln. Bei diesem
Verhalten ist es auffällig, daß man hei diesen Verbindun,#en eine ü berführung
der Amino-,gruppe in die 0.-,zygrtippe auf dem übLichen Wege der Diazotierung
und Verkochung durchführen kann. Diese Reaktion gelingt auch trotz der sehr hohen
Oxydationsempfindlichkeit derartiger Amine. Beim Verkochen der wäßrig-alkoholischen
Lösung der Diazoniumsalze entsteht hauptsächlich die Verbindung mit der Oxygruppe
an Stelle der ursprünglich vorhandenen Aminogruppe und nicht, wie es beim Kochen
alkoholischer Lösungen von Diazoniumsalzen sonst die Regel ist, die Verbindung mit
einer OC,115-Gruppe oder einem Wasserstoffatem.
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Man kann aber die Triniethyl-6-amino-2-(4', 8', 1 2'-trimetli#-Itridecyl)
-chromane auch durch Oxydation, Hydrolyse des erhaltenen Chinonimins und Reduktion
des so gewoanenen Chinons, wobei nur in Ausnahmefällen der Ringschluß zum Chroman
noch b-esonders erzwungen werden muß, in Homel-age des d, 1-(i-'Focopherols
umwandeln.
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Die nach der Erfindung erhaltenen niederen flomologcii des
d, 1-a-Tocopherols, die ja z.T. bereits bekannt sind, zeigen teilweise
hohe VitaminE-Wirkung. Von hervorragendem Interesse ist es aber, daß auch die als
Zivischenproduktu gewonnenen 6-Acylaminochromane, insbesondere die 6-Formylamin#ochronlane
und ebenso die freien 6-Aminochromane, die man vorteilhaft in Form ihrer gut kristallisierenden
Salze anwenden kann, starke VitaminE-Wirksarnkeit zeigen. Bekanntlich bildet das
d,1-(i-l'ocophcrol selbst keine kristallisierenden Salze. Ein weiterer Vorteil der
nach der ]Erfindung gewonnenen Aminochromane vor dem d,1-a-Tecopherol und seinen
niederen Homologeii besteht darin, daß die zuerst genannten Stolie gegen Luftsauerstoff
nicht empfindlich sind. B e i s p i c 1 e 1. 6,69 3-FormylaMit10-2,4-düiiethyl-6-#oxybenzol
(F.232', bereitet durch Kochen von 3-Amino-2,4-dimethyl-6-oxybenzolmitAmeisensäure)
und 12 g Phytol werden in 6o ccm 990/0 igeIr Ameisensäure 6 Stunden
unter Rückfluß 9 -ocht. Nach dem Erkalten wird die Mischung mit viel Wasser
verdünnt und das
ausgeschiedene öl ausgeäthert. Die Ätherlösung
wird einmal nüt Wasser und hierauf Mit 2n-wässeriger Natronlauge ausgeschütteit,
bis die Lauge stark phenolphthaleinalkalisch bleibt. Die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2oo ccm Normalbenzin gelöst,
auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Normalbenzin entwickelt. Schmale, gefärbte
Zonen am oberen und unteren Ende der Säule werden. entfernt. Die farblose, breite
Mittelzone wird mit einem Gemisch von 9 Teilen Äther und i Teil Methanol
eluiert und die verhaltene Lösung eingedampft. Man erhält 2, 5, 7-l'rimethyl-2-
W, 8, 1 2'-trimethyltridecyl)-6-formylaminochroma:n# als farble,ses
öl.
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Zur gleichen Verbindung kann man in ebenso guter Ausbeute gelangen,
wenn man statt 3-Formylamin0,-2, 4-dimethyl-6--oxyben7,o#l. die äquivalente Menge
3-Amino-2, 4-dimethyl-6-oxybenzol mit Phytol in Ameisensäure unter den gleichen
Bedingungen umsetzt.
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10 9 2, 5, 7-Trimethyl-2- (4', 8', 1 2'-trimethyltridecyl)-6-formylamin,o-chroma-n
werden in 2ooccm i5%iger alkoholischer Salzsäure gelöst, mit 2o ccm Wasser versetzt
und i Stunde unter Rückfluß'gekacht. Beim Erkalten und vorsichtigem g Wasserzusatz
kristallisiert das Hydrochlorid des 2,5,7-Trimethyl-2- W, 8', 12,-trimethyltridecyl)-6-aminochroma-ns
aus. Die Verbindung schmilzt bei 117 bis i2o'. Die Ausbeute ist fast quantitativ.
Die Verbindung zeigt starke VitaminE-Wirkung (einmalige Verabreichung von
3 mg ist bei 6o% der eingesetzten Ratten wirksam). Das daraus leicht erhältliche
2,5,7-Trimethyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)-6-p-nitrobenzo#ylami-n,o,chro#-man
bildet gelbe Kristalle vom F. 147'.
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Durch Diazotieren und Verkochen des 2,5,7-Trimethyl-2-(4',
8', 12'-trimethyltridecyl)-6-aminochromans erhält man das bekannte 2, 5,7-Trimethyl-2-
(41, 8', 1 2'-trimethyltridecyl) -6-oxych-roman.
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2. 6,6 9 3-Formylamino- 1, 4-dimethyl-6-ioxybenzol vom
F. 202' (hergestellt aus 3-Amin#o-1, 4-dimethyl-6-oxybenzol vom F. 239' durch
Kochen mit Ameisensäure), 12 g Phytol -und 6o ccm 99 %ig-e Ameisensäure werden
6 Stunden im Stickstoffstrom am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt
genau wie im Beispiel i und ergibt 2, 5,8-Trimetliyl-2- (4, 8', 12'-trimethyltridecyl)-6-formylamino,chroma-n
als farbloses' zähes öl.
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Die Verseifung dieser Verbindung mit wäßrig-alkoh#olischer Salzsäure
wird in Siedehitze unter Stickstoff vorgenommen. Das Hydrochlorid des 2,5,8-Trimethyl-2-(,1!,8',
12'-trimethyltridecyl) -6-aminochrorna-ns scheidet sich ölig ab und wird durch Umfällen
aus alkoholischer Salzsäure mit Wasser gereinigt.
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Die Base zeigt Vitamin E-Wirksamikeit. Einmalige Verabreichung von
i o mg der Base ist bei 6o (),lo der :eingesetzten Ratten wirksam. Die Base gibt
mit p-Nitrobenzo#ylchl#orid in Pyridinlösung kristallisiertes 2, 5, 8-Trimethyl-2-(4',
8', 1 2-trimethyltridecyll -6-p-n,itrobe-nzoylaminochro,man vom F. 8o#'.
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Die Umwandlung der Aminogruppe in die Hydroxylgruppe wird auch hier
durch. Diazo:-tieren und Verkochen vorgenommen -und liefert d, 1-ß-Toc-apherol.