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Verfahren zur Herstellung von Chromanen Gegenstand des Patents 711
332 ist ein Verfahren zur Herstellung von Chromanen, das u. a. darin besteht,
daB man das Keton der Formel
mit einem Organomagnesiumhalogenid umsetzt und den entstehenden tertiären Alkohol
gegebenenfalls mit wasserentziehenden Mitteln behandelt; die Reste R bedeuten entweder
alle Methyl, oder zwei davon sind Methyl und einer Wasserstoff, R' ist ein Kohlenwasserstoffrest.
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Bei der weiteren Ausarbeitung dieser Erfindung haben sich in gewissen
Fällen Schwierigkeiten dadurch ergeben, daB bestimmte Ätherreste - 0 R' ziemlich
, fest gebunden sind und sich durch die Einwirkung der Organomagnesiumhalogenide
nicht ohne weiteres abspalten lassen. Es wurde gefunden, daB man diese Schwierigkeit
umgehen kann, wenn man nicht von den im Hauptpatent benutzten Diäthern, sondern
von den entsprechenden 2-Monoäthern ausgeht. Durch Umsetzung mit Organomagnesiumhalogeniden
gelangt
man im Fall von schwer spaltbaren Äthern dann zu einem Monoäther
folgender Formel:
Bedeutung von R wie oben; R' ist ein Kohlenwasserstoffrest; R" ist der durch die
magnesiumorganische Verbindung eingeführte Rest.
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Dieser Monoäther geht je nach seiner Konstitution leichter oder schwerer
in das gewünschte Chroman über. Im einfachsten Fall erhält man spontan oder durch
'Einwirkung wasserabspaltender Reagenzien den Ringschluß; wenn sich aber in Stellung
2 eine schwer spaltbare Alkoxygruppe befindet, muß man die Monoäther zu dem zugehörigen
Chinon oxydieren, wobei die Äthergruppe abgespalten wird, aus dem man auf an sich
bekannte Weise durch Reduktion und dabei meist spontan erfolgende Wasserabspaltung
das gewünschte Chroman erhält. .
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Über die wichtigsten der bisher bekannten Synthesen von Chromanen
mit Vitamin-E-Wirkung und ihr Verhältnis zur vorliegenden Erfindung sei folgendes
ausgeführt: Die Synthese von Karrer und Mitarbeitern (Helv. chim. Acta, Bd. 21 [1938],
S. 52o, 939) gestattet, das a-Tocopherol aus Phytylbromid und Trimethylhydrochinon
mit Hilfe von Zinkchlorid als Katalysator herzustellen. Bergel und Todd (Nature,
London, B8. 142 [1938], S. 36; J. chem. Soc. London [1938], S. 1382) stellten fest,
daß zur Synthese auch Phytol selbst zu verwenden ist, und L. I. Smith und Mitarbeiter
(Science, Bd.88 [1938], S.37; J.Org. Chem. Bd. 4 [1939] S. 295) zeigten, daß die
Kondensation auch ohne Anwendung eines Katalysators durchführbar ist. Das jeweils
erhaltene Kondensationsprodukt entsteht in guter Ausbeute, muß jedoch durch chromatographische
Aufteilung gereinigt werden.
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Wie Karrer selbst in der Folgezeit gezeigt hat, eignet sich diese
Art der Synthese auch zur Darstellung einiger Kernhomologer des a-Tocopherols (Helv.
chim. Acta, Bd. 21 [1938], S. 1234, 1622; Bd. 22 [1939] S. 26o, 654, 661), wenn
auch die Synthese in diesen Fällen meist sehr viel weniger glatt verläuft als beim
a-Tocopherol. Die Karrersche Synthese hat sich jedoch als wenig geeignet erwiesen
zur Darstellung von Seitenkettenhomologen des a-Tocopherols, von denen eine ähnliche
Vitamin-E-Wirksamkeit wie von 'den Kernhomologen erwartet werden darf. In den 3
Jahren seit Auffindung der Karrerschen Synthese konnten nur zwei solcher Seitenkettenhomologen
hergestellt werden, die einfachen unwirksamen Grundkörper nicht mitgerechnet, nämlich
das 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4', 8'-dimethyhnonyl)-6-oxychroman (Helv. chim. Acta,
Bd. 21 [z938], S. 1622) und neuerdings das 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4'-methylpentyl)-6-oxychroman
(Helv. chim. Acta, Bd. 23 [194Ö]. S.581.
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Wie schwierig die Darstellung solcher Homologer nach dem Karrerschen
Verfahren ist, erhellt aus den Angaben der Autoren selbst, daß z. B. das Kondensationsprodukt
aus Trimethylhydrochinon und Farnesylbromid nicht in reiner Form isoliert werden
könnte. Jedes praktisch durchführbare synthetische Verfahren zur Herstellung von
Seitenkettenhomologen der Tocopherole ist daher als eine Bereicherung der Technik
anzusehen. Die Ausarbeitung solcher Verfahren ist aus diesem Grunde auch in Amerika
von L. I. Smith und Mitarbeiter (J. of Org. Chem., Bd. 4 [1939] S. 358; J. Amer.
Chem. Soc., Bd: 62 [194o], S. 142), allerdings bisher ohne endgültigen Erfolg, versucht
worden. Eine brauchbare Lösung der gestellten Aufgabe ist bis jetzt nur durch die
vorliegende Erfindung erreicht worden.
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Ein weiterer Vorteil des neuen synthetischen Verfahrens besteht darin,
daß die als Seitenkette der Tocopherolhomologen einzuführenden Alkylderivate stets
um 4 Kohlenstoffatome kürzer sind als die -bei der Synthese nach Karrer zu
verwendenden Alkylderivate. Außerdem kann auf die meist schwer einzuführende Doppelbindung,
die Voraussetzung der Karrerschen Synthese ist, verzichtet werden. Es liegt auf
der Hand, daß gesättigte und kürzere Derivate einfacher und wohlfeiler darstellbar
sind als ungesättigte und längere. Auch hierin liegt eine Bereicherung der Technik.
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Soweit nach der Erfindung Tocopherol selbst und nicht seine Homologen
hergestellt werden sollen, bedingt gerade dieser letztgenannte Umstand einen ausschlaggebenden
Vorteil. Für die Karrersche Synthese braucht man das synthetisch nur sehr schwierig
zugängliche Phytol, das auch aus natürlichem Ausgangsmaterial (Chlorophyll) hergestellt
eine kostbare Substanz bleibt. Demgegenüber ergeben sich für die synthetische Herstellung
des bei vorliegendemVerfahren anzuwendenden gesättigten, 4 C-Atome kürzeren Trimethyltridecylhalogenids
erheblich bessere technische Möglichkeiten. Beispiele Die als Ausgangsmaterialien
benötigten Ketone der im Text angegebenen Formel lassen sich aus Dimethyl- bzw.
Trimethylhydrochinonmonoäthern, z. B. durch Behandlung mit Formaldehydsalzsäure,
Kondensation des Reaktionsproduktes mit Natriumacetessigester und Verseifen, wobei
Kohlensäure abgespalten wird, gewinnen. Die Schmelzpunkte einiger für die folgenden
Beispiele benötigter Vorprodukte sind folgende: 3, 4, 6-Trimethyl-l-chlormethyl-2-methoxy-5-oxybenzol,
aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, lange weiße Nadeln vom F. 128°;
3, 4, 6-Trimethyl-l-chlormethyl-2-äthoxy-5-oxybenzol, F.123 bis 124°; 3, 4, 6-Trimethyl-l-chlormethyl-2-propyloxy-5-oxy
benzol,: F. 117 bis 118°; 3, 4, 6-Trimethyl-r-chlormethyl-2-butyloxy-5-oxybenzol,
F. 83 bis 85°;
3, 4, 6-Trimethyl-2-methoxy-5-oxybenzylaceton-(i),
aus Petroläther umkristallisiert, F. 81°.
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i. Herstellung von 2, 2, 5, 7, 8-Pentamethyl-6-oxychroman. 1,2 g 3,
4, 6-Trimethyl-2-methoxy-5-oxybenzylaceton-(i) werden in 5o ccm absolutem Äther
gelöst und 2o ccm einer i-molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther unter
Umschütteln zugegeben. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag, und eine kleine
Menge Methan wird entwickelt. Die Mischung wird mit dem gleichen Volumen Benzol
versetzt und etwa 4 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei der erstgebildete Niederschlag
langsam in Lösung geht. Zuletzt wird mit Eis und verdünntem H Cl zersetzt. Man extrahiert
nunmehr mit Äther, wäscht und trocknet die Lösung und entfernt schließlich das Lösungsmittel
im Vakuum. Der Rückstand wird in 5 bis io ccm Benzol heiß gelöst und dann ioo ccm
heißer hochsiedender Petroläther zugesetzt. Nach einigen Stunden scheidet sich der
tertiäre Alkohol in weißen Kristallblättchen aus. Dieser ist leicht löslich in Alkohol
und Benzol, und schwer löslich in Petroläther. In verdünntem wäßrigem Alkali ist
er ziemlich löslich und scheidet sich beim Ansäuern in feinkristalliner Form wieder
aus.
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Bei der Oxydation des tertiären Alkohols durch zweistündiges Kochen
mit Silberacetat entsteht das i-(3'-Oxyisoamyl)-3, 4, 6-trimethylbenzochinon-2,
5 vom F. 53°, das identisch ist mit dem aus 2, 2, 5, 7, 8-Pentamethyl-6-oxychroman
durch eine gleichartige Oxydation erhaltenen Chinon vom F. 55°. Der Mischschmelzpunkt
zeigt keine Depression.
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Aus dem beschriebenen Chinon ist leicht durch Wasserabspaltung und
Ringschluß das Pentamethyloxychroman selbst darzustellen: Man löst das gesamte rohe
Chinon, das aus dem tertiären Alkohol bei der Oxydation entsteht, in Eisessig, fügt
etwas Zinkstaub zu und erhitzt zum Sieden, bis vollständige Entfärbung eingetreten
ist. Dann kocht man weiterhin 2o Minuten am Rückflußkühler und läßt gleichzeitig
io Volumprozente konzentrierte Bromwasserstoffsäure zutropfen. Ebensogut kann man
i Stunde mit io % p-Toluolsulfonsäure in Eisessig kochen. Nach beendetem Sieden
gießt man die Reaktionsmischung in `'Wasser, wobei sich das Pentamethyloxychroman
nach einigem Stehen in dünnen Kristallblättchen abscheidet, die bei 93 bis 94° schmelzen
und mit einem auf anderem Wege bereiteten Pentamethyloxychroman keine Schmelzpunktdepression
geben.
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Methyläthyl-ß-(3, 4, 6-trimethyl-2-methöxy-6-oxyphenyl)-äthylcarbinol
wird aus Trimethylmethoxyoxybenzylaceton durch Umsetzung mit Äthylmagnesiumbromid
analog der oben beschriebenen Umsetzung erhalten. Es kristallisiert in dicken weißen
Kristallblöcken vom F. 98,5 bis g9,5°.
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Methylbutyl-ß-(3, 4, 6-trimethyl-2-methoxy-6-oxyphenyl)-äthylcarbinol
wird durch eine analoge Umsetzung mit Butylmagnesiumbromid dargestellt. Es wird
umkristallisiert aus Benzolpetroläther und schmilzt bei 88°.
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Methyldodecyl-ß-(3, 4, 6-trimethyl-2-methoxy-6-oxyphenyl)-äthylcarbinol
entsteht durch Umsetzung des Trimethylmethoxyoxybenzylacetons mit Dodecylmagnesiumbromid:
Man bereitet eine Grignardlösung aus o,6o g Magnesium und 3,1 g Dodecylbromid in
2o ccm Äther. Die Reaktion wird durch einen Tropfen Methyljodid in Gang gebracht,
geht dann von selbst weiter und wird schließlich durch einstündiges Erhitzen zu
Ende geführt. Dann verdünnt man mit dem gleichen Volumen . Benzol und läßt eine
Lösung von o,73 g Trimethylmethoxyoxybenzylaceton in 5o ccm -absolutem Äther und
5o ccm Benzol langsam in die siedende Grignardlösung eintropfen. Ein zuerst entstehender
Niederschlag löst sich bald vollständig auf. Nach 4 Stunden wird mit Eissalzsäure
zersetzt. Die mit Äther extrahierten Reaktionsprodukte werden in heißem Methanol
aufgenommen, aus dem sich'bei o° der Kohlenwasserstoff C" H" in glänzenden Blättchen
vom F. 50° vollständig abscheidet. Die in Methanol löslichen Teile werden nach dem
Abdampfen desselben aus Petroläther umkristallisiert. F. 69 bis 7z°. 2. Herstellung
von 2-Cetyl-2, 5, 7, 8-tetramethyl-6-oxychroman (Iso-a-tocopherol) Man bereitet
eine Grignardlösung aus o,98 g Magnesium, i,8 g Cetylbromid und 10,4 g Cetylchlorid
in i2o ccm Äther. Nach beendeter Umsetzung, die im sorgfältig gereinigten. Stickstoffstrom
durchgeführt wird, verdünnt man mit ioo ccm absolutem Benzol und läßt in die siedende
Grignardlösung im Verlauf von 3/g Stunden eine Lösung von 2,36 g 3, 4, 6-Trimethyl-2-methoxy-5-oxybenzylaceton-(i)
eintropfen. Nachdem die Mischung i Stunde gekocht hat, läßt man so lange Äther abdestillieren,
bis der Siedepunkt der Reaktionsmischung auf 6o° angestiegen ist, und hält weitere
4 Stunden im Sieden. Nach dem Erkalten zersetzt man die Mischung unter möglichstem
Luftausschluß mit eisgekühlter Ammonchloridlösung und extrahiert mit Äther. Nach
dem Abdampfen des Äthers und Benzols löst man in absolutem Äthanol, wobei sich etwa
Zoo mg des » Kohlenwasserstoffs C"Hss vom F. 65° in dünnen Blättchen abscheiden.
Die alkoholische Lösung wird nunmehr mit 6 g Silberacetat 3 Stunden am Rückflußkühler
gekocht, dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das nach dem Abdampfen
des Äthers verbleibende hellgelbe Öl wird in Zoo ccm Eisessig gelöst und mit 4 g
Zinkstaub am Rückflußkühler gekocht, bis die gelbe Chinonfarbe verschwunden und
die Lösung fast völlig farblos geworden ist. Dann läßt man 2o ccm Bromwasserstoffsäure
(d = 1,49) in die im Sieden gehaltene Lösung innerhalb 30 Minuten eintropfen.
Es wird darauf geachtet, daß keine Braunfärbung eintritt; sollte sich eine solche
bemerkbar machen, so unterbricht man das Zugeben von Bromwasserstoffsäure und fügt
erneut Zinkstaub in kleinen Portionen zu, bis die Lösung wieder farblos ist. Nach
beendeter Zugabe der Bromwasserstoffsäure kocht man weitere 3o Minuten, gießt in
Wasser und extrahiert mit peroxydfreiem Äther. Das nach dem Abdampfen des Äthers
erhaltene t51 wird zuerst mit absolutem Äthanol und dann mit Benzol im Vakuum mehrfach
zur Trockne gedampft und anschließend in bekannter Weise mit Hilfe von Cyanursäure
allophaniert.
Nach fünftägigem Stehen wird die benzolische Lösung
des Allophanates nach Entfernen der überschüssigen Cyanursäure durch eine Säule
von Aluminiumoxyd (Merck, standardisiert nach Brockmann) von 3 cm Durchmesser und
25 cm Höhe filtriert und mit 1 1 Benzol-Petroläther-i : i nachgewaschen. Die oberen
8 bis 1o cm zeigen eine ganz schwache, gelbliche Färbung, der untere Teil der Säule
bleibt farblos. Schwachgelb gefärbte Produkte gehen ins Filtrat. Man eluiert am
besten mit Äther-Alkohol i : i für sich getrennt die folgenden Schichten I. die
obersten o,5 cm; sie enthalten nur geringe unreine Teile des Allophanates, das aus
yIethanol umgelöst bei etwa 1q0 bis'iq.5° schmilzt. II. die nächsten 8 bis io cm,
soweit sie die schwachgelbliche Färbung zeigen, können zusammen eluiert werden.
Sie enthalten die Hauptmenge des Iso-a-tocopherylallophanates,das nach der ersten
Umkristallisation aus Methanol.zwischenli6o° und 1701schmilzt; Ausbeute o,8 bis
o,9 g; III. die tiefer liegenden Schichten der Säule enthalten zusammen nur noch
-wenig über ioo mg an tiefer schmelzenden Allophanaten.
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Die in der zweiten Zone festgehaltenen Stoffe sind leicht zu reinigen
durch Umkristallisation aus Methanol und Aceton. In Aceton ist das Allophanat reichlich
löslich und scheidet sich in der Kälte in fein kristalliner Form ähnlich dem a-Tocopherylallophanat
ab. In Methanol ist das Iso-a-tocopherylallophanat bei Zimmertemperatur sehr schwer
löslich; es scheidet sich in weniger reinem Zustand in Form von kugeligen Gebilden
mit kristalliner Struktur aus; in reinem Zustand bildet es gut ausgebildete einzelne
Kristallnadeln vom F. z76°.
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UV.-Absorption: Max. 28o mA, s = 1740, Min. z50 mu, s = Zoo.