DE1518038C3

DE1518038C3 - 3,6-Di*ubstituierte Flavanderivate und Verfahren zu Ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1518038C3
Application number: DE1518038A
Authority: DE
Inventors: Karlotto Dr. 6720 Speyer Freisberg; Herbert Dr. 6104 Jugenheim Halpaap; Klaus Dr. Irmscher; J. Dr. Kraemer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1965-10-20
Filing date: 1965-10-20
Publication date: 1975-01-23
Also published as: DE1518038A1; IL26629A; SE353536B; BE688588A; GB1087539A; ES332458A1; DE1518038B2; FR7297M; US3555047A; NL6614645A; DK116739B; CH487141A

Description

(Π)

OH

in der Y die Gruppierung
O® C₆H₅

Χ^Θ

Rest R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und wobei die phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt und daß man für den Fall, daß das erhaltene Produkt eine veresterte Hydroxygruppe enthält, diese nach an sich bekannten Methoden verseift.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe bedeutet.

2. 2,3-cis-3-Methyl-6-hydroxy-flavan.

3. Verfahren zur Herstellung von 3,6-disubstituierten Flavanderivaten der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Die Erfindung betrifft 3,6-disubstituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I

HO

C₆H₅

45

X^e ein Anion einer starken Säure und Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeutet und der in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methoxy- oder eine Äthoxygruppe bedeuteL

Diese neuen Flavanderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So ist ihre cholesterinspiegelsenkende Wirkung, welche nach der Methodik von C ο u η s e 11 und Mitarbeitern, J. Med. pharm. Chem., Bd. 5, S.724ff. und 1224 ff. (1962), an Ratten ermittelt wurde, erheblich höher als bei der aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannten Verbindung2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propionsäure-äthyl- ester, wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht.

So ergab eine orale Gabe von jeweils 25 mg/kg (falls nicht anders angegeben) der nachstehend geprüften Verbindungen folgende Cholesterinspiegelsenkungen im Serum von Ratten:

2,3-cis-3-Methyl-6-hydroxy-flavan 70%

2,3-cis-3-n-Propyl-6-hydroxy-fiavan .. 39%

2,3-cis-3-Äthyl-6-hydroxy-flavan 37%

2,3-cis-3-Methoxy-6-hydroxy-fiavan .. 32%

2,3-cis-3-Äthoxy-6-hydroxy-flavan ... 23%

2,3-cis-3-n-Amyl-6-hydroxy-flavan ... 17%
(Dosis 50 mg/kg)

Demgegenüber zeigte die aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannte Verbindung 2-p-Chlorphenoxy-2-methylpropionsäure-äthylester in den höheren Dosierungen von 50 (bzw. 100) mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen nur Cholesterinspiegelsenkungen von 8 (bzw. 12) %.

Gegenüber anderen bekannten Cholesterinspiegelsenkern wie 22^5-Diaza-cholesterin, 25-Aza-cholesterin, 3ß - Diäthylaminoäthoxy - 5 - androsten - 17 - on, trans - 1,4 - Bis - (2 - Chlorbenzylaminomethyl) - cyclohexan und 1 - Q) - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - pheny I]-l-(p-tolyl)-2-(p-chlorphenyl)-äthanol zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung keine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin bzw. 7-Dehydrocholesterin in den Sterinen des Serums oder der Leber auftritt und somit der Gesamtgehalt an Sterinen im Serum sinkt.

Die 3,6-disubstituierten Flavanderivate der oben angegebenen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(ID

OH

in der Y die Gruppierung
Ο® C₆H₅

IO

20

35

oder

45

X^s ein Anion einer starken Säure und Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeutet und der Rest R die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei die phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt und daß man fur den Fall, daß das erhaltene Produkt eine veresterte Hydroxygruppe enthält, diese nach an sich bekannten Methoden verseift.

Die Schiagenlinie in der Formel I bedeutet, daß der Rest R sowohl in eis- als auch in trans-Stellung zur Phenylgruppe stehen kann. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden entweder Stereoisomerengemische erhalten, die nach üblichen, vorzugsweise chromatographischen Methoden getrennt werden können, oder es entsteht ausschließlich bzw. überwiegend das eine der beiden möglichen Stereoisomeren.

In der Regel besteht zwischen den beiden Isomeren ein Gleichgewicht, das durch Einwirkung von Säuren zugunsten des stabileren trans-Isomeren verschoben wird. Will man das z. B. bei Hydrierungen der entsprechenden Flavyliumsalze primär entstehende cis-Isomere isolieren, so kann man durch Zusatz einer Base (z. B. Pyridin) vor der Aufarbeitung die Isomerisierung zur trans-Verbindung verhindern.

Die Verbindung der allgemeinen Formel II umfassen Flavyliumsalze, /I²- oder I³-Flavene, Flavanone, Flavanole oder Flavone, die wie angegeben substituiert sein können. Die Flavyliumsalze der Formel II können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten. Die Flavyliumsalze können beispielsweise in Form der Chloride, Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachloroferrate (III), Hydrogensulfate vorliegen.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßigerweise als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen —80 und + 150° C. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.Butanol, Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Werden Ausgangsprodukte der Formel II verwendet, in denen eine phenolische Hydroxygruppe durch Benzyl geschützt ist, so kann diese Schutzgruppe bei der Hydrierung entfernt werden.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt auch mit anderen Reduktionsmitteln. So kann man die betreffenden Flavanone mit Diboran in entsprechende Flavane der Formel I überführen.

Die genannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls steri-

lisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die neuen Flavanderivate der Formel I werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.

Beispiel 1

a) 10,8 g S-Methyl-o-hydroxy-flavylium-chlorid werden in 300 ml Methanol in Gegenwart von Platin (durch Hydrierung von 1 g Platindioxid hergestellt) katalytisch hydriert. Nach 37 Minuten sind 1,9551 Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird abgebrochen. Man versetzt die Suspension mit 10 ml Pyridin, filtriert das Platin ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei man rohes 2,3-cis-3-Methyl-6-hydroxy-flavan erhält.

In analoger Weise werden erhalten:

2,3-cis-3-n-Amyl-6-hydroxy-flavan, vom F. 102 bis 103⁰C (aus Äther/Pentan [1 :10]), 2,3 - cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan vom F. 182 bis 185°C (aus Methanol),

b) 9,5 g des nach a) erhaltenen rohen 2,3-cis-3-Methyl-6-hydroxy-äavans werden mit 50 ml absolutem Pyridin und dann unter Kühlung mit 50 ml Acetanhydrid versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt in Eiswasser, extrahiert das Gemisch mit Chloroform, trennt die Phasen, trocknet die organische Phase und destilliert das Chloroform ab. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit Benzol chromatographiert, wobei 9,3 g 2,3-cis-3-Methyl-6-acetoxy-flavan als farbloses Harz erhalten werden.

c) 9,3 g des nach b) erhaltenen rohen 2,3-cis-3-Methyl-6-acetoxy-flavans werden in 167 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt dann das Gemisch in 1,71 kaltes Wasser, säuert mit 21 ml konzentrierter Salzsäure an und arbeitet mit Chloroform wie üblich auf. Aus dem Chloroformextrakt erhält man 2,3-cis-3-Methyl-6-hydroxy-flavan, das nach der Umkristallisation aus Ather/Hexan (1:10) bei 130 bis 131⁰C schmilzt. Ausbeute 6,2 g.

In analoger Weise erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe 2,3-cis-3-Äthyl-6-hydroxy-fiavan, F. 48 bis 53° C (aus Pentan, vorher chromatographisch an Kieselgel mit Benzol/Chloroform gereinigt), 2,3-cis-3-n-Propyl-6-hydroxy-flavan, F. 78 bis 8O⁰C (aus Äther/Pentan [1 :10]), 2,3-cis-3-Äthoxy-6-hydroxy-flavan, F. 146 bis 147⁰C (aus Äther).

Beispiel 2

2 g 3-Methoxy-6-hydroxy-2-flavan werden in Gegenwart von 500 mg Raney-Nickel in 15 ml Äthanol hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff nitriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei das 2,3-cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan vom F. 182 bis 185° C erhalten wird. Ausbeute 0,84 g.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 wird 1 g 3-Methoxy-ö-hydroxyflaven zu 2,3-cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan (F. 182 bis 185° C) hydriert.

Beispiel 4

2,4 g 2,3-cis-3-Methyl-4,6-dihydroxy-flavan werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1,2 g Palladiumchlorid versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, die Dioxanlösung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des restlichen Dioxans noch einmal eingeengt. Das erhaltene 2,3-cis-3-Methyl-6-hydroxy-flavan wird aus Äther/Hexan (1 :10) umkristallisiert, wobei 0,44 g der Verbindung vom F. 130 bis 131°C erhalten werden.

Claims

Patentansprüche:

1. 3,6-disubstituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel

HO

(I)

IO