DE2603541C2 - Phenyl- und Benzylphosphonatester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Phenyl- und Benzylphosphonatester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 angegebenen Verbindungen mit Prostaglandin-blockierender Aktivität
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ih den FR-PS 2150 791 und 21 50 792 sind Phenylphosphonatester beschrieben worden als selektive Inhibitoren
von Prostaglandin und einer langsam reagierenden Verbindung, die mit dem Prostaglandin verwandt ist
und eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung hat
COOH
OH
OH
T O oder 1,
wobei eine dieser KohienstoffiUome in Form einer Carbonylgruppe vorliegen kann und
Y die Gruppe
Y die Gruppe
IG
15
(siehe auch Biochemistry, Second Edition, Albert L. Lehninger, 1975, Worth Publishers, Inc.).
Gemäß der Erfindung ist nun eine Klasse von Phenyl- und Benzylphosphonatestern gefunden worden, die
wesentlich aktivere und/oder weniger toxische Prostaglandin-blockierende Verbindungen als die bisher bekannten
Phenylphosphatester sind.
-CH2-
-Br1-CH2
25 30 35
oder Benzyl ist,
und die pharmazeutisch .geeigneten Salze derselben.
Die vorstehend angegebenen Phenyl- oder Benzylphosphonatester werden durch Umsetzung eines substituierten
Phenols der Formel
40
OH
worin X und Ydie oben angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten benzyl- oder phenylsubstituierten
Phosphorylierungsmittel hergestellt.
T ist entweder 0 oder 1, d.h. bei einer Esterreihe ist das PhosDhoratom direkt an den Benzolring (Γ = 0) und
bei der anderen Esterreihe über eine Methylengruppe an den Benzolring gebunden (T = 1).
Zu bevorzugten aktiven Verbindungen gehören solche Verbindungen der vorstehenden Strukturformel, worin
X eine Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen ist und zwar mit oder ohne Carbonylgruppe.
In d^n Verbindungen ist das Phosphoratom über einen phenolischen Sauerstoff- 4-Stellung des Benzolrings
gebunden. Die Verbindungen können auch in der Form ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze vorliegen.
Bevorzugte Phosphorylierungsmittel zur Herstellung der Phenyl- und Benzylphosphonatester der Erfindung
sind Phenyl- und Benzylphosphonsäuredichlorid. Auch die Verwendung von Ρ,Ρ,-Diphenyl- und P,PrDibenzylpyrophosphonat
oder von Phenyl- und Benzylphosphonsäure mit einem Kondensationsmittel ist geeignet. Für
diesen Zweck geeignete Kondensationsmittel sind Cafbonyldiimidazel, Dieyelohexylearbodiimid und andere
Verbindungen, die in »Phosphonsäure und Derivate«, K. Sasse in Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. 12, Teil I, erwähnt werden.
Eine tertiäre Base kann bei der Phosphorylierungsreaktion verwendet werden, insbesondere dann, wenn während
der Umsetzung Halogenwasserstoff entwickelt wird. Bevorzugte Basen sind Pyridin und Diisopropyläthylamin.
Die oben angegebenen substituierten Phenole werden ihrerseits durch Kondensation eines geeignet substituierten
Acetophenon mit einem geeignet substituierten Benzaldehyd hergestellt. Die Claissen-Schmidt-Kondensation
wird in Gegenwart eines Säure- oder Base-Katalysators je nach der Art der Substituenten an dem Ben-
zolring durchgeführt Wenn X 3 Rohlenstoffatome bedeutet, bestimmt der Methoxysubstituent an dem Acetophenon
oder Benzaldehyd die Stellung zu der Carbonylgruppe Dieses wird folgendermaßen erläutert:
10
CH3O-
CH3O-
O O
Il
-C-CH3 + H-C-
-C-CH=CH H2/Pd
CH3O-
-C-CH2-CH
Ti 30 35 40
CH3O-
-C-CH-CH2-CH2
O)
-OCH3
45 50 55 v 60
Il
-C-CH =
-C-CH2-CH2-0
Il
-C —CH-CH2
65
R = H,CC,Br
Wie vorstehend angegeben ist, wird ein l,3-Diphenyl-2-propen-l-onderivat mit Pd-H2 zu dem entsprechenden
1,3-Diphenyl-l-propanonderivat katalytisch reduziert, das dann mit einem gegebenenfalls substituierten
Benzylhalogenid zu dem angegebenen Endprodukt alkyliert wird. Kalium-t-butoxid und DMSO (Dimethylsulfoxid)
können als Base bzw. als Lösungsmittel verwendet werden.
Das Endprodukt wird mit Pyridinhydrochlorid bei 2000C zu dem gewünschten Phenolderivat demethyliert.
Wasserfreies Aluminiumchlorid oder Bortribromid können ebenfalls als Demethylierungsmittel benutzt werden.
Nach einem anderen Verfahren zur Herstellung der Phenole wird ein kernhydroxysubstituiertes 1,2-Diphenyläthanol
mit einem in geeigneter Weise substituierten Benzaldehyd in Gegenwart von Pyridin behandelt. Das
Produkt wird dann in am Rückfluß gehaltenem Eisessig gespalten, und es wird ein arylsubstituiertes Derivat von
1,3-Diphenyl-2-propen-l -on erhalten, das an der 2-Stellung der Kohienstoffkette substituiert ist. Dieses Produkt
wird dann katalytisch (Pd/H2) oder chemisch (Zn/Essigsäure) zu dem 1,3-Diphenyl-l-propanonderivat reduziert.
Diese Umsetzung verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:
CHO
PiPeridin , HO
Eisessig
Eisessig
HO
HHydroxyphenylH-aralkanone (Y - H) können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine
Methode umfaßt die Friedel-Craft's-Reaktion eines geeigneten kernsubstituierten oder unsubstituierten Phenyläthers,
wie z. B. von Methoxy- oder Äthoxybenzol, mit Phenylalkanoylhalogenid in Gegenwart eines Metallhalogenids
und anschließende Hydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen l-(Alkoxyphenyl)-l-aralkanons
zu dem gewünschten 1 -(Hydroxyphenyl)- 1-aralkanon.
Geeignete Metallhalogenide können zur Herstellung des 2- oder 4-substituierten Phenolreaktionsteilnehmers
verwendet werden. Häufig ergibt die Friedel-Craft's-Reaktion ein Gemisch von 2- und 4-Isomeren der Phenolätherreaktionsmittel.
Wenn ein solches Gemisch erhalten wird, ist es nicht erforderlich, die isomeren Alkoxyphenylaralkanone
zu trennen; anstelle einer Trennung kann das Gemisch zu den entsprechenden Hydroxyphenylaralkanonen
hydrolysiert und die so gebildeten isomeren Verbindungen dann leicht durch Destillation getrennt
werden.
Ein Substituent Y in der Kohlenstoffkette des Alkoxyphenylaralkanons wird, wie oben erwähnt, mit Kalium-tbutoxid
in DMSG und nachfolgender Hydrolyse des Alkyläthers gebildet. Die Umsetzung verläuft nach dem fügenden
Reaktionsschema:
Il
-(CH2)^-C-Cl +
m = 2 bis 4 q 1
Il »—c
-OCH3
J, Y-Halogenid zur Alkylierung
O
O
55 60 65
.., — CH-C-<( )>-OH
Es ist wesentlich, daß während der Alkylierung die phenolische OH-Gruppe in Form eines Äthers blockiert
ίο wird. In Fällen, in denen 2- und 4-Alkoxyisomere erhalten werden, werden diese in die Phenole umgewandelt,
getrennt und in Form von Alkyläthern erneut blockiert, dann alkyliert und entblockie.-t. Die Friedel-CrafVs-Acylierung
eines unsubstituierten Methoxybcnzols führt vorzugsweise zu 4-substituierten Phenyläthern.
Eine weitere Methode zur Herstellung der 1,3-Diphenyl-l-propanonderivate ist die Umsetzung eines Grignard-Reagens
worin X, ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, und m - 2 bis 4 ist,
oder
oder
'^ -(CHjL-CH-MgX1
Y
Y
worin X, ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, und m = 1 bis 3 ist,
mit einem geeignet substituierten Phenoläther der Formel
mit einem geeignet substituierten Phenoläther der Formel
OR2
worin R2 ein niederes Alkyl wie Methyl oder Äthyl ist.
Das so gebildete alkoxysubstituierte Benzylalkoholzwisshenprodukt wird dann zu dem entsprechenden
Ketonderivat oxidiert. Die Äthergruppe kann erforderlichenfalls mittels üblicher Methoden gespalten werden
um das Phenol zu erhalten. Zu geeigneten Oxidationsmitteln gehört z. B. Dichromatdihydrat. Die Alkoxyverbindung
wird dann alkyliert, und anschließend wird der Äther zu dem Phenol hydrolysiert.
Dieser Verfahrensweg kann zur Herstellung aller 4-alkoxy- oder -hydroxysubstituierten Verbindungen
benutzt werden.
Die Carbonylgruppe in allen Phenolen wird entweder mit Zn/Essigsäure (Clemmensen-Reduktion) oder mit
Hydrazinhydrat und KOH (Wolff-Kishner-Reduktion) zu den vollständig gesättigten Derivaten reduziert, die
dann wie oben angegeben phosphoryliert werden.
zu einer Verbindung der Formel
!I
-(CH2L-C-(CH2)-
hergestellt, worin Xj Halogen wie z. B. Chlor oder Brom ist, R5 eine niederes Alkoxygruppe ist, m 1 bis ^,ist, aber
(m + ti) 4 nicht überschreitet, η kann 1 bis 3 sein. · ■
Der so erhaltene tertiäre Alkohol wird dehydratisiert und dann zu der gesättigten Verbindung katalytisch
reduziert, demethyliert (Hydrolyse der Alkoxygruppe) und in der oben beschriebenen Weise phosphoryliert.
Eine weitere Methode zur Hersteiiung geeignet substituierter Phenole besteht darin, daß man einen bromsubstituierten
Phenoläther mit einem araliphatischen Aldehyd in Gegenwart von Magnesiummetall in Äther
umsetzt, wie nachfolgend angegeben wird:
10
worin m = 2-4.
Der Ausdruck »pharmazeutisch geeignetes Salz« bezieht sich auf üblicherweise verwendete pharmazeutisch
geeignete Salze, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Triäthylammoniumsalze.
Pharmazeutische Präparate können in einer für die orale Anwendung geeigneten Form vorliegen, wie z. B. als
Tubletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner bzw. Granulate, Emulsionen,
harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. 2S
Für die orale Anwendung vorgesehene Präparate können nach bekannten Methoden zubereitet werden.
Solche Präparate können ein oder mehrere Süßungsmittel, Geschmacksmittel oder Aromastoffe, Farbstoffe und
Konservierungsmittel enthalten, um ein pharmazeutisch abgerundetes und eßbares Präparat zu erhalten.
Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten nichttoxischen Excipientien,
die zur Herstellung von Tabletten verwendet werden können.
Solche Excipientien können inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose,
Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Zerfallsmittel, wie z. B. Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemittel wie Stärke, Gelatin», oder Akaziengummi, und Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat oder
Stearinsäure sein. Die Tabletten könn.n ohne Überzug hergestellt oder nach bekannten Methoden mit Überzügen
versehen werden, um ein Zerfallen und eine Absorption in dem gastrointestinalen Trakt zu verzögern und
dadurch eine Dauerwirkung für eine längere Zeitspanne zu erhalten.
Präparate für die öraie Anwendung können auch als harte Gelatinefcapsein, worin der aktive Bestandteil mit
einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist,
oder als weiche Gelatinekapseln angefertigt werden, worin der aktive Bestandteil mit einem öligen Mittel, wie
Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist.
Wäßrige Suspensionen enthalten die aktiven Bestandteile zusammen mit Excipientien, die für die Herstellung
wäßriger Suspensionen geeignet sind. Solche Excipientien sind Suspendiermittel, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,
Tragantgummi und Akaziengummi, Dispergier- oder Netzmittel, die aus natürlich vorkommenden Phosphatid,
wie z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, wie z. B. Polyoxyäthylenstearat,
oder Kondensationsprodukten von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie z. B.
Heptadecaäthylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukten von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und Hexit
herstammenden Teilestern, wie z. B. Polyoxyäthylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukten von Äthylenoxid
mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden herstammenden Teilestern, wie z. B. Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
bestehen können. so
Diese wäßrigen Suspensionen können außerdem ein oder mehrere Konservierungsmittel, wie Äthyl- oder
n-Propyl-p-hydroxybenzoat, oder einen Farbstoff bzw. mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksmittel
und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat, enthalten.
Dispergierbare Pulver und Körner bzw. Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch
Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergiermittel
oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und einem Konservierungsmittel oder mehreren Konservierungsmitteln.
Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind bereits oben angegeben worden. Weitere
Excipientien, wie z.B. Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe, können ebenfalls enthalten sein.
Sirupe und Elixiere kennen mit Süßungsmittel wie Glycerin, Sorbit oder Saccharose, zubereitet werden.
Solche Formulierungen können außerdem ein Demulgens, ein Konservierungsmittel und Geschmacksmittel
und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung,
z. B. als sterile injizierbare wäßrige Suspension, vorliegen. Eine solche Suspension kann nach bekannten
Techniken unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel, wie sie oben angegeben
sind, zubereitet werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder
Suspension in einem nichttoxischen parenteral geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. eine
Lösung in 1,3-Butandiol, sein.
Zu topischen Trägerstoffen gehören übliche Trägerstoffe, wie Salben, wäßrige Lösungen, Aerosole, Suspensionen
oder Ölsuspensionen.
Die pharmazeutischen Mittel können tablettiert oder in anderer Weise so formuliert werden, daß auf je 1OO
Gewichtsteile des Mittels 5 bis 95 Gewichtsteile dss aktiven Bestandteils und vorzugsweise 25 bis 85 Gewichtsteile des aktiven Bestandteils kommen. Die Dosierungseinheit enthält im allgemeinen etwa 10 bis etwa 500 mg
von i'em aktiven Bestandteil der oben angegebenen Formel.
s Die Mittel der Erfindung können topisch, oral oder parenteral verabreicht werden. Der Ausdruck »parenteral«
erfaßt die subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektionen oder Infusionstechniken.
In den folgenden Beispielen sind alle Teilangaben Gewichtsteile.
ίο Beispiel 1
Verfahren zur Herstellung des Benzylphosphonatmononatriumsalzes von
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenyl-l-propanon der Strukturformel
15
25
50,1 g (0,333 Mol) 4-Methoxyacetophenon und 35,4 g (0,333 Mol) Benzaldehyd wurden in einem 500-ml-Erlenmeyerkolben
vereinigt, und zwar unter vorherigem Schmelzen des 4-Methoxyacetophenons. Dann wurde
eine Lösung von 80 ml 5-oormaler NaOH (ungefähr) (1,2 x 0,333 Mol) zu dem Gemisch gegeben. Etwa 40 ml absoluter
Äthylalkohol wurden zu dem Gemisch unter Rühren in kleinen Portionen gegeben, so daß das Gemisch
homogen gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und es wurde ein fester
weißer Kuchen erhalten.
Die feste Substanz wurde abnitriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wonach 72,3 g (91 %) l-(4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-l-on erhalten wurden. 10 g (0,0420 Mol) dieser Verbindung und 160 mg Pd auf Kohle (10%) wurden mit etwa 200 ml Äthylacetat vereinigt 0,98 bar Wasserstoff ausgesetzt. Beim Rühren absorbierte das Gemisch 950 ml H2 (berechnet 940 ml), und dann wurde die H2-Aufnahme beendet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die klare Lösung wurde konzentriert. Es wurden 9,8 g (98%) H4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-l-propanon erhalten.
Die feste Substanz wurde abnitriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wonach 72,3 g (91 %) l-(4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-l-on erhalten wurden. 10 g (0,0420 Mol) dieser Verbindung und 160 mg Pd auf Kohle (10%) wurden mit etwa 200 ml Äthylacetat vereinigt 0,98 bar Wasserstoff ausgesetzt. Beim Rühren absorbierte das Gemisch 950 ml H2 (berechnet 940 ml), und dann wurde die H2-Aufnahme beendet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die klare Lösung wurde konzentriert. Es wurden 9,8 g (98%) H4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-l-propanon erhalten.
Eine Lösung von4,23 g (0,01760 Mol) dieser Verbindung in 20 ml DMSO wurie auf einmal in Gegenwart von
Stickstoff zu 2,11 g (0,0188 Mol) Kalium-t-butoxid in einem 100-ml-Dreihalskolben gegeben. Das Gemisch
wurde bis zum Lösen der festen Substanz gerührt. Eine Lösung von 3,02 g (0,0188 Mol) a,4-Dichlortoluol in
57 ml DMSO wurde tropfenweise durch einen Zugabetrichter in den Reaktionskolben unter Stickstoff eingetragen.
Die erhaltene Lösung wurde über Nacht gerührt, und dann wurden 500 ml Wasser und 300 ml Chlui oform zugegeben.
Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die wäßrigs Schicht wurde mit 2 x 100 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen,
über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und
mit 6 g Pyridinhydrochlorid (0,052 Mol) bei 2100C für 6 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und
400 ml Chloroform und 400 ml Wasser wurden zugegeben. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die
wäßrige Schicht wurde mit 2 x 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht und die Chloroformextrakte
wurden vereinigt, mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wurde bei 225-235°C bei 0,26-0,33 mbar destilliert.
Eine Lösung von 1,5 g (0,004275 Mol) des erhaltenen l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlor-benzyl)-3-phenyl-lpropanons
in 20 ml Pyridin wurde bei - 1O0C zu 5,36 g Benzylphosphonsäuredichlorid (0,02565 Mol) gegeben
und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nicht umgesetztes Benzylphosphonsäuredichlorid wurde
durch tropfenweises Zugeben von Wasser zu dem Gemisch, während der Reaktionskolben in ein Trockeneis/
Chloroform und 200 ml 5 N HCl wurden zu dem Rückstand gegeben, so daß dieser suspendiert wurde; das feste
Material wurde abfiltriert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit 1N HCl in Wasser gewaschen und
über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde in Methanol gelöst, und der pH-Wert wurde mit 1N NaOH/Wasserauf7 eingestellt. Das Methanol wurde
entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1,7 g (75,8%).
65
ε = 11901.4
c = 5,68 x ΙΟ"5 Mol/Liter
c = 5,68 x ΙΟ"5 Mol/Liter
Dünnschichtchromatographie: Ein Hauptfleck auf Kieselgel in Chloroform.
Infrarot (Nujol) λ max. cnT1 5
2930, 1665, 1595, 1495, 1455, 1410, 1380, 1235, 1190, 1170, 1130, 1070, 1015, 900, 860, 790, 700
Kernmagnetische Resonanz (CDCl3, TMS)
2,7 ~ 3,35 δ Multiple«
3,7-4,1 δ Multiplett
7,9 ~ 7,7 δ Multiple«
11.55 Singule«
Verfahren zur Herstellung des Phenylphosphonatmononatriumsalzes von
i-(*t-nyuröAypncnyi)-.£-\'t'"Ciuörucnzyi)-3-piicnyi-l-prupanGn der StruktUnonnc! 20
Eine Lösung von 2 g (0,0057 Mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenyl-l-propanon in 20 ml Py- 35
ridin wurde tropfenweise zu 6,67 g (0,0342 Mol) Phenylphosphonsäuredichlorid bei -10°C gegeben. Das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde ein
Öl erhalten, das in Methanol gelöst und mit 1N NaOH/Methylaikohol auf einen pH-Wert von 7 gebracht wurde.
Die Methanollösung wurde bis auf 3 ml konzentriert, und 500 ml Äther wurden zugegeben, um das Produkt auszufällen.
Der Äther wurde abdekantiert, und das Produkt wurde getrocknet. Ausbeute: 2,1 g (71,9%). 40
λ max. (Wasser) 266 nm
f = 14 623,2
r = 4,88 x 10"5 Mol/l 50
2930, 2860, 1678,1600, 1505,1495,1465, 1440, 1415,1410,1378, 1368, 1300,1232,1225,1170,1145,1075,
1030, 1018, 955, 910, 890, 860, 840, 800, 765, 750, 725, 700, 660, 635 55
Multiple« 2,5 ~ 3,2 δ
Multiple« 3,3-4,1 δ 60
Multiple« 6,8-8,1 δ
Singule« 11,5 <5
Verfahren zur Herstellung des Phenylphosphonatmononatriumsalzes von
H4-Hydroxyphenyl)-2-{4-brombenzyl)-3-phenyl-l-propanon der Strukturformel
H4-Hydroxyphenyl)-2-{4-brombenzyl)-3-phenyl-l-propanon der Strukturformel
einem Dreihalskolben in Gegenwart von Stickstoff auf einmal zu 1,96 g Kalium-t-butoxid (0,01748 Mol) gegeben.
Das Gemisch wurde gerührt, bis es homogen war. Eine Lösung von 4,35 g a,4-DibromtoIuol (0,01748 Md)
in 10 ml DMSO wurde unter Stickstoff tropfenweise durch einen Zugabetrichter zu dem Reaktionsgemisch
gegeben. Das bremisch wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende hinweg stehengelassen. Zu dem
Gemisch wurden 300 ml Chloroform und 200 ml Wasser gegeben.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 100 ml Chloroform
extrahiert. Die organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, zweimal mit 200 ml Wasser
gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Chloroform wurde auf einem Rotationsverdampfer
entfernt. Es wurden 4,4 g hellgelbes OI erhalten. Ausbeute 64,7%. Das Produkt enthielt 8% l-(4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-l-propanon,
wie durch gaschromatographische Analyse auf einer SE 30-Säule nachgewiesen
3t» wurde.
Ein Gemisch von 4,4 g (0,01075 Mol) l-(.4-Methoxyphenyl)-2-(4-brombenzyl)-3-phenyl-l-prcpanon und 6 g
(0,052 Mol) Pyridinhydrochlorid wurde 6 Stunden auf 200°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und
"Ό0 ml Chloroform und 300 ml H2O wurden zu dem Gemisch gegeben.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 3 X 105 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde bei 238°C/0,26 nibar destilliert. Das Produkt war eine glasartig aussehende orangefarbene feste Substanz.
Eine Lösung von 2,8 g (0,0071 Mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-brombenzyl)-3-phenyl-l-propanon in 30 ml Pyridin wurde tropfenweise zu 8,29 g (0,0426 Mol) Phenylphosphonsäuredichlorid bei -100C gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht stehengelassen und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Chloroformlösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, und der pH-Wert wurde mit 1 N NaOH/Methanol auf 7 eingestellt. Die Methanollösung wurde bis zu 5 ml konzentriert, und Äther wurde zugegeben, um das Produkt auszufällen. Der Äther wurde abdekantiert, und die feste Substanz wurde getrocknet.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 3 X 105 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde bei 238°C/0,26 nibar destilliert. Das Produkt war eine glasartig aussehende orangefarbene feste Substanz.
Eine Lösung von 2,8 g (0,0071 Mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-brombenzyl)-3-phenyl-l-propanon in 30 ml Pyridin wurde tropfenweise zu 8,29 g (0,0426 Mol) Phenylphosphonsäuredichlorid bei -100C gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht stehengelassen und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Chloroformlösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, und der pH-Wert wurde mit 1 N NaOH/Methanol auf 7 eingestellt. Die Methanollösung wurde bis zu 5 ml konzentriert, und Äther wurde zugegeben, um das Produkt auszufällen. Der Äther wurde abdekantiert, und die feste Substanz wurde getrocknet.
Ausbeute 2,1 g (53,2%).
Dünnschichtchromatographie: Ein Fleck auf Kieselgel in Chloroform.
50
50
A max. (Wasser) 265,6 nm
ε = 15 009,8
c= 5,08 x ΙΟ'5 Mol/l
ε = 15 009,8
c= 5,08 x ΙΟ'5 Mol/l
3920, 2860, 1675, 1600, 1505, 1490, 1450, 1380, 1235.1170,1145,1070,1010,950,900,77Q, 75Q, 720,700
Kernmagnetische Resonanz (CDCl3, TMS)
Multiple« 4,1 ~ 4,5 δ
Beispiel 4
l-(4-HydroxyphenyI)-2-(4-chIorbenzyl)-5-phenyl-l-pentanon der Strukturformel
l-(4-HydroxyphenyI)-2-(4-chIorbenzyl)-5-phenyl-l-pentanon der Strukturformel
Ein Gemisch.von 13,6 g (0,071 Mol) 5-Phenyl-5-oxopentansäure (5-Phenyl-5-oxopentanoic acid), IO ml (0,175
Mo!) HydrazHaiydrat (85%ig), 10J g (0,263 Mol) Natriumhydroxid und 100 ml 2.2'-Oxydiäthanol wurde auf
1800C erwärmt, um Wasser und überschüssiges Hydrazin zu entfernen. Die Temperatur wurde auf 2100C erhöht
und dort für 4 Stunden gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Chloroform wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit 5-N Salzsäure
vermischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit (1) 3 X 150 ml 5-N HCl-Lösung und (2)
3 x 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann entfernt, getrocknet (Na2SO4), und das
Lösungsmittel wurde entfernt, so daß eine feste Substanz erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde aus warmem
Hexan umkristallisiert und ergab 9,1 g (72%) des Produkts mit Schmp. 55-57°C.
Ein Gemisch von 9,1 g (0,051 Mol) 5-PhenyIpentansäure und 5 ml (0,069 Mol) Thionylchlorid wurde erwärmt,
bis das Gemisch homogen wurde. Das Erwärmen wurde fur I Stunde fortgesetzt; dann wurde überschüssiges
Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Schließlich wurde das Produkt destilliert, Sdp. 158°C/26 mbar, und es
wurden 9,6 g (96%) des Säurechlorids erhalten.
Ein Gemisch von 9,6 g {0,049 UoI) 5-Phenylpentanoylchlorid, 28 ml (0,257 Mol) Methoxybenzol und 100 ml
trocknen) Dichlormethan wurde auf 00C abgekühlt. Wasserfreies Aluminiumchlorid, 84 g (0,063 Mol), wurde
langsam portionsweise unter Rühi -n und Einhalten der wasserfreien Bedingungen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Etwa 70 ml 5-N HCl-Lösung wurden dann lang-
sam zugegeben.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml 1-N HCl, 2 x 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet
(Na2SO4). Das Lösungsmittel und überschüssiges Anisol wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
erhaltene kristalline Rückstand wurde aus warmem Methanol umkristallisiert, und es wurden 10,8 g (82 %) l-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-l-pentanon
erhalten.
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 8 g (0,03 MoI) l-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-lpentanon
in 60 ml DMSO auf einmal zu 3,7 g (0,033 Mol) Kalium-t-butoxid gegeben. Die Lösung wurde gerührt,
bis sich die gesamte Base gelöst hatte, und dann wurde eine Lösung von 5,31 g (0,033 Mol) a,4-Dichlortoluol in
20 ml DMSO tropfenweise zugegeben. Die gaschromatische Analyse des Produkts ergab nach Aufarbeitung
eines aliquoten Teils, daß etwa 10% Ausgangsmaterial noch vorhanden waren. Anteile von der Base und a,4-Dichlortoluol
wurden dann zugegeben, bis weniger als 5% Ausgangsmaterial vorhanden waren.
Dieses erforderte 900 mg (0,00802 Mol) Kalium-t-butoxid und 1 g (0,00621 Mol) ar,4-Dichlortoluol. Das
Gemisch wurde dann mit 600 ml Wasser verdünnt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische
Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet and bis zu etwa 17 g eines gelben Öls konzentriert. Zu
diesem Öl wurden 14 g (0,121 Mol) Pyridinhydrochlorid gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren für so
4 Tage auf 2OO-2O5°C unter einem Kühler erwärmt. Nach dem Abkühlen verfestigte sich die Masse. Der Rückstand
wurde mit 1-N HCl geschüttelt, worauf ein braunes Pulver aus der Lösung ausfiel.
Dieses wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die organische Phase wurde von dem Filtrat abgetrennt
und bis zu etwa dem 1/2 Volumen konzentriert, worauf weitere feste Substanz aus der Lösung ausfiel.
Diese feste Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde dieser Prozedur unterworfen, bis nur eine kleine
Menge von öligem Rückstand zurückblieb. Nach dem Abkühlen und Trocknen der festen Substanz wurde eine
Ausbeute von 7,9 g (69%) erzielt.
1,64 g (0,00433 Mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-5-phenyl-l-pentanon wurden in 30 ml Pyridin
gelöst und zu 5,5 g (0,0263 Mol) Benzylphosphonsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei -10 bis -200C
gehalten, während die Zugabe fortgesetzt wurde (1 Stunde) und 2 Stunden danach. Das Gemisch wurde dann auf
Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehengelassen. Während das Gemisch unter Rühren gekühlt wurde,
wurden 5 ml Wasser langsam zugegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurde der größte Teil des Pyridins
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Dieses wurde dann mit
1-N HCI und anschließend mit 5-N HCl gewaschen.
Eine große Menge Benzylphosphonsäure fiel aus. Der Niederschlag wuide abfiltriert, und die organische Phase
wurde abgetrennt. Nach dem Waschen mit 3 x 100-ml-Portionen 5-N HCl und 1 x 100 ml Wasser wurde die organische
Lösung getrocknet und zu einem hellbraunen Öl konzentriert. Diese wurde in Methanol aufgenommen
und mit methanolischem NaOH auf einen pH-Wert von 6,9 gebracht. Durch Konzentrieren wurde ein Schaum
erhalten, der in Wasser gelöst und gefriergetrocknet wurde, wobei 2,1 g (91%) eines schwachbraunen Pulvers
erhalten wurden.
t| 5 Chromatographie
H Dünnschichtchromatographie: (Kieselgel G, Äthylacetat) Ein Hauptfleck.
^ Ultraviolett - Natriumsalz
!>· λ max. = 266
(Ά ε 14000
ν? c = 5,4 x 10~5 Mol/l (Wasser)
ψ$ 15 Infrarot (rein, cm"1) freie Säure
U 3065,3036,2940,2862,1680,1600,1495,1455,1410,1373,1220,1165,1091,1069,1015,990,928,835,809,
% 793, 752, 698, 660, 642, 588
Kernmagnetische Resonanz, freie Säure (CDCl3)
;.± Breites Maximum bei 11,5 δ ■
Us Miiltlnlatt <mn £ O U,,- β T Ä
Multiplett von 6,9 bis 8,2
Breites Multiplen von 2,4 bis 4,0 ö
Breites Maximum von 1,4 bis 2,0 δ
Breites Multiplen von 2,4 bis 4,0 ö
Breites Maximum von 1,4 bis 2,0 δ
Verfahren zur Herstellung des Phenylphosphonatmononatriumsalzes von
l-{4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-5-phenyl-l-pentanon der Strukturformel
O
/^V-CH2-CH2-CH2-CH-C
/^V-CH2-CH2-CH2-CH-C
1,64 g (0,00433 Mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-5-phenyl-l-pentanon wurden in 30 ml Pyridin
gelöst und tropfenweise zu einem unter Rühren auf -10 bis -200C abgekühlten Gemisch von 5,1 g (0,0262 Mol)
Phenylphosphonsäu-edichlorid und 2 ml Pyridin gegeben. Das Zugeben wurde innerhalb-einer Stunde durchgeführt,
und die Temperatur wurde für 2 Stunden danach bei -6 bis -200C gehalten.
so Die Temperatur Honnte dann auf Raumtemperatur steigen, während über Nacht gerührt wurde. Dann wurden
dem Gemisch unter Abkühlen langsam 5 ml Wasser zugegeben. Nach dem Rühren Tür 10 Minuten wurde der
größii Teil des Pyriains unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen,
und dieses wurde mit 1-N HCl (1 x 75 ml), 5-N HCl (3,75 ml) und Wasser (1,75 ml) gewaschen. Die organische
Lösung wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem hellbraunen Öl konzentriert. Dieses wurde in Methanol
gelöst und mit methanolischem NaOH auf einen pH-Wert von 6,9 gebracht. Durch Konzentrieren wurde ein
Schaum erhalten, der mit Äther gewaschen wurde. Nach dem Abdekantieren des Äthers und Trocknen wurden
1,75 g (76%) eines weißen Pulvers erhalten.
Chromatographie
Dünnschichtchromatographie: (Kieselgel G, Äthylacetat) Ein Haüptfleck.
Ultraviolett
Ultraviolett
λ max. ·■■' 264 nm
r = 16400
c = 5.U x ΙΟ"5 Mol/l (Wasser)
3065,3033,2940,2861, 1680, 1598, 1501, 1493, 1452, 1440,1410. 1372, 1298, 1220, 1168,1137,1092,1071,
1030, 979, 921, 850, 809, 778, 750, 722, 692, 633, 602
Breites Maximum bei 12,1 ö Multiplen von 7,0 bis 8,3 δ
Breites Multiplen von 2,35 bis 4,0 δ Breites Maximum von 1,3 bis 2,0 6
Verfahren zur Herstellung des Benzylphosphonatnatriumsalzes von
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenylpropan der Strukturformel
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenylpropan der Strukturformel
Eine Lösung von 0,195 g (0,000722 Mol) Quecksilberchlorid in 50 ml Wasser wurde für 20 Minuten mit
9,32 g (0,143 MoI) Zinkwolle gerührt. Die wäßrige Schicht wurde verworfen, und das Zinkamalgan wurde mit
2 X 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Abdekantieren von überschüssigem Wasser wurden schnell 97 ml
37 %ige Salzsäure gemeinsam mit 97 ml Wasser zugegeben. Schließlich wurde eine Lösung von 5 g (0,0143 Mol)
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenyl-l-propanon in 50 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch
wurde dann unter starkem Rühren fur 16 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch konnte dann
abkühlen und wurde anschließend mit 2 x 200 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat wurde die Chloroformlösung zu einem Öl konzentriert. Diesen wurde unter Benutzung
einer 600 x 24 mm-Kieselgelsäule Chromatographien. Die Ausbeute betrug 4,4 g (91,66%).
Eine Lösung von 3 g (0,0089 Mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenyipropan in 20 ml Pyridin
wurde zu 9,31 g (0,0445 Mol) Benzylphosphonsäuredichlorid bei - 100C gegeben. Die Lösung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur stehengelassen und wie in Beispiel 4 aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 4,0 g (87,5 %).
Verfahren zur Herstellung des Benzylphosphonatnatriumsalzes von
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-benzyl-3-phenylpropans der Strukturformel
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-benzyl-3-phenylpropans der Strukturformel
-CH2-CH-CH
Ein Gemisch von 2,15 g Mg-Spänen (5 x 0,024 g-Atom) und 2,15 g Mg-Pulver (5 x 0,024 g-Atom) wurde zu
100 ml THF (Tetrahydrofuran) gegeben und unter Rückfluß erwärmt 5,65 g ff-Chlor-4-methoxytoluol
(IJx 0Λ24 Mol) wurden tropfenweise zu der unter Rückfluß siedenden THF-Lösung innerhalb von 1 '/2 Stunden
gegeben. Eine Lösung von 5 g l,3-Diphenyl-2-propanon (0,024 Mol) in 20 ml THF wurde tropfenweise zu
dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch für 2 Stunden unter Rückfluß
erwärmt und dann auf 300 ml 20%ige H2SO4 und 200 g Eis gegossen. Die THF-Schicht wurde abgetrennt,
die wäßrige Lösung wurde mit 2 X 105 ml THF extrahiert, die THF-Schicht und die THF-Extrakte wurden ver-
13
einigt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der
Rückstand wurde bei 195-198°C/0,26 mbar destilliert. Ausbeute: 3,2 g (42,44%).
Eine Lösung von 4,3 g (0,9137 Mol) des erhaltenen Gemischs in 200 ml Äthylacetat wurde bei 0,98 bar H2 in
Gegenwart von 200 mg Pd/C hydriert. Die Wasserstoffabsorption wurde beendet, nachdem 350 ml Wasserstoff
aufgenommen worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Äthylacetat wurde unter vermindertem
Druck entfernt, und es wurden 4,3 g eines farblosen Öls erhalten (99,3 %).
Zu 4,3 g (0,0136 Mol) l-(4-Methoxyphenyl)-2-benzyl-3-phenylpropan wurden 4 g (0,0346 Mol) Pyridinhydro-/dorid
gegeben, und das Gemisch wurde für 5 Stunden auf 21O0C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und
300 ml Chloroform wurden zugegeben. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit 4 x 250 ml H2O gewaschen
und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet.
Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde bei 210-215°C/0,39 mbar
destilliert. Die Ausbeute betrug 3,5 g (85.16%). Dieses Material kann auch durch Alkylierung von 1 -Phenyl-3-(4-methoxyphenyl)-l-propanon
oder l-(4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-l-propanon mit a-Chlortoluol wie in Beispiel
1, anschließende Demcthylierung mit Pyridinhydrochlorid und Reduktion der Carbonylfunktion erhalten
werden.
Eine Lösung von 0,9 g (0,00297 Mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-2-benzyl-3-phenylpropan in 10 ml Pyridin wurde
tropfenweise zu 3,1 g (0,01485 Mol) Benzylphosphonsäuredichlorid in 5 ml Pyridin bei -100C gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und wie in Beispiel 4 aufgearbeitet. Die
Ausbeute betrag 1,1 g (77,3%).
(Freie Säure) CDCl,
6 10,3 breites Maximum
δ 7.2 bis 7,5 Multiplen
6 10,3 breites Maximum
δ 7.2 bis 7,5 Multiplen
δ 7,1 Singulett
δ 3,4 Singulett
δ 3,0 Singulett
δ 2,5 breites Maximum
δ 3,4 Singulett
δ 3,0 Singulett
δ 2,5 breites Maximum
2920,2885,1620,1520,1495,1470,1450,1360,1320,1260,1235,1190,1175,1150,1120,1080,1065,1035,
1020, 912, 904, 897, 841, 836, 796, 782, 751, 720 und 697 cm'1.
Beispiel 8
A) Wirkungen auf Präparate aus isolierten glatten Muskeln
A) Wirkungen auf Präparate aus isolierten glatten Muskeln
Die folgenden Verbindungen wurden auf ihre Wirkungen auf Präparate aus isolierten glatten Muskeln getestet:
O O
Verbindung 1*): Y = -O-Verbindung 2: Y = entfällt
Verbindung 3: Y =-CH2-
*) Vergleichsverbindung
60
Verbindung 3: Y =-CH2-
*) Vergleichsverbindung
60
Die Techniken zum Einsetzen des isolierten Meerschweinchenileum (GPI) und des isolierten Rattenfundus
(RF) entsprachen den Angaben in Parmacological Experiments on Isolated Preparations (E. S. Livingston Ltd.,
Publishers). Die Gewebe wurden in Krebs-Lösung eingetaucht, und isotechnische Kontraktionen wurden festgestellt.
Um eine maximale Kontraktion nach der Anfangsspanne zur Einstellung des Gleichgewichts festzustellen,
wurde das Gewebe (GPI oder RF) 20 ng/ml Acetylcholin (ACh) ausgesetzt
Nachdem dosenabhängige Standardwerte mit ACh ermittelt worden waren, wurde das Gewebe 20 ng/mi
PGE2 ausgesetzt, um eine maximale Prostaglandin-indizierte Kontraktion festzustellen. Testdosen von PGE2
und ACh, die 50% der maximalen Kontraktionen bewirken, wurden bestimmt
Zur Testung der Anti-Prostaglandin-Wirksumkeit einer Verbindung wurde ^js Gewebe mil einer Verbindung
für eine feststehende Zeitdauer (15 Minuten Für die erste Einwirkung der Testdroge und 5 Minuten für jede
nachfolgende Konzentralionszunahme) und dann mit der Testdosis von PGR2 oder ACh zur Ermittlung einer
Gewebekontraktion bei einer geeigneten Temperatur gehalten.
Die Inhibition der Kontraktion wurde in Prozent Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber der Testdosis von s
PGE2 gemessen. Die Konzentration der Droge, die die Testkonzentration von PGE2 um 50% inhibierte (I.C.50)
wurde anhand ''sr Dosis-Empfindlichkeits-Kurve ermittelt, die durch Auftragen der Konzentration gegen Prozent
Inhibition erhalten wurde. Die Restkontraktionen mit ACh ergaben, ob irgendeine Abnahme in der Kontraktionsamplitude
für Prostaglandin-induzierte Kontraktionen oder eine allgemeine Beeinträchtigung der
Gewebefunktionen spezifisch war.
Die Ergebnisse wurden in der Tabelle I angegeben. Der Ausdruck Selektivität bezieht sich auf % Inhibition
von ACh-induzierten Kontraktionen bei Verbindungsdosierungen, welche die PGE2-induzierte Kontraktion bei
den angegebenen Prozenten inhibieren.
(gegen PG Ε,) 50% 700A. SU "h
| 1 (Vergleich) | 0,047 μΜ | 0 | 0 | ' 0 |
| 2 | 0,20 μΜ | 0 | 0 | 30 |
| 3 | 0,0061 μΜ | 0 | 0 | 10-15 |
Wie Tabelle I zu entnehmen ist, ist die Verbindung 3 wesentlich wirksamer als eine der strukturell sehr nahestehenden
Verbindungen. Das heißt, die Verbindung 3 ist etwa 30mal wirksamer als die Verbindung 2 und etwa
8mal wirksamer als die Verbindung 1.
Die Verbindungen 1-3 wurden auf ihre systemische Toxizität hin getestet. Männlichen Mäusen (Swiss
Webster) wurde die in physiologischer Kochsalzlösung (0,2 ml) gelöste Testverbindung injiziert (i. p. oder p. o.).
Die Mäuse wurden jede halbe Stunde für die ersten 2 Stunden nach der Behandlung und jede Stunde für die folgenden
4 Stunden untersucht. Dann wurden die Mäuse in unregelmäßigen Zeitabständen untersucht, wobei die
Schlußuntersuchung am Ende eines 48-Stunden-Tests stattfand.
Die topische Toxizität wurde anhand einer Einzeidosis an zwei enthaarten Mäusen ermiiieii. Die Tiere wurden
mit Haltringen festgehalten. Die Testverbindung wurde mit einem Gesamtvolumen von 0,1 ml 90%igem
PEG (10% H2O) unter gleichmäßigem Aufstreichen auf dem Rücken mit einem Wattestäbchen angewendet.
| Tabelle II | Verabreichungsform | LD50 nach 24 Stunden (mg/kg) |
| Verbindung | i.p. | 194 |
| 1 (Vergleich) | p.O. | 235,2 |
| topisch | >4300 | |
| i.p. | 361 | |
| 2 | i.p. | 408 |
| 3 | p.o. | 715 |
| topisch | >4350 | |
Wie Tabelle II zu entnehmen ist, sind die Verbindungen 2 und 3 wesentlich weniger toxisch als die Verbindung
I.
Claims (5)
- Patentansprüche:worinT 0 oder 1,X eine Alkylengnippe mit 3 bis S Kohlenstoffatomen, wobei eines dieser Kohlenstoffatome in der Formeiner Carbonylgruppe vorliegen kann, und Y die Gruppe-CH2-oder Benzyi ist-Br,—CH2-und die pharmazeutisch geeigneten Salze derselben.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Alkylengnippe mit 3 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Carbonylgruppe ist.
- 3. Benzylphosphonatester nach Anspruch 1 der Strukturformel-CH2-CH-CCH2
- 4. Phenylphosphonatester nach Anspruch 1 der StrukturformelO OΝ Il-CH2-CH-C—<^QV-O—PONa
- 5. Verfahren zur Herstellung eines Phenyl- oder Benzylphosphonatesters gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Strukturforme!OHin der X und Y wie oben definiert sind, in an sich bekannter Weise mit Phenyl- oder Benzylphosphonsäuredichlorid umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/546,216 US3984501A (en) | 1975-02-03 | 1975-02-03 | Phenyl- and benzylphosphonate esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2603541A1 DE2603541A1 (de) | 1976-08-05 |
| DE2603541C2 true DE2603541C2 (de) | 1985-04-04 |
Family
ID=24179377
Family Applications (1)
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