DE2724610A1 - 4-phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline - Google Patents

4-phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline

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DE2724610A1 DE19772724610 DE2724610A DE2724610A1 DE 2724610 A1 DE2724610 A1 DE 2724610A1 DE 19772724610 DE19772724610 DE 19772724610 DE 2724610 A DE2724610 A DE 2724610A DE 2724610 A1 DE2724610 A1 DE 2724610A1
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    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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    • A61P25/24—Antidepressants
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Description

Aus der deutschen Patentschrift ... (DOS 1 795 829) sind 4-Phenyl-8-amino-totrahydro.i soch.lnoline der allgemeinen Formel I
NHR
worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe, R„ Wasserstoff, die Methylgruppe, Chlor- oder Fluoratome, R ' Viasserstoff, Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome, R_ und R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R^ Wasserstoff, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe in 5- oder 6-Stellung bedeuten, bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß zwei bisher nicht bekannte Verbindungen die vorbekannte Verbindungsklasse der obigen Formel I in ihrer antidepressiven Wirkung erheblich übertreffen.
Gegenstand der Auswahlerfindung sind somit allgemeinen Formel II
R.
Verbindungen der
809850/0093
/4
in der entweder R1 für Brom und R„ für Wasserstoff stehen oder sowohl R als auch R~ Chlor bedeuten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II zeichnen sich u.a. durch eine gegenüber der vorbekannten Verbindungsklasse verstärkte Wirkung im Serotonin-Aufnahme-Hemmtest aus. Während die vorbekannten Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme von Verbindungen der Formel II) erst in höherer Konzentration die Serotonin-Aufnähme hemmen, bewirken die Verbindungen der Formel II eine Serotonin-Aufnahme-Kemmung, wie man sie bisher mit den Verbindungen der Formel I nicht erzielen konnte.
Die Serotonin-Aufnahme-Hemmung äußert sich in einer verstärkten seelischen stinunungsaufhellenden Wirkung und hat daher für die Therapie erhebliche Bedeutung. Die Verbindungen der Formel II sind daher wertvolle Pharmazeutika, die zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 670 694 durch Cyclisierung der entsprechenden N- (2-Aminobenzyl) -<£> -methylaminomethylbenzylakohole.
Die Verbindungen der Formel II können sowohl mit einem als auch mit zwei Äquivalenten einer Säure Salze bilden. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbildung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure oder Oxyäthansulfonsäure.
809850/0093 /5
Beispiel 1
50 g 3,4-Dichloracetophenon werden in 300 ml Methylenchlorid mit Brom bei Raumtemperatur bromiert. Das so erhaltene tu -Brom-3,4-dichloracetophenon wird direkt verwendet. Zunächst wird die i/^-Bromverbindung in 300 ml Äthanol gelöst. Unter Rühren läßt man bei 600C die Lösung von 4 2,6 g N-Methyl-2-nitrobenzylamin und 33,1 g N-Äthyl-N,N-diisopropyläthylamin in 100 ml Äthanol hinzutropfen. Nun wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann Stunden unter Sieden gerührt, darauf dampft man zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Wasser und Äther; der letztere wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und abermals eingedampft.
Der Rückstand bildet mit Äthanol/Chlorwasserstoff ein Salz und man erhält 19g N-(3,4-Dichlorphenacyl)-N-methyl-2-nitrobenzylamin-hydrochlorid, Fp 165°C (Zers.).
Aus dem Hydrochlorid stellt man wieder die Base her, die mit Methylenchlorid als Öl (18 g) isoliert wird. Carbonyl- und Nitrogruppe werden nun nacheinander hydriert. Die Carbonylgruppe gibt mit Natrium-borhydrid (5 g in 50 ml Methanol zu 18 g Acetophenonderivat in 250 ml Methanol) 15 g der Hydroxyverbindung, die Nitrogruppe hydriert man nun mit Raney-Nickel bei
Die
Normaldruck und Zimmertemperatur. Wasserstoffaufnähme ist wie berechnet, man erhält 14 g N- 2-Aminobenzyl—&-> -N-methylaminomethyl-3,4-dichlorbeiTzylalkohol als öliges Produkt.
Zur Cyclisierung werden 14 g des erhaltenen Öls in 100 ml Methylenchlorid unter Rühren bei 5 bis 100C in 70 ml Schwefelsäure (conz.), eingetropft. Man rührt eine Stunde bei Raum temperatur nach und gießt schließlich auf zerstoßenes Eis. Unter weiterer Kühlung wird mit conz. NaOH neutralisiert, wobei das Reaktionsprodukt in öliger Form ausfällt. Man isoliert die Base mit Methylenchlorid und erhält 8 g des Isochinolinderivates als Base.
809850/0093 /6
Die Base wird mit Maleinsäure (3 g für 8 g Base) in Äthanol
unter Erwärmen gelöst. Das beim Abkühlen kristallisierende Malcinat wird aus Xthanol umkristallisiert.
Man erhält 3,5 g 8-Amino-4-(3,4-dichlorphenyl)-2-methyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrogenmaleinat vor" Schmelzpunkt Fp 180 183°C.
Beispiel 2
Ausgehend von 4-Bromacetophenon erhält man gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise das 8-Amino-4-(4-bromphenyl)-2-rnethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrogenmaleinat, das bei
189-191°C schmilzt.
809850/0093

Claims (4)

HOECHST AKTIENGESELLSCUAFT -j -7 -w <- ι λ Aktenzeichen: HOE 77/F 110 Datum: 31. Mai 1977 Dr.HG/Rp 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline Patentansprüche:
1. 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline der Formel
in der.entweder R1 für Brom und R~ für Wasserstoff stehen oder sowohl R1 als auch R„ Chlor bedeuten und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
2. Pharmazeutische Präparate mit antidepressiver Wirkung gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1.
809850/0093
HCE 77/F 11ü - 2 -
3. Verfahrer zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit antidepressiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine pharmazeutisch verträgliche Anwendungsform bringt.
4. Verwendung von Verbindungen nach Ansr -^h 1 bei der Bekämpfung von depressiven Zuständen.
809850/0093
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