DE1445845C

DE1445845C - 5-Phenyl-6,7-benzomorphane

Info

Publication number: DE1445845C
Authority: DE
Inventors: Frank H. Armonk N. Y. Clarke (V.St.A.)
Original assignee: J.R. Geigy AG, Basel (Schweiz)
Publication date: 1971-11-11

Description

Es wurde gefunden, daß 5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I,

N-Y

in welcher R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Alkanoj loxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die 3-Methyl-2-butenylgruppe, die Phenäthylgruppe, die p-Nitrophenäthylgruppe, die p-Aminophenäthyigruppe oder eine Cycloalkylmethylgruppe, in welcher der Cycloalkylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome hat, bedeutet sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren analgetische Wirksamkeiten besitzen, die auch im Tierversuch dem 2'-Hydroxy-2-(3-methyl-buten-2-yl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan als überlegen erwiesen hat. Viele dieser Verbindungen sind im Gegensatz zu Morphin und anderen bekannten Benzomorphanen frei von suchterzeugenden Eigenschaften. Ferner zeigen die neuen 5-Phenylbenzomorphäne eine antitussive Wirkung, und einige unter ihnen sind Antagonisten von Morphin. Die Verbindungen können parenteral oder oral in einer üblichen pharmazeutischen Verabreichungsform angewendet werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Y z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, Cyclopropylmethyl- oder der Cyclopentylmethylrest. R₂ kann beispielsweise der Acetoxy-, Propionoxy- oder Butyroxyrest sein.

Die Herstellung der 5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Gemisches, vorgenommen. Bei Verwendung von Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid und ähnlichen Lewis-Säuren wird ein inertes Lösungsmittel verwendet, z. B. Schwefelkohlenstoff, wobei die Umsetzung ebenfalls bei Siedetemperatur dieses Lösungsmittels durchgeführt wird.

Ausgangsstoffe der Formel II, in denen R₂ die Methoxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit

ίο 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, liefern im allgemeinen nach diesem Verfahren Produkte der allgemeinen Formel I, in welcher R₂ die Hydroxylgruppe bedeutet.
Daneben ist es bei diesem Verfahren bei Verwendung von Aluminiumbromid cder Aluminiumchlorid zusammen mit dem Hydrochlorid eines " Tetrahydropyridine möglich, die Methoxygruppe im Substituenten R₂ beizubehalten. Wird dagegen das Hydrobromidsalz des gleichen Tetrahydropyridinderivates bei der Cyclisierung mit Aluminiumchlorid oder .-bromid verwendet, so wird diese Methoxygruppe in die Hydroxylgruppe umgewandelt.

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man z. B. durch Umsetzung eines substituierten

as Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel III,

III

in welcher X, Y und R^-die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Benzylhalogenid, vorzugsweise einem Benzylchlorid, der allgemeinen Formel IV,

CH₂-HaI

IV

-CH

in welcher R₂ die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, über die Verbindung der allgemeinen Formel V

in welcher X, Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer Lewis-Säure cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz -mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. -

Als Lewis-Säuren für diesen Ringschluß sind besonders geeignet: Mineralsäuren wie (Bromwasserstoffsäure, Chlorwässerstoff säure? Schwefelsäure, Phosphorsäure; ferner aber auch Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid, Eisenchlorid und Bortrifluorid.

Wird die Ringschlußreaktion mit Hilfe einer starken Mineralsäure durchgeführt, so wird vorteilhafterweise ein Überschuß an Säure verwendet und die Umsetzung

Hai

und deren Behandlung mit einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die zuletzt genannte Umlagerung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel II wird mit Vo'rteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, einem Dialkyläther oder einem niederen Alkylketon ^durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, die im organischen Lösungsmittel praktisch unlöslich sind, lagern sich beim Erhitzen im alkalischen Medium zu entsprechenden 2-benzyl-substituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen um. Das gewünschte Zwischenprodukt kann durch Bildung eines sauren Additions-

salzes, ζ. B. des Hydrochlorides, isoliert werden, z. B. durch Ausfällen mit Äther.

Die substituierten Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel III können z. B. erhalten werden, indem man ein Piperidon der allgemeinen Formel VI, in welcher X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

■N

in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Phenyllithiumverbindung der allgemeinen Formel VII,

VII

in welcher R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Phenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel VIII,

Hal —Mg-

VIII

in welcher R₁ und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IX

OH

durch Wasserabspaltung, nach an sich bekannten Methoden in das gewünschte Zwischenprodukt überführt.

Gemäß einer zweiten Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,

N-Y'

Y' — Hai

in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet und Y' die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher

ίο R₂ einen Methoxy- oder Alkanoyloxyrest bedeutet, durch Ätherspaltung bzw. Hydrolyse in eine ebenfalls unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung umwandelt, in welcher R₂ die Hydroxylgruppe bedeutet. Als säurebindendes Mittel eignet sich bei dieser Umsetzung ein Alkalicarbonat oder -carbonat, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -carbonat sehr gut. Ferner ist es von Vorteil, diese Umsetzung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie insbesondere Dimethylformamid, durchzuführen, wobei üblicherweise bei erhöhter Temperatur gearbeitet wird, wie beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Eine Ätherspaltung zur Umwandlung eines Methoxyrestes im Substituenten R₂ in den Hydroxyrest erfolgt nach an sich bekannten Methoden, insb;sondere durch Behandlung mit siedender 48°/_oiger Bromwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure. Die Umwandlung eines Alkanoyloxyrestes im Substituenten R₂ in die Hydroxylgruppe erfolgt durch Hydrolyse, ebenfalls in an sich bekannter Weise.

Die für diese Verfahrensvariante erforderlichen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X können beispielsweise nach dem erstgenannten Verfahrensweg erhalten werden. Sie sind aber auch nach dem weiter unten beschriebenen vierten Verfahren zugänglich.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel XI seien insbesondere erwähnt: l-Brom-3-methyl-2-buten, l-Brom-2-phenyläthan, Methyljodid, 1-Chlor-n-pentan sowie 2-(4-Nitrophenyl)-äthylbromid.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,

N-Y

in welcher Y' die unter Formel I angegebene Bedeu- in welcher R₂' eine Methoxy- oder Alkanoyloxygruppe tung von Y mit Ausnahme, von Wasserstoff hat und 55 bedeutet und X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII,

X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

N-Y

XII

in welcher X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem der Bedeutung von R₂' entsprechenden Methylierungs- bzw. Alkanoylierungsmittel behandelt.

Als Methylierungsmittel kommt insbesondere Diazomethan in Frage. Ferner eignen sich dazu auch Phe-^: nyl-trimethylammoniumhalogenide, wie das Phenyltrimethylammoniumchlorid, in Gegenwart von Natrium in absolutem Alkanol.

Als Alkanoylierungsmittel, d. h. für dieUmwandlung der 2'-Hydroxylgruppe in eine Alkanoyloxygrupps mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eignen sich vor allem reaktionsfähige funktionell Derivate von niederen Alkancarbonsäuren, wie Anhydride und Halogenide, ζ. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Acetylbromid und Propionylchlorid.
■ Schließlich erhält man ebenfalls unter die allgemeine Formel I fallende 5-Phenyl7Ö,7-benzomorphane der allgemeinen Formel X

N-H

in welcher X, R₁ und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII'

XIII

in welcher Y' die unter der allgemeiner» Formel I für Y angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, durch die Bromcyan-Abbaureaktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in welcher Y ein Wasserstoffatom bedeutet.

Bei der Durchführung dieser .Abbaureaktion, setzt hian zunächst eine'Verbindung der allgemeinen'Formel %llt_ mit Brorncyäü' um, -wobei' diese Reaktion bei Raumtemperatur"~ in^: einem inerten Lösungsmittel, wie insbesondere Chloroform; durchgeführt wird. Die so erhaltene 2-Cyanoyerbindung wird anschließend zersetzt, z. B. hydrolytisch, 'wobei eine Verbindung der allgemeinen Form'el/X entsteht.

Die für diese Umsetzung erforderlichen Verbindungen der allgemeinen · Formel XIII können z. B. durch das in dieser Ahmeldung zuerst beschriebene Ringschlußverfahren erhalten werden.

Wie aus der allgemeinen Formel I ersichtlich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in optisch isomeren Formen existieren. So führt die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms im Morphanring zur Entstehung von d- und 1-Formen. Ist X in der allgemeinen Formel I ein Methylrest, so sind Stereo-Isomere möglich, wobei die Methylgruppe eis oder trans zur 5-ständigen Phenylgruppe gebunden sein kann. Weitere isomere Formsn entstehen, wenn die durch Y dargestellte Grupps keine Symmetrieebene besitzt. In allen diesen Fällen können jedoch die geometrischen oder stereoisomeren Formen getrennt werden, indem man ihre unterschiedlichen Eigenschäften ausnützt, d. h. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Destillation.

Will man enantiomorphe Formen trennen, so werden in üblicher Weise unter Verwendung einer optisch· aktiven Säure die diästereo-isomeren Salze gebildet. Alle diese isomeren Formen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Man kann aber auch von optisch aktiven Ausgangsstoffen zur Herstellung der erfindungsgemäßeh Verbindungen ausgehen, da die Verfahren die Asymmetrie-Zentren nicht verändern.-So ist es z. B. möglich, aus optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Cyclisierung direkt zu. optisch aktiven Produkten der allgemeinen Formel I zu gelangen.
Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ß- Hydroxy -äthansulfonsäure,. Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, SaIicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

, Beispiel 1

2'-Hy.droxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
a) l-Methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin

Eine ätherische Lösung von 76,5 g (0,675 Mol) redestilliertem· l-Methyl-4-piperidon'. wird innerhalb 45 Minuten· unter. Rühren einer eisgekühlten Benzol-Äther-Lösung zugesetzt, die 0,74 Mol Phenyllithium enthält. Die Mischung wird während der Zugabe auf

einer Temperatur unter 10° und anschließend nach Beendigung der Zugabe 2 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Dann,, wird sie unter Rühren in 500 ml Eiswasser geschüttet. Chloroform wird beigefügt und die Mischung leicht erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl kann man nach Aufschlämmung mit ;Pentan zu l-Methyl-4-phenyl-4-hydfopiperidin,:· Schmelzpunkt 107:. bis .110°, erstarren lassen*; man kann es aber' auch, ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Reaktion verwenden. Dazu "wml· das ÖL. in; 215 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und diese angesäuerte Lösung 2 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt, wobei gerührt wird, um

Überhitzung zu vermeiden. N^ch fieser Zeit wird die Lösung gekühlt und in eine, eiskalte.^wäßrige Lösung von 170 g Natfiumhydroxyd gegossen.!Dieses Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach

Abdampfen der Lösungsmittel wird das erhaltene Öl im Vakuum destilliert und ergibt das Zwischenprodukt l-Methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, das bei 0,9 Torr einen Siedepunkt von 403 bis 114° besitzt.

" Dieses Produkt kann auch erhalten werden, wenn man an Stelle von Phenyllithium Phenylmagnesiumbromid verwendet.

b) l-Methyl-l-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-

1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid

90 g (0,58 Mol) p-Methoxybenzylchlorid in 50 ml Aceton werden in eine unter Rühren und Rückfluß gehaltene Lösung von 78 g (0,45 Mol) l-Methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin in 350 ml Aceton eingetropft. Die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann wird der entstandene Rückstand aus der gekühlten Lösung entfernt, mit Aceton gewaschen und sorgfältig im Vakuum getrocknet. Man erhälfdas quaternäre Salz mit offensichtlich unterschiedlichem Schmelzpunkt: Beispielsweise war der Schmelzpunkt in drei verschiedenen Versuchen 119 bis 126° bzw. 123 bis 126° bzw. 167 bis 170°. Alle diese Stoffe können jedoch in den folgenden Verfahrensstufen verwendet werden, ohne daß Ausbeute und Reinheit beeinträchtigt werden.

Das erforderliche p-Methoxybenzylchlorid wird dadurch erhalten, daß eine Benzollösung von Anisylalkohol unter Kühlen mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt wird, bis die Lösung gesättigt ist. Nach 2stündigem Rühren wird die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht eine weitere Stunde mit wasserfreiem Natriumsulfat gerührt. Dann werden das Trockenmittel abfiltriert und Lösungsmittel und Chlorwasserstoff durch Schnellverdampfung entfernt. Das Produkt kann im obigen Verfahren ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.

c) l-Methylr2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-

1,2,5,6-tetrahydropyridin '

Eine ätherische Suspension von 165 g (1,05 Mol) des in Teil b) dieses Beispiels hergestellten quaternären Salzes wird unter Stickstoff mit 625 ml (0,98 Mol) einer 1,56 n-Ätherlösung von Butyllithium umgesetzt. Dabei wird das Butyllithium während einer Stunde langsam zugesetzt, während das Reaktionsgemisch umgerührt wird. Nach dieser Zeit wird das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit einer Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 1 Liter Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte sowie der ölige Niederschlag werden dann durch Zusatz von 200 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wird in Äther gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtrieren, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und man erhält l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, das durch Destillation bei 135 bis 225° und 2.Torr weitergereinigt wird.

Das Destillat wird durch vorsichtige Zugabe von wasserfreiem Bromwasserstoff zu einer kalten Acetonlösung der Base in das Hydrobromid umgesetzt, das nach Entfernen des entstandenen Rückstandes und Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 170"'bis 172° aufweist.

Analog erhält man das Hydrochloridsalz, wenn man an Stelle von wasserfreiem Bromwasserstoff wasserfreien Chlorwasserstoff verwendet. Dieses Salz hat einen Schmelzpunkt von 119 bis 124°.
. l-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-l ,2,5,6 tetrahydropyridin kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden: Eine Mischung von 33 g des gemäß Teil b) dieses Beispiels erhaltenen quaternären Salzes und 6,0 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd werden unter Rückfluß und Rühren 2 Stunden lang mit 300 ml Benzol erhitzt. Die Feststoffe werden dann abfiltriert und das Filtrat mit einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das so erhaltene Hydrobromidsalz wird aus Äthanol—-Äther umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle mit dem vorstehenden Schmelzpunkt.

An Stelle von Benzol kann in diesem Beispiel auch Aceton verwendet werden. Nachdem die Lösung eine halte Stünde unter Rückfluß und Rühren erhitzt worden ist, wird sie mit wasserfreiem. Chlorwasserstoff angesäuert, zur Entfernung anorganischer Verbindungen filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther auf geschlämmt, wodurch Acetonpolymerisate entfernt werden, und wird dann wiederum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kann direkt unter Verwendung von 48%iger Bromwasserstoffsäure wie im folgenden Teil d) dieses Beispiels beschrieben, cyclisiert werden.

d) 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 32,7 g l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl) -4- phenyl -1,2,5,6 - tetrahydropyridinhydrobrömid in 330 ml Bromwasserstoffsäure wird 4¹I₂' Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und in eine kalte Lösung aus 330 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak und dem gleichen Volumen Eis gegossen.

Es bildet sich ein Rückstand, der abfiltriert und bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet wird. Er besteht aus 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 220°. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird der Schmelzpunkt auf 249 bis 252° erhöht.

Die Rückflußzeit kann bei diesem Verfahren bis auf 24 Stunden ausgedehnt werden, ohne daß die Ausbeute merklich beeinträchtigt wird.

Die obige freie Base wird in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man eine Lösung der Base in reinem Methanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Zugabe von 4 Volumteilen wasserfreiem Äther bildet sich ein Rückstand, der nach Umkristallisieren aus Methanol—Äther einen Schmelzpunkt von 294 bis 296° aufweist.

Beispiel 2

2'-Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)- ·■')'■ ■-;■ ;·'·,- 6,7-benzomorphan

a) l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Eine Mischung aus 3,00 g 4-(p-Chlorophenyl)-l^.Sjo-tetrahydropyridin^riydrochlorid, 2,36 g Natriumacetat, 7,9 ml 37%ig^er Formaldehydlösung und 3,62 g 91%i§^er Ameisensäure wird 2 Stunden lang unter Rühren bei Dampfbadtemperatur erhitzt, dann gekühlt und in 50 ml eines Eis-Wasser-Gemisches ^l gegossen; Nachdem die Lösung durch Zusatz von konzentriertem wäßrigem Ammoniak; stark alkalisch gemacht worden ist, wird sie mit Äthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin, Schmelzpunkt 90

9 10

bis 91°, das durch Umkristallisieren aus Isopropyl- wird 2 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen-

äther oder Petroläther weitergereinigt werden kann. gelassen. Das Produkt ist ein weißer Feststoff, Schmelz-

b) l-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlor-

phenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid c b) l-Methyl-2-benzyl-4-phenyl-

EinerLösung von 9,66 g l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin

1,2,5,6-tetrahydropyridin in 30 ml Aceton werden 17,7 g des obigen quartären Bromides werden unter

9,12 g p-Methoxybenzyichlorid zugesetzt, die in 10 ml Rühren einer Lösung von Kaliumamid in flüssigem

Aceton gelöst worden'sind. Die Lösung wird V₂ Stunde Ammoniak (hergestellt aus 2,2 g Kalium) zugesetzt.

unter Rückfluß und Rühren erhitzt, dann gekühlt und io Die ammoniakalische Lösung wird zunächst tiefrot

nitriert. Das erhaltene, quaternäre Salz weist einen und dann während des Rührens allmählich heller.

Schmelzpunkt von 194 bis 195,5° auf. Nach 30 Minuten wird Ammoniumchlorid zugesetzt

. ■ ., , ,',;■', , ,. . , ,, und das Ammoniak durch Äther ersetzt. Nach Zu-

^l-Methyl-^ip-methoxybenzylH-Cp-chlor- _{gabe von Wasserwird die} ätherische Schicht abge-

phenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyndinhydrobromid _{15 trennt) mit einem Ätherextrakt der wäßrigen} Schicht

5,50 ml 2,00 n-Phenjilithium werden unter trockenem kombiniert und zunächst mit 50 ml und dann mit sauerstofffreiem Stickstoff einer Aufschlämmung von 25 ml ln-Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird 3,30 g bei 80° und :1 Torr frisch getrocknetem 1-Me- mit ln-Natriumhydroxyd basisch gemacht und zweithyl - 1 - (p - metho^ybbnzyl) - 4 - (p - chlorphenyl)- mal mit je 100ml Äther extrahiert. Die ätherischen 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid in 50 ml wasser- ao Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung ausfreiem Äther zugeset|i]':Die Mischung wird 2 Stunden geschüttelt und konzentriert,
lang unter Stickstoff¹ unter Rückfluß erhitzt, dann . . „ , , , , \. ' , ,'_, ,
gekühlt und inSOgfiiswasser gegossen. Die erhaltene ^{! c}) Z-Methyl-S-phenyl-ej-benzomorphan-Ätherphase wird dreimal mit je 50 ml 2 n-Salzsäure ' hydrobromid
extrahiert. Die entstandene ölige Hydrochloridphase 25 5 g des in Teil b) dieses Beispiels erhaltenen Öls wird durch Zugabe--von konzentriertem wäßrigem werden in 30 ml 48 %is^er Bromwasserstoff säure geAmmoniak alkalisch .gemacht und mit Äthyläther ex- löst und die erhaltene Lösung 14 Stunden unter trahiert. Die ÄtherextTäkte werden einmal mit Wasser Rückfluß erhitzt.' Die entstehende rotbraune Lösung gewaschen, unter Klärung über Magnesiumsulfat ge- wird auf Eis gegossen und das wäßrige Gemisch m trocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird in 30 2-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert. Die Aceton gelöst und mit Bromwasserstoff gas behandelt organischen Extrakte werden über Natriumsulfat gebis der Kongorotindikator saure Reaktion anzeigt. trocknet, konzentriert, bis zur Trübung mit Petrol-Dann wird ein gleiches Volumen Äther zugegeben und äther verdünnt, zur Lösung erwärmt und abgekühlt, die Lösung gekühlt. Es bildet sich ein Rückstand, der Das entstandene Produkt wird abgetrennt und ergibt nach Abfiltrieren l-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p- 35 nach Umkristallisieren aus Äthanol weiße, hochchlorphenyl) - 1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid schmelzende Nadeln (über 250°).
mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 178° ergibt. .■■■■■■
Nach weiterem Umkristallisieren aus Äthanol-Aceton- ' d) ^-Methyl-S-phenyl-oJ-benzomorphan-Äther (1:1: 3) weist die Verbindung einen Schmelz- hydrochlond
punkt von 181 bis 182° auf. 4° ' Eine Lösung von 5 g dieses Hydrobromids in 50 ml TT j ^ t. 1.1 Methylenchlorid wird mit 15 ml ln-Natriumhydroxyd d) 2-Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlor- und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gephenyl)-6,7-benzomorphan schüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und kon-

Eine Mischung aus 8,72 g l-Methyl-2-(p-methoxy- zentriert. Man erhält ein leichtes Öl, das in Hexan gebenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-45 löst wird. Dann wird die Lösung durch Glaswolle hydrobromid in 131ml 48 %'g^er Bromwasserstoff- filtriert. Man leitet Chlorwassertoff in die Lösung ein, säure wird 19 Stunden lang unter intensivem Rühren bis die Gasabsorption beendet ist, und filtriert das unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird vor-' Hydrochlorid ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton sichtig in eine Mischung aus 140 ml kaltem konzentrier- erhält man 2^6^1-5^116^1-6,7^6^0010^113^1^- tem wäßrigem Ammoniak und Eis gegossen. Nach 50 drochlorid, Schmelzpunkt 158 bis 159°.
einer halben Stunde wird das alkalische Gemisch filtriert und der Rückstand in Methanol gelöst und mit Beispiel4
Kohle gereinigt. Anschließend wird die Methanol- 2'Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan lösung bis auf etwa ein Drittel ihres ursprünglichen . _Λ _ , , , „ , , , ...
Volumens konzentriert und der Rückstand abgetrennt 55 ^a> l-Methyl-2-(p-hydroxybenzyl)-
und getrocknet. Man erhält 2'-Hydroxy-2-methyl- 4-hydroxy-4-phenylpipendin
5 - (p - chlorphenyl) - 6,7 - benzomorphan mit einem Unter Anwendung des Verfahrens von S. McElvoin Schmelzpunkt von 272 bis 274°. und J. C. S a f r a η s k i, jf ,< J. Amer. Chem. Soc,

Bd. 72, (1950), S. 3134, werden 8,79 g (23,5 Mol)

Beispiel 3 60 l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetra-

2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphanhydrobromid hydropyridin in 1 -Methyl-2 - (p- hydroxybenzyl)-

\ μ t> 1-nt »ι. 1 λ λ. 11Λ-3*'** 4-hydroxy-4-phenylpiperidin umgewandelt, Schmelz-

a) N-Benzyl-N-methyM-phenyl-lAS.O-tetra- \_t ^ _bj; ₂₁₆γ *

hydropyridiniumbromid

12,8 g N-MethyM-phenyl-l^^ö-tetrahydropyridin 6₅ ^b) 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

(Schmelzpunkt 49 bis 51°) werden schnell unter Ruh- Eine Lösung von 29,5 mg (0,994 Millimol) 1-Me-

ren einer Lösung von 12,6 g Benzylbromid in 200 ml thyl-2-(p-hydröxybenzyl)-4-hydroxy-4-phenylpipe-

wasserfreiem Äther zugesetzt. Die entstehende Lösung ridin in 4 ml 48 %'g^er Bromwasserstoff säure wird

11 12

24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raum- entfernt und der Rückstand in üblicher Weise auf-

temperatur abkühlen gelassen und mit 5 ml Wasser gearbeitet. Als Produkt erhält man 2'-Hydroxy-2-

verdünnt. Es entstehen Kristalle, aus denen 2'-Hy- (3-methyl-2-butenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan,

droxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydro- Schmelzpunkt 176 bis 178°.
bromid isoliert wird, Schmelzpunkt 296 bis 298°. 5

B e i s pi e1 9

^{BeiSpiel 5} 2'-Hydroxy-2-(/3-phenyläthyl)-5-phenyl-

2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan 6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 2,00 g l-Methyl-2-(4-methoxy- io Eine Mischung aus 2,00 g 2'-Hydroxy-5-phenylr

benzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin und 20 ml 6,7-benzomorphan, 0,76 g Natriumbicarbonat, 1,74 g

Phosphorsäure wird 17 Stunden lang bei einer Ölbad- frisch destilliertem /3-Phenyläthylbromid und 50 ml

temperatur von 160° erhitzt und dann unter Kühlung Dimethylformamid werden 4 Stunden bei einer Öl-

mit Eis mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behan- badtemperatur von 145° erhitzt und dann über Nacht

delt. Der nach dem Trocknen erhaltene Rückstand 15 bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischng wird im

wird mit einer großen Menge heißem Methanol ex- Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 100 ml

trahiert. Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält

Das Methanolfiltrat ergibt nach Einengung 2'-Hy- 2'-Hydroxy-2-(/?-phenyläthyl)-5-phenyl-6,7-benzoT

droxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelz- morphan, Schmelzpunkt 219 bis 228°. Wird dieses

punkt 238 bis 241°. 20 Produkt mit 50 ml Äthanol gewaschen, so steigt der

. . Schmelzpunkt auf 225 bis 229°. .';,!

■ „,,,,·„ , t^^Sp,^ie,^ , , 2g dieses Produkts werden in 150ml siedendem

I^ 2 -Methoxy^-methyl-S-phenyl-^-benzomorphan . _Methanol aufgeschlämmt, und dieser Aufschlämmung

Eine Lösung aus 24 g Aluminiumtribromid in werden 4,0 ml 2,4n-äthanolischer Salzsäure zugesetzt.

100 ml Schwefelkohlenstoff wird langsam unter Küh- 25 Nach Kühlen und Stehenlassen erhält man 2'-Hydroxy-

len mit einer dauernd umgerührten Suspension von 2 - (ß - phenyläthyl) - 5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan in

8,0 g des Hydrochloridsalzes von 2-(4-Methoxyben- Form des Hydrochlorids, Schmelzpunkt 346 bis 348°

zyl)-l-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in (Zerstörung), das nach Umkristallisieren aus 60 ml

50 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach vollständi- Dimethylsulfoxyd bei 95° unter Zusatz von 100 ml

gern Mischen wird das Kältebad entfernt und die 30 Wasser bei 95° und Kühlen bei 347 bis 349° schmilzt

Mischung ¹I₂ Stunde gerührt und unter Rückfluß er- (Zerstörung).

; hitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel ab- In ähnlicher Weise erhält man, wenn man an Stelle

dekantiert und der viskose Rückstand einer Mischung des /S-Phenäthylbromids eine äquivalente Menge Pen-

< aus einem Überschuß von konzentriertem wäßrigem tylbromid verwendet, 2'-Hydroxy-2-n-pentyl-5-phenyl-

'' Ammoniak, Eis und Chloroform beigefügt. Die Mi- 35 6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 194 bis 196°. Das

schung wird umgerührt, um den Aluminiumtribromid- Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 314 bis

komplex vollständig abzubauen, die Chloroformschicht 316°.

abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ersetzt man in dem obigen Verfahren 2'-Hydroxy-

Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan durch 2' - Hydroxy-

mit Äther aufgeschlämmt, filtriert und wiederum ein- 4° 5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan, so erhält man

; gedampft. Man erhält 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl- " 2' - Hydroxy -2-(β- phenäthyl) - 5 - (ρ - chlorphenyl)_T

6,7-benzomorphan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 270 bis 272°. Das

j 204 bis 207°. .■;■;..· Hydrochlorid schmilzt oberhalb 350°. ... '

Ji) Beispiel 7 ■ ■ ■ . ■

2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan ⁴⁵ Beispiel 10 :

Verwendet man in dem Verfahren aus Beispiel 1 2'-Hydroxy-2-/?-(4-aminophenyl)-

eine äquimolare Menge von l,3-Dimethyl-4-phenyl- athyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan .-.

1,2,5,6 - tetrahydropyridin an Stelle von 1-Methyl- Eine Mischung aus 12 g 2'-Hydroxy-5-phenyl-

4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, so erhält man in 50 6,7-benzomorphan, 12 g 2-(4-Nitrophenyl)-äthylbro-

erster Linie das cis-Isomere von 2'-Hydroxy-2,9-di- mid und 8 g Kaliumcarbonat in 180 ml DimethyÜform-

methyl-5-phenyl-6,7-benzomorpha'n. Die cis-Verbin- amid wird 8 Stunden lang bei 95 bis 99° gerührt;⁵ Die

j dung P'-Hydroxy^-methyl-S-phenyl^/J-methy.l- gekühlte Mischung wird dann in 1 Liter Wasser ge-

6,7-benzomorphan) hat einen Schmelzpunkt von 227 gössen und mit Essigester extrahiert. Nach Eindamp-

bis 228⁰C. Das cis-Isomere wird von geringen Anteil 55 fen des Extraktes erhält man 2'-Hydroxy-2-/?-(4-nitro-

an trans-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation phenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelz-

der Hydrochloride aus Methanol—Aceton erhalten, punkt 254 bis 256°.

j während das trans-Isomere aus der Mutterlauge iso- Eine Suspension aus 4,5 g 2'-Hydroxy-2-/3-(4-nitro-

liert wird. phenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan und 3 g

Beispiele 60 10 %iger Palladium-Kohle in 200 ml Äthanol wird in

• τ tr j λ ,-> f· ι -. 1 i\ ^emer Parrapparatur unter einem Druck von etwa

J -Hydroxy-^-methyW-butenyl)- 3 _{atü hydrier}7; Nachdem die theoretische Menge Was-

5-pnenyl-6,7-benzomorphan _{serstoff absorb}i_{ert wor}den ist, wird der Katalysator

Eine Mischung aus 8,7 g 2'-Hydroxy-5-phenyl- durch Filtrieren entfernt und das Filtrat bis zur Trockne

6,7-benzomorphan, 6,0 g l-Brom-3-methyl-2-buten, 65 eingedampft. Der so erhaltene Rückstand, 2'-Hydroxy-

5,0 g Natriumbicarbonat und 125 ml Dimethylform- 2-/S-(4-aminophenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

amid wird unter Rühren 4 Stunden lang unter Rück- wird aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 235

fluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bis 238°.

13 14

Beispiel 11 Beispiel 13

2-Phenäthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid d-2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-

, _N , ,. ,^. , ,„ o^-benzomorphan-hydrochloridhydrat

0,87 g OS-Bromäthyl)-benzol in 5 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur 5 Einer Lösung von 5,0 g d-2'-Hydroxy-2-methyltropfenweise einer Suspension von 1,10 g 5-Phenyl- 5-phenyl-6,7-benzomorphan in Form des Hydrochlo-6,7-benzomorphan-hydrochlorid und 0,80 g Natrium- rids (vgl. Beispiel 20) in 50 ml einer 1:1-Mischung von bicarbonat in 20 ml Dimethylformamid beigefügt. Die Chloroform und Methanol werden 100 ml einer frisch Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rühren hergestellten ätherischen Diazomethanlösung beigeunter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem io fügt. Die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtempera-Pruck zur Trockne eingeengt, Der Rückstand wird tür gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit wäßrigem Ammoniak und Chloroform behandelt. Der Rückstand wird mit 500 ml Äther und 500 ml Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser ln-Salzsäure behandelt. Die saure Schicht wird mit gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und zweiriet und zu einem Öl eingedampft. 15 mal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Ex-

Das öl wird in 10 ml Isopropanol gelöst. Der Lö- trakte werden mit Wasser gewaschen, über wasser-

sung wird 1,60 ml alkoholischer 2,52 n-Chlorwasser- freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne ein-

stoff zugesetzt und der entstehende Feststoff isoliert gedampft. Der Rückstand wird in 40 ml O,5n-Salz-

und getrocknet. Man erhält 2-Phenäthyl-5-phenyl- säure unter Erhitzen gelöst. Der beim Kühlen entste-

6,7-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 313 20 hende Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert und

bis 315°. ergibt d-2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzo-

^: morphan-hydrochloridhydrat, Schmelzpunkt 238 bis

B e i s ρ i e 1 12 240°,.[«] *i = +51° (c = 1,02 in Wasser).

In ähnlicher Weise wird das 1-Isomere von 2'-Hy-

2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl- 25 droxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan in das

6,7-benzomorphan-hydrochloridhydrat 1-Isomere von 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-ben-

zomorphan umgewandelt, Schmelzpunkt 246 bis 248°,

Einer Suspension von 5,0 g dl-2'-Hydroxy-2-me- [oc] f = —52° (c = 2,86 in Methanol).
thyl-S-phenyl-öJ-benzomorphan-hydrochlorid in 50 ml

einer 1: l-Chloroform-Methanol-Mischung werden 30 B e i s ρ i e 1 14

100 ml einer frisch hergestellten ätherischen Diazo- „, ,, , ,, , ^ „ , ,

methanlösung zugesetzt Die Mischung wird 6 Stun- ² -Methoxy-S-phenyl-Ö.T-benzomoiphan

den bei Raumtemperatur gerührt und dann im Va- Eine Suspension von 5,31 g d-l-2'-Hydroxy-5-phenylkuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 6,7-benzomorphan in 50 ml einer Mischung von ChIo-500 ml Äther und 500 ml ln-Salzsäure behandelt. Die 35 roform und Methanol (1:1) werden 100 ml einer frisch saure Schicht wird mit konzentriertem Ammoniak al- hergestellten ätherischen Diazomethanlösung beigekalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. fügt. (250 ml der Lösung werden aus 20 g N-Nitroso-Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewä- methylharnstoff hergestellt). Die Mischung wird sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, damit eine und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand 40 klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird getrocknet, wird in 40 ml 0,5n-Salzsäure unter Erhitzen gelöst und und es bleibt ein Rückstand übrig, der bei Behandlung die Lösung anschließend gekühlt. Der sich bildende mit Äther 2'-Methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan erFeststoff wird isoliert, getrocknet und aus Wasser gibt, Schmelzpunkt 191 bis 201°. Das Hydrochlorid umkristallisiert. Man erhält 2'-Methoxy-2-methyl- der Base wird aus abs. Äthanol umkristallisiert, 5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan - hydrochloridhydrat, 45 Schmelzpunkt 330°.
Schmelzpunkt 150 bis 151°. Der Schmelzpunkt der .... τ» '«niel 15
Verbindung erhöht sich nach 6stündigem Trocknen ■ " · ", f ,, ' , ' λ
bei 80° und 0,4 Torr auf 204 bis 207°. . 2'-Acetoxy-5-(p-chlorphenyl>

Eine Verfahrensvariante besteht darin, einer bei 25^p gehaltenen Lösung von 17,2 g Phenyltrimethyl- 5<> ihlrid i l bl Mhl i

2-methyl-6,7-benzomorphan Eine Lösung, aus 1,02g 2'-Hydroxy-5-(p-chlor-

ammoniumchlorid in 25 ml absolutem Methanol eine phenyl)-2-methyl-6,7-benzomorphan in 7,00 ml Essig-Lösung von 2,25 g Natrium in 25 ml absolutem Metha- Säureanhydrid wird 1 Stunde läng auf 100° erhitzt, nol zuzusetzen; das resultierende Natriumchlorid dann in 30 ml kaltes Wasser geschüttet und durch Zuwird unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Kohlen- gäbe von 50%ig^er wäßriger Kalilauge alkalisch gedioxyd abfiltriert. Der Lösung werden dann 25,0 g 55 macht. Die Mischung wird schnell mit Äther extrahiert, 2' - Hydroxy - 2 - methyl - 5 - phenyl - 6,7- benzomorphan getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus in Toluol beigefügt. Anschließend erhitzt man die Isoprppyläther—Petroläther (2:1) umkristallisiert und Mischung unter Rühren auf 100 bis 110°, um die Lö- ergibt 2' - Acetoxy - 2 - methyl - 5 - (ρ - chlorphenyl)-sungsmittel zu entfernen. Die Reaktionslösung wird . 6,7-benzomorphan mit einem Schmelzpunkt von 113 gekühlt, mit kalter, verdünnter, wäßriger Natrium- ^6o bis 114°. Durch weitere Umkristallisierung wird der hydroxydlösung gewaschen und mit verdünnter wäß- Schmelzpunkt auf 115 bis 117° erhöht. ,,,.
riger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden

durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak alkalisch ge- . B e i s ρ i e 1 16

macht. Der entstehende Rückstand wird in Chloro- " „, . ' _Λ ^ici. i<nu u

form gelöst und die Lüsung über Natriumsulfat ge- 65 ■ 2-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält Eine Mischung aus 1,68 g 2'-Hydroxy-2-methyl

man2'-Methoxy-2-methyl 5-phenyl-6,7-benzomorphan, 5-phenyl-6,7-benzomorphan (vgl. Beispiel 1) und 8,4 ml

Schmelzpunkt des Hydrochloridhydrates 204 bis 207°. Essigsäureanhydrid wird 45 Minuten lang auf 100° er-

15 16

hitzt. Die Lösung wird dann in 20 ml kaltes Wasser _{b) 2}'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-ben_Zomorphan

gegossen. Nach 5 Minuten wird eine wäßrige Losung '

von 5O°/o'gem Kaliumhydroxyd in geringem Über- Eine Suspension aus 5,60 g Lithiumaluminiumhy-

schuß unter Kühlen zugesetzt. Die freigesetzte Base drid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter

wird schnell mit Äther ausgeschüttelt. Nach Trocknen ,5 wasserfreien Bedingungen mit 5,00 g 2'-Acetoxy-

und Abdampfen der ätherischen Lösung und anschlie- 2-cyano-5-phenyl-6,7-benzomorphan versetzt, die un-

ßendem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält ter Erwärmen in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran

man 2' - Acetoxy - 2 - methyl - 5 - phenyl - 6,7 - benzo- gelöst worden waren. Die Mischung wird 17 Stunden

morphan mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122°. lang unter Rückfluß erhitzt und dann durch Zusatz

Die freie Base kann in das Hydrochlorid umgesetzt io von 29 ml gesättigter Kochsalzlösung zersetzt. Das

werden, indem man sie in einem Minimum von abso- resultierende Gemisch wird anschließend 1 Stunde lang

lutem Äthanol löst und die Lösung so lange mit ätha- unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat

nolischem Chlorwasserstoff behandelt, bis der Kongo- wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus

rotindikator saure Reaktion anzeigt. Dann wird die Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2'-Hydroxy-

Lösung mit .5 Volumteilen wasserfreiem Äther ver- 15 S-phenyl-oJ-benzomorphän, Schmelzpunkt 239 bis

dünnt und kristallisieren gelassen. Man erhält 2'-Acet- 241°.

oxy^-methyl-S-phenyl-o^-benzomorphan-hydrochlo- Beispiel 19
ridJn Form des Monohydrats, das teilweise bei 180

bis 190°, vollständig bei 250 bis 253°, schmilzt. 2'-Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan

■;■■;·' B eisüiel 17 ^a0 0,453 g Bromcyan in 15 ml Chloroform werden im

e nu 1 c -7 u L(J 11 ■ 'j Verlauf einer Stunde langsam zu 1,27 g 2'-Acetoxy-

S-Phenyl-Wenzomorphanhydrochlond 5-(p-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-benzomorphan in

a) 2-Cyano-5-phenyl-6,7-benzomorphan 30 _ml Chloroform zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stun-

Einer Lösung von 2,91 g Bromcyan in 50 ml den unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum kon-

Chloroform werden innerhalb von 30 Minuten unter 25 zentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml 2n-Salzsäure

Rühren bei Raumtemperatur 5,27 g 2-Methyl-5-phe- behandelt und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

nyl-6,7-benzomorphan in Form des Hydrobromids Dann wird die Mischung durch Zugabe von konzen-

in 50 ml Chloroform tropfenweise beigefügt. Das Re- triertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und

aktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rühren unter der entstehende Rückstand isoliert. Man erhält

Rückfluß gehalten. Dann wird das Lösungsmittel 30 2'-Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan, das

unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält einen nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol

weißen Rückstand, der bei Behandlung mit absolutem (mit Klärung) einen Schmelzpunkt von 267 bis 272°

Äthanol farblose Nadeln liefert, Schmelzpunkt 153 aufweist.

^bisl55°- _i; Beispiel 20

b) S-Phenyl-oJ-benzomorphanhydrochlorid Racematspaltung von 2'-Hydroxy-2-methyl-

Einer Suspension von 1,4 g Lithiumaluminium- 5-pehnyl-6,7-benzomorphan
hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von Eine Lösung von 43,94 g dl-2'-Hydroxy-2-methyl-2,74 g 2-Cyano-5-phenyl-6,7-benzomorphan in 50 ml 5-phenyl-6,7-benzomorphan und 24,04 g d-Mandel-Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt. 40 säure in 1250 ml Methanol und 500 ml Isopropanol Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rühren wird auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt, unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige Lithium- Die Mischung wird gekühlt und das diastereomere aluminiumhydrid wird durch Zugabe von zunächst Mandelsäuresalz, von der Mutterlauge abgetrennt und 10 ml Essigester und dann 10 ml Wasser zum Reak- getrocknet; Schmelzpunkt 233 bis 237°, [κ] 'S tionsgemisch zersetzt. Um die Bildung eines granulösen 45 == —13,5° (c = 1,0 in Methanol). Dieses Salz wird Niederschlages zu fördern, werden 20 g wasserfreies in 250 ml siedendem Wasser teilweise gelöst, und dann Natriumsulfat in das Reaktionsgefäß gebracht. werden 75 ml 5 %ige wäßrige Ammoniumhydroxyd-Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Nie- lösung zugesetzt. Nach dem Kühlen wird der Rückderschlag mit heißem Tetrahydrofuran gewaschen. stand abgetrennt und aus n-Butanol umkristallisiert. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat kombiniert 50 Man erhält l,2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzo- und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der morphan, Schmelzpunkt 267 bis 273°, [«]!? = —92,4 ± Rückstand wird mit 10 ml äthanolischem 10 n-Chlor- 1,5° (c = 0,66 in'Methanol).

wasserstoff behandelt, und der entsprechende kristal- Die obenerwähnte Mutterlauge^invird. zur Trockne

line Feststoff wird isoliert, Schmelzpunkt 277 bis 278°. eingedampft und der Rückstand in 300 ml siedendem

55 Wasser teilweise gelöst. Dieser Lösung werden 150 ml

Beispiel 18 5%ig^es wäßriges Ammoniumhydroxyd zugegeben.

2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7_T:benzomorphan Dem sich beim Kühlen bildenden Feststoff (25,1 g),wird

_λ _, . . „ , , ^f", _n . , 13,70 gl-Mandelsäure in 1250 ml Methanol und 500 ml

a) 2-Acetoxy-2-cyano-5-phenyl-6,7-benzomorphan _IsoprOpanol zugesetzt, und diese Lösung wird dann

Einer Lösung von 2,59 g (24,4 Millimol) Bromcyan 60 auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt. Das beim

<, in 30 ml Chloroform werden 6,53 g (20,3 Millimol) Kühlen ausfallende Material wird filtriert, getrocknet

2-Acetoxy-2-methyl-5-phenyI-6,7-benzomorphan als und in 400 ml siedendem Wasser gelöst. Dann werden

freie Base zugesetzt. Die Zugabe erstreckt sich über 100 ml 5 %iges wäßriges Ammoniak zugesetzt. Der

45 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslö- entstehende Feststoff wird aufgenommen und aus n-Bu-

sung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 65 tanol umkristallisiert. Man erhält d-2'-Hydroxy-2-me-

im Vakuum konzentriert. Der entstandene Rückstand thyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 273

wird so lange aus Aceton umkristallisiert, bis sein bis 275°, [λ] ^S _O ^O = 91,4 ± 1,8° (c = 0,66 in Methanol).

Schmelzpunkt konstant ist (Schmelzpunkt 207 bis 209 °). Sowohl die d- als auch die 1-Form des Hydrochlorids

wird hergestellt, indem eine heiße Lösung der freien Base in n-Butanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Beide Formen schmelzen bei 308 bis 313°.

Claims

Patentansprüche:

1. 5-phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel

IO

N-Y

in welcher R₁ ein Wasserstoff, Chlor oder Fluor- so atom, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-,

Methoxy- oder Alkanoyloxygruppe mit 2 bis

4 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die 3-Methyl-2-butenylgruppe, die Phenäthylgruppe, die p-Nitrophenäthylgruppe, die p-Aminophenäthylgruppe oder eine Cycloalkylmethylgruppe, in welcher der. Cycloalkylrest 3 bis

5 Kohlenstoff atome hat, bedeutet und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 2' - Hydroxy - 2 - methyl - 5 - (ρ - chlorphenyl)-6,7-benzomorphan.

3. 2' - Acetoxy - 5 - (p - chlorphenyl) - 2 - methyl-6,7-benzomorphan.

4. 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
5.2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzo-

morphan.

6.2'-Hydroxy-2-/?-(4-nitrophenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan.

7.2'- Hydroxy - 2 - β - (4 - aminophenyl) - äthyl - 5 phenyl-o^-benzomorphan.