DE1927429C3 - 4,6-Dihydro-pyrazolo [43-e] [1,4] diazepin-5-onverbindungen - Google Patents

4,6-Dihydro-pyrazolo [43-e] [1,4] diazepin-5-onverbindungen

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DE1927429C3 DE1927429A DE1927429A DE1927429C3 DE 1927429 C3 DE1927429 C3 DE 1927429C3 DE 1927429 A DE1927429 A DE 1927429A DE 1927429 A DE1927429 A DE 1927429A DE 1927429 C3 DE1927429 C3 DE 1927429C3
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Description

QH5
in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie pharmakologisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine 4-Arnino-5-aroylpyrazolverbindung der allgemeinen Formel
in der Ri und R? die genannte Bedeutung haben, mit einem niederen Glycinalkylester umsetzt. Der Glycinester kann entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure, wobei die Salzform bevorzugt ist, verwendet werden. Das bevorzugte SaI/. des Glycinesters ist Glycinäthylester-hydrochlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem basischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Katalysatoren für diesen Zweck sind verschiedene aÜDhatische. aromatische und heterocyclische sekundäre Amine, wie Diäthylamin, Dipropylamin, N-Methylanilin, N-Äthylanilin, Piperidin, Pyrrolidin und Gemische dieser Verbindungen. Der bevorzugte Katalysator ist Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind verschiedene tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Chino-Hn und Gemische dieser Verbindungen. Pyridin ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Die Temperatur und die Dauer der Umsetzung sind nicht kritisch und können in weiten Grenzen schwanken, wobei die Temperatur 50 bis 1500C und die Reaktionsdauer 1 bis etwa 48 Stunden beträgt Bei Verwendung des bevorzugten Lösungsmittels Pyridin wird die Umsetzung mit guten Ergebnissen bei der Rückflußtemperatur des Reaktioa*>gemisches durchgeführt Bei dieser Temperatur verläuft die Umsetzung nach etwa 16 bis 30 Stunden im wesentlichen vollständig. Obwohl äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe verwendet werden können, werden die besten Ergebnisse mit einem mäßigen bis großen
ίο Oberschuß des Glycinesters erhalten. Die Menge des als Katalysator verwendeten sekundären Amins ist nicht kritisch.
Die 4-Amino-5-benzoylpyrazolverbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial in dem Verfahren benötigt werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-benzoyIpyrazolen, also Verbindungen der allgemeinen Formel H, ist das folgende Verfahren. Der Äthylester einer 2,4-Dioxoalkan-carbonsäure der allgemeinen Formel
O O
I! I!
R1-C-CH2-C-CO2C2H5
in der Ri die genannte Bedeutung hat, wird mit Hydrazin zu einem Pyrazol-5-carbonsäureester der allgemeinen Formel
CO2C2H5
in der Rt die genannte Bedeutung hat, umgesetzt, und dieser Ester wird mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder -sulfat oder einem Kohlenwasserstoffsulfonat zur Einführung der Alkylgruppe R2 in !-Stellung umgesetzt, und ein PyrazoI-5-carbonsäureester der allgemeinen Formel
O2C2II5
erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird zur entsprechenden freien Carbonsäure hydrolysiert und die Carbonsäure mit Salüetersäurc in Schwefelsäure zu
einer 4-Nitropyrazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel
VI
CO2H
umgesetzt Die Carbonsäure VI wird anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, umgesetzt und die erhaltene 4-Nitropyrazol-5-carbonyIchloridverbindung mit AIuminiumchiorid und Benzol zum 5-Benzoyl-4-nitropyrazol der allgemeinen Formel
N I N-
NQ2
VII
umgesetzt das schließlich mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Reduktion der Nitrogruppe umgesetzt wird und die gewünschte, als Ausgangsmaterial dienende 4-Amir^-5-benzoylpyrazolverbindung der allgemeinen Formel II ergibt In den Formeln V bis VII haben Rt und Rjdie genannten Bedeutungen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auch nach der folgenden Abänderung dieses Verfahrens hergestellt werden. Die 4-Nitropyrazol-5-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel VI wird beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumhydrosulfit zur entsprechenden 4-Aminopyrazol-5-carbonsäure reduziert und diese Verbindung wird mit Essigsäure- anhydrid zu einem Pyrazolo[4,3-d] [l,3]oxazin-7-(1 H)-on der allgemeinen Formel
45
VIII
umgesetzt. Diese Pyrazolooxazinonverbindung wird anschließend mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert, wobei ein 4-Acetamido-5-benzoylpyrazol der allgemeinen Formel
NH-C-CH,
fto
N
1
N-
IX
2 Il
C)
erhalten wird. Diese Verbindung wird schließlich durch
fts Umsetzen mit Salzsäure zur Entfernung der Acetyigruppe hydrolysiert und das gewünschte 4-Amino-5-aroylpyrazol der allgemeinen Formel II erhalten, das als Ausgangsmaterial dient
In den Formeln VIII und IX haben Ri und R2 die genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der freien Form gemäß Formel I oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Additionssalzes mit einer Säure vorliegen. Pharmakologisch unbedenkliche Salze mit Säuren werden durch Reaktion der freien Pyrazolodiazepinonverbindungen mit einer anorganischen Säure, einschließlich Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure luid Phosphorsäure und mit bestimmten starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, hergestellt
Die freien Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I bilden auch pharmakologisch unbedenkliche Salze durch Reaktion mit einer starken Base.
Geeignete starke Basen für diesen Zweck sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide.
Die freien Pyrazolodiazepinonverbindungen und ihre Salze können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas unterscheiden, z. B. in der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, sind jedoch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel geeignet Als solche üben sie auf das zentrale Nervensystem eine Beruhigungswirkung aus, die sich darin zeigt, daß die Verbindungen das Auftreten von Krämpfen bei Laboratoriumstieren nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol verhindern. Die Beruhigungswirkung zeigt sich auch daran, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Verh. Jtenshemmungen bei Tieren überwinden können, die in eine Angst erzeugende Lage gebracht werden.
Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einem Standardversuch bestimmt, der im wesentlichen gemäß Chen und Mitarbeitern, A.M.A. Archives of Neurology and Psychiatry, Band 66, Seiten 329-337 (1951) und Band 68, Seiten 498-505 (1952) und gemäß Chen und Mitarbeitern, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 103, Seiten 54—61 (1951), durchgeführt wird. In diesem Versuch wird jedem Tier einer Gruppe von 5 Ratten eine abgemessene Dosis der Versuchsverbindung, die in Wasser gelöst ist oder mit Gummiarabikum suspendiert ist, oral verabreicht und 30 Minuten später wird eine Dosis von 93 mg/kg Pentamethylentetrazol subkutan verabreicht. Diese Menge Pentamethylentetrazol erzeugt schnell Krämpfe bei 98 bis 100% der unbehandelten Vergleichsratten. Die behandelten Tiere werden anschließend 30 Minuten nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol beobachtet. Die krampflösende Wirkung wird dadurch beurteilt, daß die Zeit des Einsetzens und die Schwere von klonisch einsetzenden Zuckungen und die Zahl der Tiere, die vollständig vor Zuckungen geschützt sind, aufgezeichnet wird. Die Wirkung einer Versuchsverbindung bei jeder Dosierung wird wie folgt bewertet: 4+ = Schutz aller 5 Ratten; 3+ = Schutz von 3 bis 4 Ratten; 2+ = Schutz von 1 oder 2 Ratten; 1+ = Verzögerungseinsetzen; 0 = keine Wirkung.
Die bei einigen typischen Verbindungen gemäß der Erfindung erhaltenen Ergebnisse nach diesem Test sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Verbindungen in der Tabelle werden unter Hinweis auf die anschließenden Beispiele, in denen deren Herstellung beschrieben wird, identifiziert.
Krampfverhindernde Wirkung Verbindung
Dosis, mg/kg
Bewertung
Beispiel 1 Beispiel 2
16
8
4
4 + 4 + 4 + 0-1 +
4 + 4 + 4 + 4 +
0 diesem Verfahren bestimmt wurde, ist in der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Verbindungen ebenfalls unter Bezugnahme auf die anschließenden Beispiele identifiziert sind. Die Tabelle zeigt zu Vergleichszwek- S ken Ergebnisse, die bei der Verabreichung von Dia:zepam und von Chlordiazepoxid erhalten wurden. Diese Verbindungen sind als klinisch zur Behandlung von Angstzuständen brauchbare Verbindungen bekannt. Die Wirkung von Diazepam und von Chlordiazepoxid zeigt den Wert des Versuchsverfahrens zur Besiiimmung einer Wirkung gegen Angstzustände.
Gleichzeitig wurde die dämpfende bzw. sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der Vergleichssubstanz Chlordiazepoxid beobachtet. Dabei wurden die folgenden Bewertungen verwendet: Keine Dämpfung 0, geringe Dämpfung 1, mäßige Dämpfung 2, starke Dämpfung 3. Die erhaltenen Werte sind ebenfalls in der folgenden Tabelle angegeben.
Wirkung gegen Angstzustände unH dämpfende Wirkung
Verbindung
Dosis mg/kg
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegen Angstzustände wird in einem Versuch bestimmt, der die Nahrungsaufnahme von Ratten mißt, die in eine Angst erzeugende Lage gebracht worden sind. Bei diesem Versuch werden frisch eingetroffene männliche Albinoratten vom Stamm Holtzman wenigstens 3 Tage vor dem Versuch an die Laboratoriumsumgebung angepaßt Beim Versuch hatten die Tiere keine Kenntnis von den Versuchsbedingungen, waren keinem Nahrungsmittelentzug ausgesetzt gewesen und wogen etwa 230 g. Nach der Eingewöhnung an die Laboratoriumsumgebung wurde Ratten aus einer Gruppe von 8 Tieren jeweils eine abgemessene Dosis der Versuchsverbindung, die in Wasser gelöst oder in 0,2%'iger wäßriger Methylcelluloselösung suspendiert war, durch orale Einflößung verabreicht und die Tiere sofort in einen Einzelkäfig zur Messung des Stoffwechsels gebracht. Zur Absorption der Versuchsverbindung wurde eine Zeitspanne von 30 Minuten verstreichen gelassen. Jedem Tier wurde anschließend ein Milchpräparat in einer graduierten und kalibrierten Röhre zugänglich gemacht Das Milchpräparat bestand aus einem Teil gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die gesamte Milchaufnahme jedes Tieres nach einer Stunde und nach zwei Stunden wurde aufgezeichnet und mit der Milchaufnahme eine Gruppe von 8 nicht behandelten Vergleichstieren verglichen. Die Tiere wurden ebenfalls auf allgemeine Verhaltensanzeichen und Symptome beobachtet Eine größere Milchaufnahme als normal durch die behandelten Tiere wurde als Anzeichen dafür angesehen, daß die Versuchsverbindung durch die Einwirkung auf die Hemmsysteme des Gehirns die natürliche Neigung von Nagetieren unterdrückt hatte, in einer neuen, Angst erzeugenden Situation unbeweglich zu werden, wobei sich diese Lage im Versuch durch die Isolierung des Stoffwechselkäfigs ergab. Eine vorgegebene Dosis der Versuchsverbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie eine mittlere Milchaufnahme von mehr als 5,0 ml je Tier am Ende der ersten Stunde des Versuchs verursacht. Während der gleichen Zeit nehmen die nicht behandelten Vergleichstiere gewöhnlich zwischen 2,0 und 4,0 ml Milch auf.
Die Wirkung einiger typischer Verbindungen gern,iß der Erfindung gegen Angstzustände, wie sie nach Milchaufnahme nach 1 Std, ml
Dämpfende Wirkung
Beispiel 1 Beispiel 2
Beispiel 3 (a)
Chlordiazepoxid
Diazepam
40
20
10
5
2,5
1,25
40
20
IC
5
2,5
1,25
40
20
10
2,5
40
20
10
40
20
10
2,5
5,8
5,2
5,9
4,8
3,8
2,6
12,0
13,5
13,2
8,5
7,4
4,6
9,1
6,9
6,0
5,6
4,8
10.7
11,4
8,1
4,7
10.7
12,1
7,4
7,1
8,0
0 0
1
1
1
1
1
0
1
0 0 0 0
3 3 2 1
Der LDso-W'.rt für Mäuse für die Verbindung nach Beispiel 3 beträgt 949,7 ±31,9 mg/kg und für Chlordiazepoxid 879,4 ± 24,5 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise ora. verabreicht, obwohl die Verabreichung auch parenteral erfolgen kann. Sie können mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert werden und in schwankenden Mengen in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen und Lösungen verfügbar gemacht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel I
Ein Gemisch aus 9,0g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-dimethylpyrazol. !8.Og Glycinäthylesterhydrochlorid, 2.0 ml Piperidin und 100 ml Pyridin wird 30 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die Methyienchloridphase wird abgetrennt, mit Aktivkohle und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4,6-Dihydro-l,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e]-[ 1,4]diazepin-5( 1H)-on, F. 267-270*C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, erhalten; Ausbeute 70%.
2,5 g der freien Base werden in 15 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt. Das ausgefällte 4.6-Dihydro-1.3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5(1H)-on-hydrochlorid wird isoliert und aus einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 295°C; Ausbeute 90%.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 4.4 g 4-Amino-5-benzoyl-1-äthyi-3-methylpyrazol, 8.0 g Glycinäthylesterhydrochlorid, 1,0 ml Piperidin und 35 ml Pyridin wird 30 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden 50 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und eingedampft. Es wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-5( I H)-on, F. 217 — 219'C nach dem Umkristallisieren aus 95%igen Äthanol, erhalten: Ausbeute 69%.
Das Sulfat wird wie folgt hergestellt. 1,3 g der Verbindung werden in 40 ml 0.5 η-Schwefelsäure gelöst und die Losung gefriergetrocknet. Die erhaltene Substanz wird in 4 ml warmem Methanol gelöst. Die Methanollösung wird mit 7 ml Äthylacetat und anschließend mit einer ausreichenden Äthermenge behandelt, so daß festes l-Athyl^.o-dihydroO-methyl-e-phenylpyrazolo[4.3-e][l,4]diazepin-5(1 H)-on-sulfat ausfällt, das isoliert und getrocknet wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 265 —268"C unter Zersetzung; Ausbeute 67%.
Das Methansulfonatsalz wird erhalten durch Behandeln einer Lösung von 0,8 g l-Äthyl-4.6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo[43-e][l,4]diazepin-5(l H)-on in 10 ml warmem Toluol mit 03 g Methansulfonsäure und anschließender Zugabe einer ausreichenden Menge von trockenem Äther, daß das gewünschte Salz auskristallisierte. Der Schmelzpunkt beträgt 265°C; Ausbeute 57%.
Das Natriumsalz wird wie folgt erhalten. 5,2 g l-Äthyi-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo[43-e]-[1,4]diazepin-5(lH)-on werden mit 40 ml 0,5 n-Natriumhydroxidlösung gerührt Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird anschließend gefriergetrocknet Der feste Rückstand wird in 25 ml heißem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst Die Lösung wird filtriert, gekühlt und mit etwa 90 ml wasserfreiem Äther behandelt Es fäiit das Monohydrat des Nairiumsaizes von i-AthyMi-dihydro-S-methyl-e-phenyl-pyrazoIo-[43-e][l,4]diazepin-5(lH)-on aus; F. >300°C, das bei 295"'C dunkel wird; Ausbeute 30%.
Beispiel 3
Unter Verwendung der Verfahrensweise gemäß den Beispielen I und 2 mit nur geringfügigen Abweichungen in der Dauer des Erhitzens und in der Isolierung werden die folgenden Pyrazolodiazepinonverbindungen unter den angegebenen Bedingungen hergestellt, (a) 3-Äthyl-4,6-dihydro-1 -methyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-5( 1 H)-on, F. 236—239°C nach Umkristallisieren aus Toluol; durch Umsetzen vonn 23 g 4-Amino-5-benzoyl-3-äthyl-1-methylpyrazol mit 28 g Glycinäthylesterhydrochlorid in einem Gemisch von 4,7 ml Piperidin und 205 ml Pyridin; Ausbeute 50%. is (b) l.S-Diäthyl^i-dihydro-e-phcnylpyrazolo-[4,3e][1,4]diazepin-5(l H)-on, F. 212 —215°C nach Umkristallisieren aus Toluol; durch Umsetzen von 16 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-diäthylpyrazol mit 19 g Glycinäthylester-hydro- >n chlorid in einem Gemisch von 3,2 ml Piperidin und 140 ml Pyridin; Ausbeute 26%.
Beispiel 4
^ Eine gerührte Lösung von 8,6 g 4-Amino-5-benzoyl 1,3-dimethylpyrazol in 100 ml Äther wird bei Raumtem peratur 5mal wie folgt umgesetzt: Es wird 1,0 m Bromacetylbrornid zugesetzt und das erhaltene Ge misch wird 5 Minuten gerührt und anschließend mi'
ίο 150 ml Wasser gewaschen. Nach 5maligem Wiederho len der Umsetzung ird das Reaktionsgemisch mi' Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die erhaltene Ätherlösung wird getrocknet und unter verminderterr Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand au.1
is 5-Benzoyl-4-(2-bromacetamido)- 1,3-dimethylpyrazol wird in 100 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werder 250 ml 15%iges Ammoniak in Methanollösung züge fügt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden be Raumtemperatur aufbewahrt, und unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mi einem Gemisch aus 100 ml Methylenchlorid und 100 m Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridphase wire abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es wire 4,6-Dihydro-1,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e]-
4s [l,4]diazepin-5(lH)-on, F. 267-2700C nach dem Umkri stallisieren aus Äthanol, erhalten; Ausbeute 40%.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 13 g4-Amino-5-benzoyl-l-äthyl
so 3-methylpyrazol in 250 ml Äthylacetat, die untei Rückfluß erwärmt wurde, werden tropfenweise 22 g Bromacetylbrornid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gestander
s? hatte, wird ein fester Niederschlag von 5-Benzoyl-4-(2-bromacetamido)-1 -äthyl-3-rnethylpyrazol-hydrobromid erhalten, der isoliert mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und aus Isopropylalkohol/Äther umkristallisiert wird, F. 220-2240C Dieses Hydrobromid wird in
fco 100 ml Methanol gelöst, und zur Lösung werden 250 ml einer 15%igen Ammoniaklösung in Methanol zugefügt Das erhaltene Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus
ή«; i00 ml Meihyienchiorid und 100 mi Wasser geschüttelt Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft Es wird l-ÄthyM,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo[43-e] [1,4]diazepin-5(1 H)-on, F. 217-
2I9°C nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol, erhalten; Ausbeute 35%.
Beispiel 6
Eine Lösung von 20 g 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol-dihydrobromid in 100 ml Wasser von Raumtemperatur wird durch Zugabe von SOTcger wäßriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e]-[l,4]diazepin-5-(1H)-on, F.217-219°C nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol, erhalten; Ausbeute 55%.
Nach diesem Verfahren, jedoch unter Verwendung von 8,0g 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyl-l,3-dimeiiiyipyräZGi-uinyurOurOrniu ίΠ 50 ΠΊι WaSSCT 5HSiCuC uCS 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyl-1 -äthyl-3-methylpyrazol-dihydrobromids in 100 ml Wasser, wird 4,6-Dihy-
dro-1,3-dimethyl-8-phenyl-pyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-5(1H)-on, F. 267 —2700C nach dem Umkristallisieren aus 95% Äthanol, erhalten; Ausbeute 40%.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 45 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 100ml konzentrierter Salzsäure, die unter IO°C mit einem Eissalz-Bad gekühlt war, werden in Portionen 31 ö 5-Benzoyl-1-äthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrazol zugefügt, während die Temperatur bei oder unter 15°C gehalten wir-·. Das erhaltene Gemisch wird in der Kältemischung unter gelegentlichem Vermischen bis zum Abklingen der Stickstoffentwicklung und noch 30 Minuten länger aufbewahrt. Zu dem Gemisch, das 5-Benzoyl-1 -äthyl-3-methyl-4-(2-aminoacetamido)-pyrazol-dihydrochlorid enthält, wird eine ausreichende Menge Eis und Wasser zugefügt, bis das Volumen 500 ml beträgt. Unter Rühren und Kühlen werden 70 g einer 50%igen Natriumhydroxidlösung in Wasser zugefügt. Die Lösung wird mit überschüssigem Schwefelwasserstoff behandelt. Der ausgefallene feste Niederschlag wird abfiltriert. Das klare wäßrige Filtrat wird danach mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und das Gemisch gerührt, bis ein kristalliner Niederschlag von l-Äthyl^.ö-dihydro-S-methyl-e-phenylpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5(lH)-on ausfällt, der isoliert, getrocknet und aus Toluol/Petroläther mit Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 220-2210C; Ausbeute 44%.
Beispiel 8
Zu einem gerührten Gemisch aus 1 g 10% Palladium auf Kohle, 8 ml Wasser, 16 g 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyI-4-(2-azidoacetamido)pyrazo! und 100 ml 2-Propanol, das auf 700C erhitzt war, werden tropfenweise 8 ml Ameisensäure zugefühgt Während der Zugabe tritt eine heftige Gasentwicklung auf. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt, abgekühlt, friltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung, die 5-Benzoyl- l-äthyl-3-methyl-4-(2-aminoacetamido)pyrazol-dihydrochlorid enthält, wird zur Entfernung des 2-Propanols eingeengt und das wäßrige Konzentrat wird mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht. Das basische Gemisch wird anschließend gerührL Es wird ein kristalüner Niederschlag von l-Äthyi-4,6-dihydro-3-methyl-8-phe nyl-pyrazolo[4,3] [1,4]diazepin-5( lH)-on erhalten, dei isoliert, getrocknet und aus Toluol/Petroläther umkri stallisiert wird; Ausbeute 36%.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 15,5 g 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4 (2-azidoacetamido)pyrazol, 1 g Raney-Nickel unc
ίο 150 ml Methanol wird mit Wasserstoff bei einem Drucl· von 3,5 kg/cm2 20 Minuten bei Raumtemperatui geschüttelt. Das Gemisch wird anschließend zui Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wire zur Trockne eingedampft und ergibt einen fester Rückstand von l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenyl pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5(l H)-on; Ausbeute b2°h (Rohprodukt).
Beispiel i ö
Zu einem gerührten Gemisch aus 5,0 g 4-Amino-5 benzimidoyl-l,3-dimethylpyrazol, 50 ml 0,5 n-Natrium hydroxidlösung und 250 ml Dichlormethan, das auf 5 bi: 8°C gekühlt worden war, werden tropfenweise 5,0 j Bromacetylbromid zugefügt. Das erhaltene Gemiscl wird 15 Minuten gerührt und anschließend werden zun Gemisch 25 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung in Portionet von 5 ml über einen Zeitraum von 2 Stunden zugefügt während bei 5 bis 8°C weitergerührt wird. Am End«
\o dieser Zeitspanne läßt man das Gemisch auf Raumtem peratur aufwärmen. Die organische Phase wire abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet unc eingedampft. Es wird ein fester Rückstand voi 4,6-Dihydro-l,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e][l,4]-
.15 diazepin-5( lH)-on, F. 267 —27O°C nach dem Umkristal lisieren aus Äthanol, erhalten; Ausbeute 52%.
Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei 5,1 j 4-Amino-5-benzimidoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol an stelle von 4-Amino-5-benzimidoyl-l,3-dimethylpyrazo verwendet werden, wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl 8-phenylpyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepin-5-( 1 H)-on, F. 217-219°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten; Ausbeute 50%.
Ausgangsstoffe
Die verschiedenen Ausgangsstoffe und Zwischenpro dukte, die in den vorstehenden Beispielen verwende wurden, werden nach den im folgenden beschriebene! Verfahren hergestellt.
A. 4-Nitropyrazol-5-carbonsäuren
(1)1 ,S-DimethyM-nitropyrazol-S-carbonsäure.
Zu einem gerührten Gemisch von 40 ml 90%ige Salpetersäure und 65 g rauchender Schwefelsäure (23°/ Schwefeltrioxid) wird in Portionen in einer Menge, dal die Temperatur bei etwa 700C bleibt, 37 g 1,3-Dimethyl pyrazol-5-carbonsäure (Herstellung gemäß Chemisch! Berichte, Bd. 59, Seite 606, 1926) zugegeben. Nacl vollständiger Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden au
fto 95 bis 1000C erhitzt, abgekühlt und auf Eiswassei gegossen. Der feste Niederschlag von 1,3-Dimethyl-4 nitropyrazol-5-carbonsäure wird isoliert, mit Eiswasse gewaschen und getrocknet; F. 166—167°C nach den Umkristallisieren aus Wasser.
(2) i-Äthyl-S-methyl^-nitropyrazoI-S-carbonsäure F. 157 —1600C nach dem Umkristallisieren aus Äthyl acetat,_wird nach Verfahren (1) durch Umsetzen voi 29 g I-Äthyl-S-methyl-pyrazol-S-carbonsäure mit einen
Gemisch von 35 ml 90%iger Salpetersäure und 60 g rauchender Schwefelsäure (23% Schwefeltrioxid) erhalten.
(3) 3-Äthyl-1 -methyl^-nitropyrazol-S-carbonsäure. Es werden 19,9 g wasserfreies Hydrazin tropfenweise
unter Kühlen durch ein Eisbad zu einer gerührten Lösung von 100 g 2,4-Dioxohexancarbonsäureäthylester in 250 ml hisessig zugefügt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Es wird S-Äthylpyrazol-S-carbonsäureäthylester vom Kp. 125-132°C/0,3 mm Hg erhalten. Ein Gemisch von 71 g S-Äthylpyrazol-S-carbonsäureäthylester und 27,7 g Dimethylsulfat wird zuerst 30 Minuten auf 95°C und anschließend auf 1600C erhitzt, auf etwa 100°C abgekühlt und unter Rühren zu einer Lösung von 74 g einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung in 190 ml Wasser zugefügt. Das alkalische
^JCIlIlSIiI WIlU CHIC OtUIIUC fXUI CHICHI L^fHtlfJIUaU CIIIIIZ.1, abgekühlt und durch Behandeln mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene feste
3-Äthyl-1 -methylpyrazol-5-carbonsäuremonohydrat wird isoliert, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. F. 132-135°C nach dem Umkristallisieren aus Chlorform/Petroläther.
Zu einem gerührten Gemisch aus 46 ml 9O°/oiger Salpetersäure und 143 g rauchender Schwefelsäure (23% Schwefeltrioxid) werden in Portionen über 30 Minuten 65 g 3-Äthyl-l-methyl-pyrazol-5-carbonsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Es wird anschließend abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Die ausgefällte feste 3-Äthyl- l-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure wird isoliert, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. F. 12O-123°C nach dem Umkristallisieren aus Athylacetat/Petroläther.
(4) l,3-Diäthyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure.
Eine Lösung von 83 g i-Athylpyrazol-5-carbonsaureäthylester in 65 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 90 g TriäthyioAüniumfluoborat in 300 ml Methylenchlorid schnell zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird anschließend in einem Eisbad gekühlt, während etwa 250 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung zugefügt werden. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird destilliert, und es wird l^-Diäthylpyrazol-S-carbonsäureäthylester vom Kp. 54-65°C/0,3 mm Hg erhalten.
Zu einer Lösung von 96 g l.S-Diäthylpyrazol-S-carbonsäureäthylester in 260 ml 95%igem Äthanol wird eine Lösung von 35 g Kaliumhydroxid in 61 ml Wasser zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung von Äthanol eingeengt. Zum Konzetrat werden 260 ml Wasser zugefügt. Das wäßrige Gemisch wird abgekühlt und mit 70 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach weiterem Abkühlen wird die ausgefallene feste l^-Diäthylpyrazol-S-carbonsäure isoliert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet; F. 100-1020C. Es werden 61 g dieses Zwischenprodukts durch Umsetzen mit einem Gemisch von 40 ml 90%iger Salpetersäure und 122 g rauchender Schwefelsäure nach dem Nitrierverfahren gemäß (4) nitriert. Es wird die gewünschte l^-Diäthyl^-nitropyrazol-S-carbonsäure.F. 132-!35° C, erhalten.
B. 4-Amino-l-äthjl-3-melhylpyrazol-5-carbonsäure
Zu einer gerührten Lösung von 35 g l-Äthyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure in 300 ml Wasser bei s 75"C werden portionsweise 120 g Natriumhydrosulfit in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur auf 75 bis 800C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden langer gerührt und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Der ίο gebildete feste Niederschlag von 4-Amino-l-äthyl-3-methylpyrazol-5-carbonsäure wird isoliert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet; F. 2100C (Zersetzung).
C. 5-Aroyl-4-nitropyrazole
i> (1) 5- Benzoyl-1 ^-dimethyl^-nitropyrazol.
Ein Gemisch aus 18,5 g l.S-DimethyM-nitropyrazol-5-carbonsäure, 14,5 g Thionylchlorid, 2,0 ml N,N-Dimethylformamid und 150 ml Toluol wird 2 Stunden unter IMIlIl CIl aUI -»** ^ Vl llltl.1 UHU UM^villl«.UCitu ui'gbnuiiii und auf 150 ml Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 10 Minuten gerührt, die Toluolschicht wird abgetrennt, mit 100 ml 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus l,3-Dimethyl-4-nitropy-
js razol-5-carbonylchlorid besteht, wird in 30 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 15 g pulverisiertem wasserfreien Aluminiumchlorid in 150 ml Benzol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, abgekühlt und auf
(o 150 ml Eiswasser gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser und mit 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung in Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird 5-Benzoyl-l,3-dimethyl-4-nitropyrazol vom F. 63-65°C nach dem Umkristallisieren aus
ii Äthyiacetat/Petroläther erhalten.
(2) S-Benzoyl-l-äthyl-S-methyM-nitropyrazol,
F. 52°C nach dem Umkristallisieren aus Äthyiacetat/Petroläther, wird gemäß (1) durch Umsetzen von 30 g 1 -Äthyl-S-methyl^-nitropyrazol-S-carbonsäure mit 20 g Thionylchlorid in Gegenwart von 3,0 ml N1N-Dimethylformamid in 200 ml Toluol und Umsehen des erhaltenen l-ÄthylO-methyl^-nitropyrazol-Scarbonylchlorids mit 27 g pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid in 220 mlBenzol erhalten.
(3) S-BenzoylO-äthyl-l-methyl^-nitropyrazol,
F. 57 —59°C nach dem Umkristallisieren aus Äthyiacetat/Petroläther wird gemäß Verfahren (3) durch Umsetzen von 41 g 3-Äthyl-l-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure mit 43 g Phosphorpentachlorid zu 3-Äthyll-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonyl-chlorid, Kp. 94 bis 97°C/0,3mmHg und anschließendem Umsetzen von 34 g des Säurechlorids mit 21 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 293 ml Benzol hergestellt.
(4) S-Benzoyl-l^-diäthyl^-nitropyrazol, F.63—65°C
nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther wird gemäß Verfahren (3) durch Umsetzen von 31 g l,3-Diäthyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure mit 30,5 g Phosphorpentachlorid zu 13-Diäthyl-4-nitropyrazol-5-carbonylchlorid, Kp. 112-U5°C/03 mm Hg und an-
schließender Umsetzung dieses Säurechlorids (28 g) mit 17 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 222 ml Benzol hergestellt.
D. 4-Amino-5-aroy!pyrazole
6s vl) 4-Amino-5-benzoyl-1,3-dimethylpyrazol.
h'.u Gemisch von 10,0 g 5-Benzoyl- l,3-dimethy]-4-nitropyrazol, 0,5 g Raney-Nickel und 100 mi Methanol wird mit Wasserstoff von einem Anfanesdruck von
3,5 kg/cm2 bis zur Aufnahme von 3 Mol-Äquivalenten Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird anschließend abnitriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4-Amino-5-ben;ioyf-l,3-dimethylpyrazol erhalten, das als öl isoliert wird, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist. Das Hydrochloridsalz, F. 192°C, wird durch Behandeln der freien Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol, Zugabe von Äther zum erhaltenen Gemisch, Abkühlen und Isolieren des ausgefallenen Salzes hergestellt.
(2) 4-Amino-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol, ein Öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist (Monohydrat des Hydrochloridsalzes F. 175-177-C) wird gemäß Verfahren (1) durch Hydrieren von 26 g S-Benzoyl-l-äthylO-methyl^-nitropyrazol in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel in 150 ml Methanol erhalten.
(3) 4-AmirLG-5-benzoyl-3-äthyl-1 -methylpyrazol.
Zu einem gerührten Gemisch von 563 5-Benzoyl-3-äthyl-l-methyl-4-nitropyrazol, 59,5 g Eisenpulver, 380 ml 95%igem Äthanol und 152 ml Wasser werden auf einmal 4,9 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Sturlde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt. Das ätherische Gemisch wird filtriert und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das gewünschte 4-Amino-5-benzoyl-3-äthyl-1 -methylpyrazol. Kp. 143- 147°C/0,3 mm Hg erhalten.
(4) -i-Amino-S-benzoyl-l^-diathylpyrazol, ein öl vom Kp. 156-205°C/0.3 mm Hg (Hydrochloridsalz F. 170 bis 173°C), wird nach Verfahren (1) durch Hydrieren von 51,6 g 5-Benzoyl-l,3-diäthyl-4-nitropyrazol in Gegenwart von 6 g Ranex-Nickel in 450 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol erhalten.
E.4-(2-Aminoacetamido)-5-aroylpyrazolsalze
(1) 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyI-1 -äthyl-3-methyl-pyrazol-dihydrobromid.
Ein Gemisch aus 18 g 4-Amino-5-benzoyl-l-äthyl-3-methyl-pyrazol, 15 g N-(Carbobenzoxy)glycin, 16 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid und 300 ml Äthylacetat wird 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird 5-Benzoyl-4-[2-(carbobenzoxyamino)-acetamido]-l-äthyl-3-methylpyrazol vom F. 91— 93°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther erhalten.
Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-4-[2-(carbobenzoxyamino)-acetamido]-l-äthyl-3-methylpyrazol in 200 ml einer 20%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen und in 1000 ml Äther gegossen. Das ausgefallene feste 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyl-läthyl-3-methylpyrazol-dihydrobromid wird isoliert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol/ Äthylacetat kristallisiert. F. 203 bis 205° C (Zersetzung).
(2) 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyI-l,3-dimethylpyrazol-dihydrobromid, F. 2300C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol/Äthylacetat, wird nach Verfahren (1) durch Umsetzen von 4,2 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-dimethyl-pyrazol mit 3,7 g N-(Carbobenzoxy)glycin und 4,2 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Äthylacetat und Umsetzen des erhaltenen 5-Benzoyl-4-[carbobenzoxyamino)acetamido]-1,3-dimethylpyrazol (F. 112-114°C nach dem Um-
:> kristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther) mit Bromwasserstoff in Essigsäure hergestellt.
G. 5-Benzoyl-1 -äthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrazol
Zu einer gerührten Lösung von 115g 4-Amino-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol und 43,5 g Pyridin in 1,0 Liter trockenem Äther bei Raumtemperatur werden über eine Zeitspanne von 20 Minuten 110 g Bromacetyi-
:o bromid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 500 ml Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird kurz gerührt und filtriert. Die isolierte feste Substanz, die das 5-Benzoyl-4-(2-bromacetamido)-l-äthyl-3-me-
;s thylpyrazol ist, wird mit Wasser gewaschen und getrocknet; F. 137-139°C. 136 g dieses Zwischenprodukts werden auf einmal zu einer gerührten Suspension von 34,5 g Natriumazid in 250 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rühren auf 50 bis 60°C erhitzt und anschließend in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 2mal mit Toluol extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden 3mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von 200 ml
vs eingeengt. Das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt. Das ausgefällte 5-BenzoyI-l-äthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrazol wird isoliert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Es ist ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet.
H. 4- Amino-5-benzimidoyl pyrazole
(1) 4-Amino-5-benzimidoyl-l,3-dimethylp· ι azol. Zu einer gerührten Lösung von Phenyllithium, hergestellt
aus 5,6 g Lithium und 70 g Brombenzol in 300 ml Äther, werden portionsweise 25 g 4-Amino-5-cyan-1.3-dimethylpyrazol gegeben, das analog D (8) unter Verwendung von l,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure anstelle von l-Äthyl-S-methyl^-nitropyrazol-S-carbon-
so säure anstelle von l-Äthyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure in der ersten Stufe dieses Verfahrens hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und vorsichtig mit 200 ml Wasser behandelt. Die
ss ausgefallene Substanz wird isoliert, getrocknet und mit 300 ml warmem Benzol extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung unlöslicher Substanzen filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt. Es wird ein fester kristalliner Niederschlag von 4-Amino-5-benzimidoyl-13-dimethylpyrazol erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
(2) 4-Amino-5-benzimidoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol; hergestellt gemäß (1) durch Umsetzen von 4-Amino-5-cyan-l-äthyl-3-methylpyrazol mit Phenyllithium.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 4,6-Dihydro-pyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-5-onverbindungen der allgemeinen Formel
in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und pharmakologisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
2. l-Äthyl-S-methyl-e-phenyM.e-dihydro-pyrazoio-{43-e] [l,4]diazep!n-5(l H)-on.
Die Erfindung betrifft 4,6-Dihydro-pyrazolo[4,3-e]-[l,4]diazepin-5-on-verbindungen der allgemeinen Formel
DE1927429A 1968-05-31 1969-05-29 4,6-Dihydro-pyrazolo [43-e] [1,4] diazepin-5-onverbindungen Expired DE1927429C3 (de)

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