DE2005276C3 - 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl -IH [1] benzothieno [23-e-] [1,4] diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze - Google Patents
6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl -IH [1] benzothieno [23-e-] [1,4] diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmazeutisch verträgliche SalzeInfo
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Description
Oie erfindungsgemäße Verbindung besitzt die Forme |
υ
S NH-f |
\==N |
CH2 | / \y \ | r\ |
/ \ | ||
CH2 | ||
CH2 | ||
\ / |
U)
/ |
|
CH2 | ||
Sie kann dadurch hergestellt werden, daß man ein
3 - Benzoyl - 2 - (2 - halogcnacelamido) - letrahydrobenzothiophen
der allgemeinen Formel
NH-C-CH2-X
(H)
in der X ein Brom-, Chlor- oder (odatom und
vorzugsweise ein Bromatom ist, oder ein Salz hiervon mit Ammoniak umsetzt. Die Reaktion wird am besten in
einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem
niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol; tertiäre Amide, wie N.N-Dimethylacetamid und
N-Methyl-2-pyrrolidinon; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan und halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff sowie Gemische dieser
Lösungsmittel. Ein Überschuß von flüssigem wasserfreiem Ammoniak kann auch als Lösungsmittel verwendet
werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Methanol und Äther. Die Reaktionstemperatur ist
nicht kritisch und kann zwischen -40 und 1000C schwanken, wobei eine Temperatur im Bereich von 15
bis 30°C bevorzugt ist. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und bei einer Temperatur in dem
bevorzugten Bereich ist die Reaktion im wesentlichen nach ungefähr 12 bis 20 h vollständig abgelaufen. Die
besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man einen großen Überschuß Ammoniak verwendet.
Gemäß der Erfindung kann oJ.S^-Tetrahydro-S-phenyl-l
H-[l]benzothieno[2,3-cI1,4]diazepin-2(3H)-on
auch hergestellt werden, indem man 3-Bcnzoyl-2-(2-
NH-C-CH2-N
10 mit wasserfreiem Hydrazin umsetzt Die Reaktion wird
π günstigerweise in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel
durchgeführt Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind unter anderem niedere Alkanole,
wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglykoldimethyläther;
tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon,
Acetonitril und Dimethylsulfoxid sowie deren Gemische. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein niederer
Alkylalkohol. Weder die Temperatur noch die Reaktionsdauer sind kritisch, und beide können in einem
weiten Bereich verändert werden. Die Temperatur kann ungefähr 20 bis ungefähr 1500C und die Reaktionsdauer
30 min bis 48 h betragen. Eine bevorzugte Temperatur liegt zwischen ungefähr 50 und ungefähr 80° C und bei
jo einer derartigen Temperatur ist die Reaktion im
wesentlichen nach einer Zeitdauer von ungefähr I bis 5 h beendet. Obwohl äquivalente Mengen der Reaktionspartner
verwendet werden können, werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn mindestens 2 Mol
e, Hydrazin pro Mol 3-Benzoyl-2-(2-phthalimidoacetami·
do)-tetrahydrobenzothiophen verwendet werden. Während der Reaktion wird Phthalhydrazid als unlösliches
Nebenprodukt gebildet, das am besten vor der Isolierung des gewünschten Telrahydrobenzothienodiazepinons
entfernt wird.
o^eS-Tetrahydro-S-phenyl- IH-[I ]benzothieno[2,3,-cJl,4]diazepin-2(3H)-on
kann ferner dadurch hergestellt werden, daß man ein 2-(2-Aminoacetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophen-Salz
der allgemeinen
4r. Formel
„ Q^/
Il
NH-C-CH2-NH2
■ HA (IV)
in der A ein Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einer ausreichenden Menge einer Base umsetzt, um das Salz
zu neutralisieren, wobei sich die freie Base 2-(2-Amino-
b0 acetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophen durch
Cyclisierung in 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[1]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepin-2(3H)-on
umlagert. Die Reaktion wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Wasser oder ein wäßriges niederes
h, Alkanol sein kann. Es können eine Anzahl von Basen
verwendet werden, einschließlich der Alkalicarbonate und -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
und Natriumbicarb( nat. Alkalihydroxide wie Natri-
umhydroxid und Kaliumhydroxid sowie Hydroxide der Erdalkalien, wie Magnesiumhydroxid. Die bevorzugte
Base ist ein wäßriges Alkalihydroxid. Die Temperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann günstigerweise
bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, d. h. ohne
daß erwärmt oder gekühlt wird. Die Reaktionsdauer ist
ebenfalls nicht kritisch, sie hängt jedoch zu einem gewissen Maße von der verwendeten Menge der Base
ab. Eine schnelle Reaktion und die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn das Reaktionsgemisch stark
basisch gemacht wird, (pH 10—12).
Die als Ausgangsmaterialien für das oben beschriebene Verfahren notwendigen 2-(2-Aminoacetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophen-Salze
werden auf verschiedene Weise hergestellt. Zum Beispiel werden die Hydrobromide, die bevorzugte Ausgangsmaterialien
sind, !hergestellt, indem man 2-Amino-3-benzoyhetrahydrobenzothiophen
der Formel III in Gegenwart von Ν,Ν'-Dicydonexylcarbodiimid mit N-(Carbobenzoxy)-glycin
umsetzt, wobei 3-Benzoyl-2-[2-(carbobenzoxyamtno)-acetamido]-tetrahydrobenzotniophen
der Formel
NH-C—CH2NH- C-O-CH2QH5
(V)
entsteht, das dann mit Bromwasserstoff in Essigsäure umgesetzt wird, wobei das gewenschie Hydrobromid-Ausgangsmaterial
der Formel IV, in der A = Br ist, entsteht. Andere Salze können dann gegebenenfalls aus
dem Hydrobromid durch Anionenaustausch auf einem geeigneten Ionenaustauschharz erhalten werden.
Das 2-(2-Aminoacetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophenhydrochlorid
kann ebenfalls durch Umsetzung von 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamido)-tetrahydrobenzothiophen
der Formel
NH-C-CH2-N3
säure. Schwefelsäure und Phosphorsäure und mit bestimmten starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure,
Benzosulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Das freie 6,7.8,9-Tetrahydro-5-phenyi-1H-[1]benzothienc[Z3-eI!,4]diazepin-2(3H)-on
der Formel I, bildet auch pharmazeutisch verträgliche Salze durch Reaktion
mit einer starken Base. Für diesen Zweck geeignete starke Basen sind unter anderem Alkalihydroxide, wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalihydride, wie Natriumhydrid, Alkalialkoxide
und Hydroxide der Erdalkalien.
Das freie Tetrahydrobenzothienodiazepinon und seine Salze können sich in bestimmten physikalischen
Eigenschaften wie ihrer Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln unterscheiden, sie sind aber im übrigen für die
erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, die als pharmakologische
Mittel geeignet sind. Als solche üben sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, die dadurch
gezeigt werden kann, daß sie das Auftreten von Krämpfen bei Labortieren nach der Verabreichung von
Pentamethylentetrazol verhindern, sowie durch ihre Fähigkeit die Schreckstarre bei Tieren zu überwinden,
2r> die einer angsterzeugenden Situation ausgesetzt sind.
Die krampflösende Wirkung der erfindüngsgemäßen Verbindung wird nach einem Standardtest gemessen,
der im wesentlichen so durchgeführt wird, wie er von Chen et a!, in A. M. A. Archives of Neurology and
Psychiatry. Band 66, Seiten 329-337, (1951) und Band 68, Seiten 498—505, (1952) und von Chen et al., in
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 103, Seiten 54-61, (1951), beschrieben
worden ist. Bei diesem Test wird jeder von 5 Ratten eine abgemessene orale Dosis einer Testverbindung in
Wasser gelöst oder mit Acacia suspendiert, und 30 min später eine subcutane Dosis von 93 mg/kg Pentamethylentetrazol
verabreicht. Diese Menge an Pentamethylentetrazol führt bei 98 bis 100% der nichtbehandelten
Vergleichsratten schnell zu Krämpfen. Die behandelten Tiere werden dann visuell 30 min im Anschluß an die
Verabreichung des Pentamethylentetrazols beobachtet, und die krampfhemmende Wirkung wird beurteilt,
indem man die Zeit bis zum Eintritt und die Schwere der
4Ί klonischen krampfartigen Anfälle und die Anzahl der
Tiere, beobachtet, die gar keine Krämpfe erleiden. Die Wirksamkeit der Testverbindung bei der jeweiligen
Dosis wird wie folgt angegeben: 4+ vollständiger
(VI) Schutz bei allen 5 Ratten, 3+ vollständiger Schutz bei 3
ίο oder 4 Ratten, 2+ vollständiger Schutz bei 1 oder 2
Ratten, 1 + Verzögerung des Auftretens der Krämpfe, 0 keine Wirkung. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse
erhalten:
mit 2'iinn(II)-chlorid und Salzsäure in einem nicht
reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Wenn das Hydrochlorid-Ausgangsmaterial
auf diese Weise hergestellt worden ist, ist es am bequemsten, wenn man es direkt, wie oben beschrieben,
mit eiri'sr Base umsetzt, ohne es vorher zu isolieren.
Das erfindungsgemäße ej.S^-Tetrahydro-S-phenyllH-[l]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepin-2(3H)-on
kann in freier Form entsprechend der Formel I oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze werden hergestellt durch Reaktion des freien Tetrahydrobenzothienodiazepinons
mit einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure. Broinv^asserstoffsäure, loclwasserstoffsäure. SalDeter-Krampflösende
Wirkung
Dosis | Bewertung | |
mg/kg | ||
Grfindungsgemäße | 250 | 4 + |
Verbindung | 165 | 4 + |
63 | 4 + | |
32 | 1-2-+ | |
16 | 2-3 + | |
8 | η |
Die angstlösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch einen Test bestimmt, der die
Nahrungsaufnahme von Ratten mißt, die einer angsterzeugenden Situation ausgesetzt worden sind. Bei diesem
Test ließ man neu angekommene männl.'ehe Holtzman-Albinoratten
sich vor der Untersuchung mindestens drei Tage an die Laboratoriumsumgebuag anpassen. Wenn
sie für diese Untersuchung verwendet wurden, war mit den Tieren vorher noch kein Test gemacht worden, sie
waren normal ernährt und wogen ungefähr 230 g. Nach der Anpassung an die Laboratoriumsumgebung wurde
jeder einer Gruppe von 8 Ratten eine abgemessene Menge der Testverbindung in Wasser gelöst oder in
einer 0,2%igen wäßrigen Methylcellulose suspendiert
oral verabreicht, und sie wurden sofort in einen Einzelkäfig gegeben. Nach einer Zeitdauer von 30 min,
während der die Testverbindung absorbiert 'werden konnte, wurde jedem Tier der Zugang zu einer
Milchmischung ermöglicht, die sich in einem kalibrierten Meßgefäß befand. Das Gemisch besieht aus einem
Teil gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die gesamte Milchaufnahme jedes Tieres nach ein und
nach zwei Stunden wurde vermerkt und mit derjenigen einer Gruppe von 8 nicht behandelten Kontrolltieren
verglichen. Es wurde auch beobachtet, ob die Tiere irgendwelche auffallenden Verhaltenszeichen oder
-Symptome zeigten. Eine erhöhte Milchaufnahme der behandelten Tiere gegenüber dem Normalen wird als
Zeichen dafür angesehen, daß die Testverbindung durch die Wirkung auf das inhibitorische Hirnsystem die
natürliche Neigung der Nagetiere unterdrückt hat, in einer neuen, angsterzeugenden Situation unbeweglich
zu werden, wie sie bei dem Test durch die Isolierung in dem Einzelkäfig repräsentiert wird. Eine verabreichte
Dosis der Testverbindung wird dann als wirksam angesehen, wenn sie zu einer mittleren Nahrungsaufnahme
führt, die nach Ablauf einer Stunde des Testes größer ist als 5,0 ml. Während dieser gleichen Zeit
nehmen die nichtbehandelten Kontrolltiere normalerweise zwischen 2,0 und 4,0 ml Milch auf.
In der folgenden Tabelle ist die Wirkung gegen die
Angstzustände für die erfindungsgemäße Verbindung
und zwei Vergleichssubstanzen angegeben, wie sie zeit
durch das oben beschriebene Verfahren bestimmt wurde.
Angstlösende Wirkung
Nach einem von Dr. J. R-Mc Lean entwickelten Verfahren wurden insgesamt 192 männliche Albinomäu-■
■.■ Tarworth) untersucht Für die Versuche wurden
jeweils 6 Mäuse gleichzeitig auf einzelne Drahtnetze mit
einer Größe von 10 χ 15 cm ans einem Drahtgeflecht mit einer lichten Maschenweite von 4,8 mm gesetzt.
Sechs solcher Drahtnetze waren in einer Reihe auf einem 117 cm langen stabilen Metallstab befestigt und
jeweils durch Zwischenräume von 7,6 cm voneinander getrennt. Nachdem 6 Mäuse auf die Vorrichtung gesetzt
worden waren, wurde der Metallstab um 180° gedreht, so daß die Mäuse jetzt mit dem Kopf nach unten an den
Drahtnetzen hingen. Von jeder Maus, die innerhalb von 60 Sekunden herabfiel wurde angenommen, daß sie an
Muskelschwäche und/oder motorischer Inkoordination
litt.
Alle Mäuse wurden nur einmal mit einer Dosis des Wirkstoffes behandelt. Die Wirkung der Behandlung
wurde jedoch zweimal in verschiedenen Zeitintervallen, nämlich nach 30 und nach 60 Minuten bestimmt.
Diazepam und Oxazepam, die in Wasser unlöslich sind, wurden verrieben und in einer 0,2%igen Methylcellulose-Lösung
(4000 cP) suspendiert
Die erfindungsgemäße Verbindung 6,7,8,9-Tetrahy-
dro-5-phenyl-lH-[1]benzothieno[2,3-eJl,4]diazepin-2(3H)-on
(A) wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst Alle Arzneimittel wurden intraperitoneal in
Dosen von 2,5,5,10,20,40 und 80 mg/kg verabreicht.
Die Anzahl der Mäuse, die bei jeder Behandlung innerhalb von einer Minute von den Netzen herunterfielen,
wurden notiert. Die Ergebnisse wurden dann auf ein halblogarithmisches Papier aufgetragen und durch
lineare Interpolation die Dosen für jedes Arzneimittel berechnet, die dazu führten, daß 50% der Mäuse
herunterfielen. Dieser Wert wurde als die Dosis interpretiert, die bei 50% der Mäuse zu einer
motorischen Inkoordination und/oder Muskelschwäche führte. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
angegeben.
mg/kg
Diazepam
mg/kg
Oxazepam
mg/kg
Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
Milchaufnahme nach 1 h
(ml)
Nach 30 min.
Nach 60 min.
Nach 60 min.
40,0
54,0
54,0
8,2
8,8
8,8
8,0
10,0
10,0
Erfi ndungsgemäße | 40 | 10,5 |
Verbindung | 20 | 11,6 |
10 | 7,7 | |
5 | 7,6 | |
2,5 | 7,8 | |
1,25 | 5,9 | |
0,625 | 2,9 | |
Diazepam | 40 | 10,7 |
20 | 12,1 | |
10 | 7,4 | |
5 | 7,1 | |
2,5 | 8,0 | |
Chlordiazepoxid | 40 | 10,7 |
20 | 11,4 | |
10 | 8,1 | |
5 | 4.7 |
60 Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist die von der Verbindung (A) erforderliche Dosis in beiden Fällen um
das fünf- bis sechsfache höher als bei den Vergleichsverbindungen Diazepam und Oxazepam.
Das hier angewandte Testverfahren ist ein direktes Maß für die motorische Inkoordination und/oder
Muskelschwäche. Es hat sich gezeigt, daß die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die zu der gleichen
motorischen Inkoordination und/oder Muskelschwäche führt, wie eine bestimmte Dosis von Diazepam bzw.
Oxazepam um den Faktor 5 bis 6 größer ist. Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung in
wesentlich geringerem Maße zu der unerwünschten Nebenwirkung führt als Diazenam oderOx
Akute Toxizität
Verbindung
Maus
Ratte LDs
6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno-[2,3-e-]-[l,4]diazepin-2(3
H)-on
Oral
I. V.
I. V.
Chlordiazepoxid
Oral
Oral
Lit: Physicians' Desk Reference (USA)
I.V.
I.V.
631 ±32,9 mg/kg 776,2 ±42 mg/kg
112,2± 6,5 mg/kg 87,1 ± 2 mg/kg
112,2± 6,5 mg/kg 87,1 ± 2 mg/kg
720+51
123±12
120± 7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, wie oben angegeben,
obwohl auch eine parenterale Verabreichung angewandt werden kann. Sie können sowohl mit festen als
auch mit flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden und in verschiedenen Mengen in
solchen pharmazeutischen Formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nichtwäßrigen
Suspensionen und Lösungen angewandt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Zu einem Gemisch aus 24,0 g 3-BenzoyI-2-(2-bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
in
650 ml Äther wird eine Lösung von 40 g Ammoniak in 500 ml Methanol zugegeben, und die entstehende
Lösung wird ungefähr 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei ein Rückstand von ej.e^-Tetrahydro-S-phenyl-1
H[l]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepin-2(3H)-on entsteht der isoliert, gut mit Wasser gewaschen und durch
Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wird. Fp. 249-2500C.
Die entstehende freie Base (1,0 g) wird in 150 ml 2-Propanol gelöst, und die entstehende Lösung wird
tropfenweise mit einem geringen Überschuß einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in 2-Propanol behandelt
Dann wird bis zur vollständigen Ausfällung Äther zugegeben, und das ausfallende 6,7,8,9-Tetrahy-
dro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno[23-eJl,4]diazepin-2(3H)-on-monohydrochlorid
isoliert. Fp. 240-242°C nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Äther.
Zu einer Suspension von 82 g 3-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido)-benzo[b]thiophen
in 600 ml Methanol werden 12 g wasserfreies Hydrazin zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 3 h unter
Rühren und Rückfluß erhitzt Es wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert abgekühlt und
filtriert, um das ausgefallene nicht gewünschte Nebenprodukt Phthalhydrazid zu entfernen. Das Filtrat wird
mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht unter vermindertem Druck eingedampft, und
der erhaltene Rückstand mit heißem Acetonitril extrahiert Der Acetonitrilauszug wird dann filtriert und
das Filtrat abgekühlt wobei ein Niederschlag von
6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno[23-eIl,4]diazepin-2(3H)-on
entsteht der isoliert mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Fp.
249—25O0C, nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril
Die erhaltene freie Base (2,5 g) wird in 15 ml 5%i,ger
äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst, die entstehende Lösung auf 00C abgekühlt und das ausfallende
6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1H-[1]benzothieno[2,3-e]·
[l,4]diazepin-2(3H)-on-monohydrochlorid isoliert und getrocknet.
Zu einer Lösung von 42 g Zinn(Il)-chlorid-dihydran in 100 ml konzentrierter Salzsäure von 5—10°C werden
unter Rühren in einzelnen Anteilen 32 g 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
zugegeben. Nachdem diese Zugabe beendet ist, werden 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das entstehende
Gemisch unter Rühren auf 60° C erhitzt bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Das Gemisch, das
3-Benzoyl-2-(2-aminoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiophen-hydrochlorid
enthält, wird dann abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, und das wäßrige Gemisch wird mit Dichlormethan
extrahiert. Der Auszug wird zweimal mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen,
getrocknet, mit Aktivkohle behandelt filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird
mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und der saure Auszug wird mit einem Überschuß von wäßrigem
Ammoniak alkalisch gemacht, wobei ein gummiartiger Feststoff ausfällt der isoliert und aus Acetonitril
uMkristallisieri wird. Es handelt sich um 6,7,8,9-Tera
hydro-5-phenyl-lH[l]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepi ·- 2(3H)-on, Fp. 249 - 250° C.
Das Natriumsalz dieses Produktes wird wie folgt erhalten:
5,9 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH[l]benzothieno[23-eIl,4]diazepin-2(3H)-on
werden mit 50 ml 0,5 η-Natriumhydroxid gerührt, das entstehende Gemisch
wird filtriert und das Filtrat lyophilisiert Der erhaltene feste Rückstand wird in 30 ml heißem N,N-DimethyI-formamid
gelöst und die Lösung filtriert abgekühlt und mit ungefähr 100 ml Äther behandelt um das Natriumsalz
von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno[23-eIl,4]diazepin-2(3H)-on
auszufällen, das isoliert mit Äther gewaschen und getrocknet wird
Ausgangsmaterialien
Die verschiedenen in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien und die zu ihrer
Herstellung erforderlichen Zwischenprodukte werden durch die im folgenden beschriebenen Verfahren
erhalten.
(1)3-Benzoyl-2-(2-bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung von 23 g 2-Amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
(Herstellung siehe Chemische Berichte, Band 98, Seiten 3571-3577, 1965) und
7,lyg Pyridin in 1000 ml Äther werden unter Rühren tropfenweise 21,6g Bromacetylbromid zugegeben, und
das entstehende Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann mit ungefähr 150 ml Wasser
behandelt, und die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhält das gewünschte 3-Ben-
zoyl-2-(2-bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen, Fp. 109— 111°C nach Umkristallisation
aus Methanol.
(2)3-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido)-benzo[b]thiophen
Zu einer Lösung von 51 g 2-Amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
in 500 ml Dichlormethan werden bei Zimmertemperatur zunächst eine Lösung von 44,8 g Phthalimidoacetylchlorid in 100 ml Dichlormethan
und dann 32 g Pyridin zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur
gerührt, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 300 ml eingeengt und dann mit einem
gleichen Volumen Äther verdünnt. Nach dem Kühlen s des ätherischen Gemisches wird ein fester Niederschlag
von dem gewünschten 3-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido)-benzo[b]-thiophen
erhalten, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Fp. 232-236° C.
(3)3-Benzoy!-2-(2-azidoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
Zu einer Suspension von 18 g Natriumazid in 100 ml
Dimethylsulfoxid werden unter Rühren 75 g 3-Benzoyl-
2-(2-Womacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thio-
phen zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 1 h gerührt, wobei die Temperatur durch ein äußeres
Kühlbad unterhalb von 40°C gehalten wird, es wird dann in 400 ml kaltes Wasser gegossen, und der
ausfallende gummiartige Festkörper wird isoliert.
Dieses Produkt wird mit Äther verrieben, wobei man kristallines 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
erhält, das isoliert und getrocknet wird. Fp. 119-124°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:6,7&9-Tetrahydro-5-phen yl- IH-[I Jjenzothieno-[23-eI1,4]diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmakologisch verträgliche SaI; e.phthalimidoacetamido)-tetrahydrobenzothiophen der Formel
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