DE2005276A1

DE2005276A1 - Tetrahydrobenzothienodiazepinone

Info

Publication number: DE2005276A1
Application number: DE19702005276
Authority: DE
Inventors: Francis John Ann Arbor Mich. Tinney (V.St.A.)
Original assignee: Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V.St.A.)
Priority date: 1967-04-21
Filing date: 1970-02-05
Publication date: 1970-09-03
Also published as: CH540247A; BE713976A; CH513201A; DE2005276B2; BE745560A; US3558606A; GB1264606A; NL7001657A; FR1562477A; GB1224664A; FR2034523A1; NL144616B; NL6805579A; DE1768204A1; US3706767A; DE2005276C3; US3697513A

Description

DR. ING. K. WUKSTHOFF - OfinCOTC ^{8 MÜNCIIBN 00}

DIPI.. ING. G. PULS . /UUu/ / Q SCBWEIOEHSTHASSE 2

DRXt-PKCHMANN teukfok 22 00 51

DH. ING. D. MEHHBIiS PATENTANWZl/ΓΕ

B esc h re i b u η g
zu der Patentanmeldung

Parke, Da-vis & Company, Detroit, Michigan 48232., U.S.A.

betreffend:

lVetrahydrobenzotüienodiazepinone·

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische stickstoffhaltige Verbindungen, die als Pharmazeut ika,geeignet sind und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft neue TetrahydrobenzothienOdiazepinone der Formel · .-' ■ - .·.;—··..··

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in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar eine Phenyl-, o-Fluorphenyl-, o-Chlorphenyl-, oder 2-Thienylgruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Gemäß der vorliegenden Erfindung v/erden Tetrahydrobenzothienodiazepinone*der oben angegebenen Formel ι dadurch hergestellt, daß man ein 3-Aroyl-2-(2-haloacetamido)tetrahydrobenzothiophen der Pormel

II

oder ein Salz hiervon mit Ammoniak umsetzt, wobei R und Ar die oben angegebene Bedeutung haoen und X ein Bronhj Chlor-, oder Jodatom und vorzugsweise ein Broraatom ist. Die Reaktion wird am besten in einem nicht-reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem nieaere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol; tertiäre Amide wie Ν,ΙΙ-Dimethylacetamid und N-Methyi-2-pyrrolidinon; Äther, wie üioxan, Tetrahydrofuran und 1 ,2-l)imethoxyäthan und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methyienchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff', _t sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Ein Überschuß von fllissi-' gern wasserfreien Ammoniak kann auch als -Lösungsmittel verwendet weraen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Lie than ÖL unü Äther. Die Reaktions temperatur ist

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nicht kritisch und kann zwischen -4-Ö und 1OO°C schwanken, wobei eine Temperatur im Bereich von 15 bis 3O⁰C bevorzugt ist. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und bei einer Temperatur indem bevorzugten Bereich ist die Keaktion im wesentlichen nach ungefähr 12 bis 20 h vollständig abgelaufen. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man einen großen Überschuß Ammoniak verwendet.

Die 3-Aroyl-2-(2-haloacetamido)tetrahydrobenzothiophene und deren Salze,die als Ausgangsmaterialien für das oben be schriebene Verfahren verwendet werden, werden hergestellt, indem man ein 2-Amino-3^aroyl-tetrahyc?obenzothiophen der Formel *

C-Ar

III ■
mit einerHalogenoacetYlverbindung aer Formel

X-CH₂-C-X₁

hat umsetzt, wobei X die oben angegebene Beaeutung/und jC. ein

Brom- oder Chloratom ist.

Die 2-iimino-3-aroyltetrahydrobenzöthiophene der Formel III werden ihrerseits durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt, wie-später im einzelnen beschrieben wird. Z*B. wird

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BAD ORIGINAL

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2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-4 _f 5 > 6,Y-tetrahydrobenzo-^/fb/ thiophen hergestellt, indem man zunächst Methyl-o-fluorbenzoat mit Acetonitril in Gegenwart von Natriumamid in flüssigem Ammoniak umsetzt, wobei (o-Fluorbenzoyl)acetonitril entsteht. Dieses Zwischenprodukt wird in Gegenwart von ß-Alanin in einem Gemisch aus Essigsäure und Benzol mit Cyclohexanon umgesetzt, wobei cC-(o-Fluorbenzoyl)-A' ~ cyclohexanacetonitril entsteht, das schließlich mit Schwefel und Diäthylamin in einem niederen Alkohol umgesetzt wird, wobei das gewünschte^ 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/~b7thiophen entsteht.

Die 3-Aroyl-2-(N-methylamino)tetrahydrobenzothiophene d.h. die Verbindungen der Formell III, in der R eine Methylgruppe ist, v/erden folgendermaßen erhalten. Ein 2-Amino-3-aroyltetrahydrobenzothiophen der Formel III in der R ein Wasserstoffatom ist, wird mit p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt, .wobei das entsprechende 3-Aroyl-2-(ptoluolsulfonamiao)tetrahydrobenzothiophen entsteht,und dieses Zwischenprodukt wird dann, mit einem Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base ungesetzt, v/obei das entsprechende 3-Aroyl-2-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)tetrahydrobenzothiophen-Zwischenprodukt der Formel

entsteht, aas schließlich mit liatriuinnaphthalid in einem ätherischen lösungsmittel umgesetzt wird, um die -5-

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BAD ORiGfNAL

" _: - -5- ; U-37 425

p-iQluolsulfony!gruppe zu entfernen, wobei das gewünschte 3-Aroyl-2-(N~methylamino)tetrahydro'benzothiOphen-Ausgangsmaterial entsteht.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können Tetrahydrobenzothienodiazepi^none der Formel I auch hergestellt werden, indemm,an ein 3-Aroyl-2-(2^phtalimidoacetamido)tetrahydrobenzo-thiophen der formel · .

in der R und Ar die oben angegebene Bedeutung haben mit wasserfreiem Hydrazin umsetzt. Die Reaktion wird günstigerweise in einem nicht-reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Lösungsmittel, die verwendet werden können sind

niedere
unter anderem/AIkanole,. wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol; Äther, wie Dioxan, !!tetrahydrofuran und Diäthylenglykoldimethyl-äther; tertiäre Amide, wie Η,Η-DimethylfOrmamid, Ν,Κ-Dimethylaeetamid und N-Methyl-2~pyrrolidinon, Acetonitril

und Dimethylsulfoxid sowie deren Gemische. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein niederer Alkylalkohol. Weder die Temperatur noch die Reaktionsdaue'r sind kritisch, und beide können in einem weiten Bereich verändert werden. Die Temperatur kann ungefähr 2ObBungefähr 150⁰C und die Reaktionsdauer · min bis 48 h vertragen. Eine bevorzugte Temperatur lieg

zwischen ungefähr 50 und ungefähr 80⁰C und bei e_viner derartigen Temperatur ist die Reaktion imwesentlichen nach einer Zeitdauer von ungefähr 1 bis 5 h beendet. Obwohl.äquivalente ; : '.;■■■ O0«-83-e/3t2.3O -■:,;::." ·■- ■ ' ~⁶-_

BAD ORIGSNAL

-6- U-37 425

Mengen der Reaktionspartner verwendet werden können, werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn mindestens 2 Mol Hydrazin pro Mol 5-Aroyl-£i-(2-phthalimidoacetamido)tetrahyarobenzothiophen verwendet werden. Während der Reaktion wird Phthalhyürazid als unlösliches Nebenprodukt gebildet, das am besten vor der Isolierung des gewünschten Tetrahydrobenzothienodiazepinons entfernt wird.

Die 3-Aroyl-2~(2-phthalimidoacetaraido)tetrahydrobenzothiophen Ausgangsmaterialien werden erhalten, indem man ein 2~Amino->-aroyltetrahydrobenzothiophen der Formel III mit Phthaiimidoacetylchiorid in Gegenwart von Pyridin in einem nicht reaktionsfähigen lösungsmittel wie Diohlormethan, umsetzt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können Tetrahydrobenzothienodiazepinone der Ärmel I auch dadurch hergestellt werden, daß man ein 2-(2-Aminoacetaraido)-3-aroyltetrahydrobenzothiophen-SaIz der Formel

I¹II- .

N-C-CH₂-NH₂' '■ •HA

I II If

VII

in der R und Ar die oben angegebene Bedeutung haben und A ein Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einer ausreichenden Menge einer Base umsetzt, uu das Salz zu neutralisieren, wobei sich die in Freiheit gesetzte frei Base 2-(2-Aminoacetamido)-3-aroyltetrahydrobenzothiophen durch Cyclisierung in ein erfinüungsgemäßes Tetrahydrobenzothienodiazepinon

BAD ORfGfNAL 00983S/2230 —-..

< -7- 1A-37 425

umlagert. Die Reaktion wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Wasser oder ein wäßrige_s ni%erer Älkaifo.]/ sein kann. Es können eine Anzahl von Basen verwendet werden, einschließlich der Alkalicarbonate und -bicarbonate, wie "Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat, Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sowie Hydroxide der Erdälkalien, wie Magnesiumhydroxid. Die bevorzugte Base ist ein wäßriges Alkalihydroxid. Die Temperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann günstigerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt v/erden, d.h. ohne daß erwärmt oder gekühlt wird* Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht kritisch, sie hängt jedoch zu einem gewissen Maße von der verwendeten Menge, der Base ab. Eine schnelle Reaktion und die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn das Reaktionsgemisch stark basisch gemacht wird, (pH 10-12).

Die als Ausgängsmaterialien für das oben beschriebene Verfahren notwendigen 2-(2-Aminoacetamido)-3-aroyltetrahydrobenzothiophen-Salze werden auf verschiedene V/eise hergestallt Z.B. werden die Hydrobromide, die bevorzugte Ausgangsmaterialien sind, hergestellt, indem man ein 2-Amino-3-aroyltetrahydrobenzothiophen der Formel III in Gegenwart von NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid mit N-(Carbobenzoxy)glycin umsetzt, wobei ein 5-Aroyl-2-/~2~(carbobenzoxyamino)-acetamido/tetrahyQrobenzothiophen der Formel

VIII

■.".■■'..■-""■" - -8-00 9 836/2230

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entsteht, das dann mit Bromwasserstoff in Essigsäure umgesetzt wird, wobei das gewünschte Hydrobromid-Ausgangsmaterial der Formel VII, in der A = Br ist, entsteht. Andere Salze können dann gegebenenfalls aus dem Hydrobromid durch Anionenaustausch auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz erhalten werden.

Die 2-(2-Aminoa<jetamido)-3-aroyltetrahydrobenzothiophenhydrochloricfe können ebenfalls durch Reaktion eines 3-Aroyl-2-(2-azidoacetamido)tetrahydrobenzothiophens der Formel

fc/

IX

mit Zinn-(II)-chlorid und Salzsäure in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,hergestellt werden. Wenn das HydrochlorideAusgangsmaterial auf diese V/eise hergestellt worden ist, ist es am bequemsten, wenn man es direkt, wie oben beschriebe^ mit einer Base umsetzt, ohne es vorher zu isolieren.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können Tetrahydrobenzothienodiazepinone der Formel

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hergestellt werden, in/dem man ein Tetrahydrobenzothienodiazepinon der Formel

Ar

XI

in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt. Beispiele für Methylierungsmittel..die hierfür verwendet werden können, sind Methylhalogenid, besonders Methyljoäid, Methylsulfat und ein Methylkohlenwasserstoffsulfonat wie Methyl-methansulfonat und Methyl-p-toluolsulfonat. Basen die hierfür verwendet werden können, sind unter anderem Alkalihydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid, Aikaliamide wie Natriumamia und Kaliumamid und Alkalialkoxide. Yon diesen ist Natriumhydrid am besten geagnet. Die Reaktion wird; am besten in eine^ niehtreaktionsfähigen .Lösungsmittel durchgeführt, das ein tertiäres Amid wie N,N-JJimethylform-

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amid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-f.iethyl-2-pyrrolidinon·, ein Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan*, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol·, Dimethylsulfoxid und ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein kann. Bevorzugte Lösungsmittel sindpf,JJ-Dimethylformamid und Dinvthylsuifoxid. Die Temperatur und Reaktionsdauer sind nicht kritisch und können in einem weiten Bereich variieren. Die Temperatur kann von 0 bis 100⁰C betragen und die Dauer zwischen 1 und ungefähr 48 h. Die Reaktion kann günstigerweise hei Zimmertemperatur durchgeführt werden, d.h. ohne von, außen her zu erhitzen oder zu kühlen und bei dieser Temperatur ist sie im wesentlichen nach ungefähr 1 bis- 4 h vollständig abgelaufen, kann aber gegebenenfalls bis zu 16 h durchgeführt werden, um sicherzustellen, daß sie vollständig abgelaufen ist. Es können ä:|uimolare Mengen der Reaktionspaitner und der Base verwendet werden, obwohl ein geringer Überschuß irgend eines Reaktionspartners nicht schädlich ist. Um optimale Ausbeuten zu erhalten, ist es günstig, einen geringen Überschuß sowohl an Methylierungsmittel als auch an .Base zu verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Porm entsprechend dar Formel I oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden hergestellt durch Reaktion der freien Tetrahydrobenzothienodiazepinone mit irgend einer von einer Anzahl anorganischer Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und mit bestimmten starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure./

Die freien Tetrahydrobenzotliienodiazepinone der Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom ist, bilden auch pharmazeutisch verträgliche Salze durch Reaktion mit einer starken Base. Für diesen Zweck geeignete starke Basen sind unter anderem

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Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkälihydride, wie Natriumhydrid, Alkalialkoxide und Hydroxide der Erdalkalien..

Die freien Tetrahydrobenzothienodiazepinone und ihre Salze können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften wie ihrer Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln unterscheiden, sie sind aber im übrigen für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, die als pharmakologische Mittel geeignet sind. Als solche üben sie eine dämpfende Wlrkund auf das Zentralnervensystem aus» die dadurch gezeigt werden kann, dai3 sie das Auftreten von Krämpfen bei Labortieren nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol verhindern, sowie durch ihre Fähigkeit die Schreckstarre bei Tieren zu überwinden, die einer ängsterzeugendenSituation ausgesetzt sind*

Die krampflösend Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nach.einem,Standardtest gemessen, der im wesentlichen so durchgeführt wird, wie er von Ghen et al in A.M.«A. Archives of Neurology and Psychiatry, Band 66, Seiten 329-357 (1951) und Band 68, Seiten 498 - 505 (1952 Tund von Chen et al., in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics', Band 103, Seiten 54 ^ 61 (1951), beschrieben worden ist. Bei diesem "Test wird jeder von 5 Ratten eine abgemessene orale Dosis einer Testverbindung in Wasser gelöst oder mit Acacia suspendiert,und 30 min später eine subcutane Dosis von 93 mg/kg Pentamethyleritetrazol verabreicht . Diese Menge an PentamethylentetrazOl führt ^^ei. 9⁸ - AQQf/o der nicht behandelten ,Vergleichsratten schnei,! zu Krämpfen. Die behandelten Tiere .werden dann visuell ?Q

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im Anschluß an die Verabreichung des Pentamethylentetrazols beobachtet und die krampfhemmende V/irkung wird beurteilt, indem man die Zeit bis zum Eintritt und die Schwere der klonischen krampfartigen Anfälle und die Anzahl der Tiere, beobachtet, die gar keine Krämpfe erleiden. Die Wirksamkeit der Testverbindung bei der jeweiligen Dosis wird wie folgt angegehen: 4+ vollständiger Schutz bei allen 5 Ratten, 3+ vollständiger Schutz bei 3 oder 4 Ratten, 2+ vollständiger Schutz bei 1 oder 2 Ratten, 1+ Verzögerung des Auftretens der Krämpfe, 0-keine V/irkung.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse angegeben, die bei dem angegebenen Verfahren für einige representative Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten wurden. Die Verbindungen in der Tabelle sind durch aen Hinweis auf die folgenden Beispiele charakterisiert, v/o die Herstellung der einzelnen Verbindungen beschrieben wird.

Krampflösende Wirkung^

Verbindung	Dosis mg/kg	Bewertung
Beispiel 1	250	4+
	165	' 4+
	63	4+
	32	1-2+
	16	2-3+
	8	0
Beispiel 2	250	4+
	125	4+
	63	3-4+
	32	0
Beispiel 3	250	4+
	125	4+
	63	4+
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, : -13-r 1A-37 425

Verbindung Dosis mg/kg - Bewertung

Beispbl 3 52 .. 4+

16 3-4+

8 - 0

Die angstlösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch einen Test bestimmt, der die Nahrungsaufnahme von Ratten mißt, die einer Angst erzeugenden Situation -ausgesetzt worden sind. Bei diesem lest ließ man neu angekommene männliche Holtzman-Albinoratten sich vor der Untersuchung mindestens drei Tage an die Laborätoriumsumgebung anpassen. Wenn sie für diese Untersuchung verwendet wurden» war mit den Tieren vorher noch kein Test gemächt worden, sie waren normal ernährt, und wogen ungefähr 230 g* Nach der Anpassung an die Laboratoriumsumgebung wurde jeder einer Gruppe von 8 Hatten eine abgemessene Menge der Testverbindung in Wasser gelöst oder in einer 0,2$igen wäßrigen Methylcellulöse suspendiert, oral verabreicht und sie wurden sofort in einen Einzelkäfig gegeben. Nach einer Zeitdauer von 30 min während der die Testverbindung absorbiert werden konnte, wurde jedem Tier 'der Zugang zu einer^^ Milchmischung-ermöglicht, die sieh in einem kalibrierten Meßgefäß befand. Das Gemisch besteht aus einem'Teil gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser..Die gesamte Milchaufnahme jedes Tieres nach ein und nach zweff/^mfiÄe vermerkt und mit derjenigen einer Gruppe von 8 nicht behandelten Kontrollieren verglichen. Es wurde auch beobachtet ob die Tiere irgendwelche auffallenden Verhältenszeichen oder ■Symptome zeigten* Eine erhöhte'Milchaufnahme der behandelten Tiere gegenüber dem Normalen wird-als Zeichen dafür angesehen, daß die Testverbindung durch die Wirkung auf das Inhibit or 2 s-c_he Hirnsystem die natürliche Neigung der

. ; ■ · :·■.■■■"- «u-:

-H- 1A-37 425

Nagetiere unterdrückt hat, in einer neuen angsterzeugenden Situation unbeweglich zu werden, wie sie bei dem Test durch die Isolierung in dem Einzelkäfig representiert wird. Eine verabreichte Dosis der Testverbindung wird dann als wirksam angesehen, wenn sie zu einer mittleren Nahrungsaufnahme führt, die nach Ablauf einer Stunde des Testes größer ist als 5>0 ml. Während dieser gleichen Zeit nehmen die nicht behandelten Kontrolltiere normalerweise zwischen 2,0 und 4,0 ml Milch auf.

In der folgenden Tabelle ist die Vfirkung gegen die Angstzustände für einige representative Verbindungen der vorliegenden Erfindung angegeben, wie sie durch das eben beschriebene Verfahren bestimmt wurde. Die Verbindungen sind wieder mit Hinweis auf die folgenden Beispiele charakterisiert. Die Tabelle zeigt auch die Ergebnissej die für Diazepam und Chlordiazepoxid erhalten wurden, die als chemisch geeignete Mittel zur Behandlung von Angstzuständen bekannt sind. Die Bestimmung .der Wirksamkeit von Diazepam und Chlordiazepoxid zeigt den Wert des Testverfahrens zur Bestimmung der angstlösenden Wirkung:

-folgt Tabelle-

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.Angstlös ende Wirkung

Verbindung	I	Beispiel 3	Dosis (mg/kg)	40	Milchaufnahme nach
		--	20 I - ■ ■	1 h (ml)
Beispiel 1		10	10,5
ι -		■'-.' 5	11,6
		2,5	7,7
		1,25	7,6
		. 0,625	7,8
	Diazepam	40	" 5,9
		20	2,9
Beispiel 2		io	7.7 .■■";■■
			6^7
		..'.,.; 2,5	6,9
	' 1,25 -	6,3
	40	^;. 5,3
20	V 4,6
• io	7,8
	9,6.
2,5	8,8 .
1,25	7,6
; 0,625	9,3
40	7,3
20	4,0
10	10,7
5- ^: -	12,1 .
2,5	7,4
7,1
8,0

■...'■ i :■■■-. ■-. ■ '■'■- - ■■■" ■ ". - -16-009830/2230

Verbindung Chlordiazepoxid

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Angstlösende Wirkung

Dosis (mg/kg) Milchaufnahme nach . . 1 h (ml)

40

20

10

10,7

11,4

8,1

4,7

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, wie oben angegeben, obwohl auch eine parenterale Verabreichung angewandt werden kann. Sie können sowohl mit festen als auch mit flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden und in verschiedenen Mengen in solchen pharmazeutischen Formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen und Lösungen angewandt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel

Zu einem Gemisch aus 24,0 g 3-Benzoyl-2-(2-bro;uacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/~b/thiophen in 650 ml Äther wird eine Lösung von 40 g Ammoniak in 500 ml Methanol zugegeben und die entstehende Lösung wird ungefähr 13 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand von 6 _tJ ₁8_tS-Tei,Tahyaro'-5--pheni'l-IH-^i/benzothieno /~2,3-e7/~1,47 diazepin-2(3H)-on entsteht der isoliert, gut mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wird. F p. 24y-250°C.

— 17—

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Die entstehende freie Base-(1,0 g) wira in 150 mlf2-Propanol gelost und die entstehende lösung wird- tropfenweise,mit einem geringen Überschuß einer gesättigten uhlarwasserstofflösung in 2-^ropahol behandelt. Dann wird bis zur vollständigen Ausfällung Äther zugegeben, und das ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1 H-/~ 17benzothieno/~2,5-e7/~1»i/rdiazepin-2.(3H)-on-monohydroGhl.orid isoliert. F.p.' 240-242⁰C nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Äther.

Be is pi el 2 . .

Eine Lösung von 240 g Ammoniak in 3,01 Methanol wird zu einem Gemisch von 138 g 2-(2-Broniacetamido)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(2-thenoyl)benzo_j/"b7thi⁽phen in'4,0 1 Äther zugegeben und die entstehende Lösung wird ungefähr 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird dann unter vermindertem Drück zur Trockene eingedampft und der Rückstand von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-(2-thienyl)-1.H-/"27^1cienzothieno /~2._f 3-e7/~1,47äiazep-in -■2(-3H)-on wird isoliert, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Acetonitril gexeinigt.» F p. 252-254°G.

B e i s ρ i el 3

Zu einem Gemisch aus 40 g 2-(2-Bromacetamido)-3-(o-fluorbenzoyl)-4,5,&,7-tetrahydfobenzo/'"b7thiophen.und 1000 ml Äther wird eine Lösung von40 g Ammoniak in 500 ml Methanol zugegeben und die entstehende Lösung wird ungefähr 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand von'5-(o-]?luorphenyl)-6,7,8-, 9-t etrahydro-1 H-/"17benzo1ihieno/~2,3-e7^"1 ,47diazepin -2(3H)-on entsteht, der isoliert, mit "fässer gewaschen und durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt wird. F p. 234-236⁰C.

B e i s ρ i el 4 - '

Zu einer Suspension von 82 g 3-Benzoyl-4,5,6»7-tetrahydro-

OÖ9836/2230 ~

. -18- 1A-37 425

2-(2-phthalimidoacetamido)benzo/~"b7thiophen in 600 ml Methanol werden 12g wasserfreies Hydrazin zugegeben und das entstehende Gemisch wird 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit konzentrierter. Salzsäure angesäuert, abgekühlt und filtriert, um das ausgefallene nicht gewünschte Nebenprodukt Phtha^hydrazid zu entfernen. Das Piltrat wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht,unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand mit heißem Acetonitril extrahiert. Der Acetonitrilauszug wird dann filtriert und das Piltrat abgekühlt, wobei ein Nieder- W ' schlag von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1H-/"*27 benzothieno-/"2,3-e7/"i ,4_7diazepin-2(3H)-on entsteht, der isoliert, mit V/asser gewaschen und getrocknet wird. F p. 249-250⁰C, nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril.

Die erhaltene freie Base (2,5 g) wird in 15 ml 5$iger äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst, die ent-

> stehende Lösung auf 0°.C abgekühlt und das ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1H-^~27^l3^enzothieno/~2,3-e7- £~Λ , ^diazepin-^^H^on-monohydrochlorid isoliert und getrocknet.

fc Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man durch Reaktion von 82 g 3-(o-Ghlorbenzoyl2-4,5,6_t7-Tetrahydro -2-(2-phthalimidoacetamido)benzo₍/~b7thiophen mit 11g wasserfreiem Hydrazin in 500 ml Methanol 5-(o-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-_</~27-benzothieno₎/~2,3-e7' ^-1,47diazepin-2(3H)-on, Pp 267-269°C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol.

Das NatriuEisalz dieses Produktes/wie^folgt erhalten:

-19-

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;-19- .1A-37 425

6»b g 5-( o-Chlorphenyl)-6,7,8,9-^ thieno^f 2,3-67Z""¹»47diazepin-2(3H)-Qn werden mit 40 ml 0,> η Natriumhydroxid gerührt und das entstehende Gemisch wird filtriert und das Filtratlyophilisiert. Der erhaltene feste Kückstand wird in 25 ml heißem N,N-»Dimethylformamid gelost und die Lösung filtriert, abgekühlt und mit ungefähr 100 ml Äther behandelt, um d as ■< Natriumsalz von 5-(0-Ch'i.orphenyi)-ti, 7,8, y-tetrahydrο-1 H-^'^benzothieno^ii,3-e7^~1,47äi&2ejjin-2(3H)-on auszufällen, das isoliert mit Äther gewaschen und getrocknet wird.

B ei sp ie I 6

Eine Lösung von 10 g 2-(2-Amino-N-methy!acetamido)r3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^~b7thi9phen-hydrobromid in 100 ml Y/asser von Ziinmertemperatur wird durch Zugabe von 50#iger wäßriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht und das entstehende Gemisch wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengegebenen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft* Man erhält 6,7,8,9-Tetrahydro-1 -methyl-5-pheny 1-1 H-^~\J benzothieno/~2,3-e7/" 1,47-—diazepin-2(3H)-on Pp. 129-131⁰C nach dem Umkristallisieren aus Hexan. '

Die entstehende freie Base (2,5 g) wird in 20 ml 5/Uger äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst, die entstehende Lösung auf O⁰C abgekühlt und das ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydro- y -me thyl-5-pheny 1-1 H-^f" T7^benzothieno/""2,3-e7- -£~\ ,47ötiazepin-2(3H)-on-monohydrochlbrid isoliert .mit Äther gewasehen und getrocknet.

-20-

6/223

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Beispiel 7

Zu einer Lösung von 42 g Zinn-II-chlorid-dihydrat in 100 ml konzentrierter Salzsäure von 5-10⁰C werden unter Rühren in einzelnen Anteilen 32 g 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo / b7thfphen zugegeben. Äach^dem diese Zugabe beendet ist, werden 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das entstehende Gemisch unter Rühren auf 60⁰O erhitzt bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Das Gemisch, das 3-Benzoyl-2-(2-aminoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/ b7-thiophen-hydrochlorid fc erftiält, wird dann abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünntjund das wäßrige Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wird zweimal mit verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet_fmit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückestand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der saure Auszug wird mit einem Überschuß von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht, wobei ein * gumraiartiger Peststoff ausfällt,_ der isoliert und aus Acetonitril umkristallisiert wird. Es handaLt sich um 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1H-_</~1,7-'benzothiGno/^2,3-e7'-/"Ί ,4_7diazepin-2(3H)-on Pp.249-25U⁰'

C.

Das Natriumsalz dieses Produktes wird wie folgt erhalten:

5i9 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1H-_</~27^i3enzothieno-/~2,3-e7</~1 ,47diazepin -2(3H)-on werden mit 50 ml 0,5 η Bariumhydroxid gerührt, das entstehende Gemisch wird filtriert und das Piltrat lyophilisiert. Der erhaltene feste Rückstand wird in 30 ml heißem N,IT-Dimethylforrnarnid gelöst und die Lösung filtriert, abgekühlt und mit ungefähr 100 ml Äther behandelt um das liatriumsalz von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1H-/~27^enzothieno/'"2,3-e7/~1,4_7ciiaze~ pin-2(3H)-on auszufällen, das isoliert , mit Äther ge-

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waschen und getrocknet wird.
Beispiel 8

Zu.einer Lösung von 5,0 g von'6,7,8,g-1Η-/Ί7 benzotliieno/~2,3-e7Z"i ,47diazepin-2(3H)-on in''2OOmI'. N,!!-Dimethylformamid werden unter Rühren in einzelnen Anteilen υ,78 g 60,2$iges Natriumhydrid in'Mineralöldispersion zugegeben. Die entstehende Suspension wird auf TO⁰C abgekühlt* Hierzu werden tropfenweise 2,8g Methyl-jjodid zugegeben und das erhaltene Gemisch wird ungefähr 45 min bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann unter vermindertem Druck einge- . dampft, der erhaltene Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst und die entstehende. Lösung zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,7,8,9-TetrahydrD-1~methyl-5-phenyl-

on, das

isoliert und durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt wird. ϊ'ρ. 129.- 131⁰C.

Ausgangsmaterialien . ' _N

Die verschiedenen in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien.und die zu ihrer Herstellung erforderlichen Zwischenprodukte werden durch die im folgenden "beschriebenen Verfahren erhalten. '

A. 2-Amind-3-aroyltetrahydrobenzothiophene·„ (I)- 2-Amino-4,5»6,7-tetrahydro-3-(2-thenoyl)benzo/~b7-thiophen. ·

a) Ein Gemisch aus 189 "g (2-Thenoyl)~acetonitril, 135 g Cyclohexanon,. 10,5 g ß-Alanin, 150 ml Essigsäure und 1000 ml

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Benzol wira 7 h am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach aem Abkühlen wird die entstehende Lösung dreimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, tlan erhält einen öligen Rückstand von ^k -(2-Thenoyl)-^ ' -cyclohexanacetonitril, der durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird. Kp. 154-155°0/ 1mm Tlg.

b) Zu einer Suspension von 235 g dieses Zwischenpro.-duktes und 32,6 g Schwefel in 500 ml Äthanol werden unter Rühren tropfenweise 45 ml Diäthylamin zugegeben. Während ψ ' dieser Zugabe steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ungefähr 65 C. Das Gemisch wird dann 1 h weiter gerührty gekühlt und mit 125 ml Wasser verdünnt. Das ausfallende feste 2-Amino-4,5 >6,7-tetrahydro-3-( 2~thenoyl)benzo/~b_7-thiophen wird isoliert, mit V/asser gewaschen und getrocknet, I¹P, 131 - 133°C nach Umkristallisieren aus Toluol.

«(2) 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl )-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/~b7-thiophen. >

Eine Lösung von 106,6 g Acetonitril in 100 ml Äther wird innerhalb von 10 min unter Rühren bei -50⁰C zu einer Suspen- || sion von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugegeben, die man dadurch erhalten hat, daß man 60 g Natrium in 2,5 1 flüssigem Ammoniak gelöst hat. Das entstehende Gemisch wird 10 min bei -50° gerührt. Hierzu wird eine Lösung von 205 g Methyl-o-fluor-benzoat in 200 ml Äther zugegeben, und eine weitere Stunde gerührt, wobei sich das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand wird mit 2,3 1 Äther vermischt. Das ätherische Gemisch wird in 2 1 Eiswasser gegossen, das erhaltene- wäßrige Gemisch filtriert und die wäßrige Phase abgetrennt und mit 2Q?;>iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Der bei dem

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Ansäuern entstehende Niederschlag wird isoliert und in Äther gelöst. Die ätherische lösung wird mit Wasser- gewaschen, getroclcnetj mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält (o-Fluor-benzoyl)'· acetonitril, Fp.5O-55°C, nach Umkristallisieren aus Petrolather. Dieses Zwischenprodüi (196 g) wird mit 130 g Cyclohexanon und 10,5 g ß-Anlanin in einem Gemisch aus 150 ml Essigsäure und TOOO ml Benzol umgesetzt, wobei man das unter (1) (a) beschriebene Verfahren verwendet. Man erhält QG -(o-Fluorbenzoyl)-^ ' -cyclohexanacetonitril, Kp. 145-162 C/ 0,35-0,90 mm Hg. Dieses zweite Zwischenprodukt (207 g) wird wiederum mit 27,5 g Schwefel und 212 ml Diäthylamin in 500 ml Äthanol entsprechend dem Verfahren von (1) (b) umgesetzt, wobei das gewünschte 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-4,5}6,7-tetrahydrobenzo^~b7thiophen. entsteht. Fp.176 - 179°C nach Umkristallisieren aus Toluol/Petroläther .

(3) 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-/"b7-thiiophen . .

**- (o-Chlorbenzoyl)-A ' -cyclohexanacetonitril, das ohne endgültige Destillation verwendet v/erden kann, wird zunächst aus 297ß (o-Ohlorbenzoyl)acetonitril, 180 g Cyclohexanon, 15 g ß-Analin und 200 ml Essigsäure in 1500 ml Benzol hergestellt, wobei das unter (1) (a) beschriebene Verfahren angewandt wird. Dieses Zwischenprodukt (430 g) wird dann mit 53 g Schwefel und 375 ml Diäthylamin in 700 ml Äthanol entsprechend dem Verfahren von (1) (b) umgesetzt, wobei das gewünschte 2-Amino-3-(o-chlorbensoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobeftzo- ^f"b7thiophen entsteht. Fp.145 - »49°ß nach Umkristallisieren aus Acetonitril .

B. J)-Ar oyl-2-(2-lia.l ^etaaiao)tetrahyarobensothiophene.

(1) 3-Bensoyl-2-(2-bronacetaiaido)-4,5it>f7-tetrahydro-

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Zu einer Lösung von 23 g 2-Amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^/~b7thiophen (Herstellung siehe Chemische Berichte, Band 98, Seiten 3571-3577, 1965) und 7,1 g Pyridin in 1OOO ml Äther werden unter Rühren tropfenweise 21,6 g Bromacetylbromid zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann mit ungefähr 150 ml V/asser behandelt und die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das gewünschte 3-Benzoyl-2-(2-bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/~b7-thiophen, Pp. 109-111⁰C nach Umkristallisation aus Methanol.

Jk (2) 2-(2-Bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(2-thenoyl)benzo- ^~b7thiophen, Pp. 154-155°C nach Umkristallisieren aus Toluol, wird nach dem obigen Verfahren (1) aus .196. g 2-Amino-4,5,6,7-tetrahyaro-3-(2-thenoyl)benzo/~b7 thiophen, 182 g Bromacetylbromid und 59 g Pyridin in 2^0 1 Äther erhalten.

( 3) 2-(2-üroEiacetamido)-3-(o-fluorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^~b7thiophen, Pp.' 133-136 C nach dem Umkristallisieren aus Toluol/Petroluther, wira nach dem oben unter (1) beschriebenen Verfahren aus 91 g 2-Amlno-3-(ö-fluorbenzoyl)-4,5»6,7-tetrahydrobenzo^~b7-thiophen, 80 g Bromacetylbromid und 26,5 β ryriüin in 1500 ml ^ther erhalten.

fc C. 3-Aroyi-2-(2-phthaiimidoacetamido)tetrahydrobenzothiophene.

(1) 3-Benzoyl-4*,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido) benzo/~"b7thiophen

Zu einer Losung von 51 g 2-Amino-3~benüoyl~4,5,6,7-tetrahydrobenzo/""b7t}iiophen in 500 ml Dichlormethan werden Dei Zimmertemperatur zunächst eine Losung von 44,8 g Phthalimidoacetyichloriü in 100 ml Diclixorinethan und aann 32 g Pyridin zugege-, ben. Das entstehende Gemisch v/ird 16 h oei Zimmertemjjeratur gerührt, unter verminderten Druck auf ein Volumen von ungefähr

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300 ml eingeengt und dann mit-einem gleichen Volumen-Äther verdünnt, Nach dem Kühlen des ätherischen Gemisches wird ein fester Niederschlag von dem gewünschten 3 -Benzoyl-4,5)6,7-tetrahydro-2-(2-phtha'limido-acetamido )benzo₍/b7— thiophen erhalten, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Fp.232 - 236⁰O.

(2) 3-(o-Ohlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido)benzo/~b7thiophen, Fp.220-231⁰O- wird nach dem oben unter (1) beschriebenen Verfahren aus 58 g 2-Amino-, 3-(o-chlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/~b7thiophen und 44,8 g .Phthalimidoacetyl-chlorid in einem Gemisch aus 32 g Pyridin und 600 ml Diehlormethan erhalten.

j ■ · . ■

D. 2- (2-Amino-N-methylacetamido)-3-benz_Oyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^/'^thiophen-hydrobromid, .

Bin Gemisch aus 10,'i g 2-Amino-3-'benzoyl-4,5,6i7-tetrahydro-.benzo/'^thiopheh , 8,5 g p-Toluolsulfonyl-chlorid und 150ml Pyridin wird unter Rühren 90 min*unter Eückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 300 ml'Eiswasser verdünnt, wobei ein fester Niederschlag von 3-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(p-toluolsulfonamido)benzo/~b7thiophen entsteht, der isoliert, mit Wasser gewaschen getrocknet und ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet wird.

Zu einem Gemisch aus 2,0 g einer 5O5bigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 30 ml Ν,Ν-Dimethylforniamid werden bei 20 bis 25⁰C unter Rühren 14,5g\3-Benzoyl-4,5,ö,7-tetrahydro-2-(p-toluolsulfonamido)-benzo/"b7thiophen zugegeben» Das entstehende Gemisch wird 30 min gerührt, hierzu werden 8,8 g Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h bei 20 bis 25°C' gerührt,

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Es wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand wird mit Dichlornethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird nacheinander mit Wasser, 4/oiger / Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Benzoyl-4,5 j 6,7-tetrahydro-2-(iI-inethyl-p-toluolsulf onamido}-benzo/~b7thiophen, jäas ohne v/eitere Reinigung verwendet werden kann.

Ein Gemisch aus 2,3 g Natrium, 13 g Naphthalin und 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird 90 min bei 20 bis .25°C unter Stickstoff gerührt. Zu der entstehenden Lösung wird eine Lösung von 12,8 g 3-£enzoyl-4₎5,6,7-tetrahyaro-2-(N-methyl-p-toluoi~ sulfonamido)benzo/~b7thiophen in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben una das Reaktionsgemisch wird zwei /bei 20 bis 25 C gerührt. Es wira dann vorsichtig mit 25 ml Wasser behandelt und mit 250 ml Athylacetat verdünnt. Die organische Phase wira abgetrennt^ mit einer gesättigten wäßrigen natriumchlorid-, lösung gewaschen und mit 200 ml 1 η Salzsäure' extrahiert. Der saure Auszug wird- zunächst mit. 3 0p ig em wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und aas alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der .atherauszug wirü mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeaampft. Man erhält ^-Benzoyl-4,5»6,7-tetrahydfo-2-(methylamino)benzo/~b7thiophen, das für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verv/endet weraen kann.

Zu einer Losung von 23,3 g dieses Zwischenproduktes in 30ü ml Athylacetat werden 15g N-(Carbobenzoxy)glycin und 16 g NjN'-Dicyclohexyl-carodiimid zugegeben und das entstehende Gemisch wird unter Rühren 16 h aa Rückfluß erhitzt. Es wird * dann abgekühlt und filtriert, um das ausgefallene unlösliche NjN'-Dicyclohexylharnstoff-Nebenprodukt zu entfernen und das Piltrat wird mit verdünnter wäßriger I'Tatriumbicarbonatlösung

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und mit verdünnter Salzsäure gewasciien. Nach dem Trocknen wird es unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3-Benzoyl-2- ^"2-(carbobenzoxyamino)-K-methylacetamido7-4»5,6,7-tetrahydrobenzo^~b7thiophen entsteht, das durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther gereinigt werden kann.

Dieses Zwischenprodukt (20 g) wird in 200 ml 20$igem Bromwasserstoff in Essigsäure gelöst und die entstehende Lösung wird 2 h auf 20 - 25⁰C gehalten. Sie wird dann in 1000 ml Äther gegossen und das ausfallende feste 2-(2-Amino-N-methylacetamidö)-3-benzoyl-4,5,617-tetraliydrobenzo/~b7 thiophen-hydrobromid wira isoliert, .mit Wasser, gewaschen und getrocknet.

E. 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamidp)-4₅5,6,7-tetrahydrobenzob/ thiophen,

Zu einer Suspension von 18 g Natriumazid" in 100 ml Dirnethylsulfoxid werden unter Rühren 75 B'-3-3eÄZQyl~2-(.2'-bromaceta-■ mido)-4,5,6,7*tetrahyärobenzo/~b7thiophen augegeben und das entstehende Gemisch wird T h gerührt, wobei die"Temperatur durch ein äußeres Kühlbad, unterhall) iron 40⁰O' gehalten wird, es wird dann in 400 ml kaltes Wasser gegossen und der ausfallende gummiartige Festkörper wirä Isoliert. Dieses X³rodukt wird mit Äther verrieben, wobei laan kristallines 3-Benzoyl-2-( S-azi

thiophen erhält, das isoliert und getrocknet wird." Fp, T19 124°0.

-Patentansprüche-

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Claims

PR. INGf. ψ. WUKSTMOFK

I?IPL. ING. G. PtTLS

BR.E.r.PECHMANN

DB. ivO. P- BEHRENS

PATENTANWlLTE

-28-

8 MÜNCHEN OQ

SCHWEIOEnSTRASSK t TlLlrox 82 06 51

TJtl.KO IllHMl DRKHSE 1 PHOTKCTPATICJiT MOHCHXN

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Tetrahydrobßnzothienodiaz.epinone der allgemeinen Por

mel

in der R₁ ein ,/as s erst off atom oder eine Methylgruppe und Ar «ine Phenyl-, o-Pluorphenyl-jO-Chlorphenyl- oder 2-Thienylgruppe ist und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2, 6,7,8,9-Tetrahydro-5~phenyl-1H-/~1_7benzothieno/~2,3-e7 -/"1,47 diazepin-2(3H)-on.

3.

6,7,8,9-Tetrah^dro-b-(2-tKeriyl)-1H-/""27benzothienoi,47diazepin-2(3H)-on

4.

-( o-Pluorphenyl )~ξ> ,7,8,9-

1,47 diazepin-2(3H)-on

5. 6,7,8,9-Tetrahyüro-1-methyl-5-phenyl thieno/~2,3-e7/~1,47diazepin-2(3H)-on.

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