DE1668634C3 - l-Phenyl-e-chlor^-dioxo-UAStetrahydro-3H-l,5-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

l-Phenyl-e-chlor^-dioxo-UAStetrahydro-3H-l,5-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE1668634C3
DE1668634C3 DE1967R0047577 DER0047577A DE1668634C3 DE 1668634 C3 DE1668634 C3 DE 1668634C3 DE 1967R0047577 DE1967R0047577 DE 1967R0047577 DE R0047577 A DER0047577 A DE R0047577A DE 1668634 C3 DE1668634 C3 DE 1668634C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
phenyl
dioxo
benzodiazepine
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1967R0047577
Other languages
English (en)
Other versions
DE1668634B2 (de
DE1668634A1 (de
Inventor
Silvano Mailand Rossi (Italien)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1668634A1 publication Critical patent/DE1668634A1/de
Publication of DE1668634B2 publication Critical patent/DE1668634B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1668634C3 publication Critical patent/DE1668634C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(D
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Cyclopropylmethylrest bedeutet.
2. 1 - Phenyl -5-methyl -8-chlor-1,2,4,5- tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Phenvl-N-carbalkoxyacetyl^-nitro-S-chlor-anilin der allgemeinen Formel II
- COCH1COOR'
in der R' einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, das erhaltene N-Carbalkoxyacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel III
N-COCH2COOR'
(IM)
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, in saurem Milieu cyclisiert und das erhaltene I - Phenyl-S-chlor^^-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepin der Formel
Λ/Ν-
Cl
κ o
falls gewünscht, mit einem Mittel zur Einführung eines C,-Ch-Alkyl-, CVCj-Alkcnyl-, Benzyl- oder Gegenstand der Erfindung sind I-Phenyl-8-chlor-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-3 H- 1,5-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie besitzen insbesondere eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Durch die Veröffentlichung von S c h r i η e r, Jour. Amer. Chem. Soc. 66,1810 (1944) ist das 1,5-Dimethyl-2.4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,5-benzodiazepin bekannt, ohne daß jedoch hierfür pharmakologische Eigenschaften beschrieben wurden. Weiterhin sind durch die Publikation von J. Büchi et coll. (HeIv. Chim. Acta, 39, 957 [1956]) in 3-Stellung substituierte Benzo-1,5-diazepine und ein in 3-Stellung unsubstituiertes 1,5-Benzodiazepin bekannt.
Diese Autoren hatten nach einer analgetischen oder hypnotischen Wirkung geforscht, analog derjenigen der Barbiturate, und festgestellt, daß diese Produkte keinerlei sedative Wirkung zeigten. Außerdem legten sie nur geringe oder keine analgetischen Wirkungen an den Tag, wenn sie am Stickstoff substituiert waren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den vorbekannten durch die Tatsache, daß sie als Beruhigungsmittel, Antikonvulsiva und Analgetika sehr starke Wirkungen zeigen. Sie besitzen außerdem antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Wegen dieser Wirkung können die Produkte der Erfindung in der Humantherapie oder Veterinärmedizin zur Behandlung von Emotionspsychosen, Angstzuständen, Bangigkeit, Erregungszuständen oder Krampfzuständen verwendet werden. Ihrer antiphlogistischen Eigenschaften wegen sind sie geeignet zur Bekämpfung von funktionellen Störungen mit organischem Ausdruck, die durch psychische Spannung hervorgerufen oder verstärkt worden sind, von Neuralgien und Algien inflammatorischen Ursprungs oder anderen.
Die Produkte der Erfindung können, im Hinblick auf die Verabreichung an Mensch oder Tier, in pharmazeutischen Anwendungsformen vorliegen. Die Produkte können parenteral, oral, rektal verabreicht werden. Sie liegen vor in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Ampullen oder Fläschchen zur mehrfachen Verwendung, in Form von Tabletten, Dragees oder in Form von überzogenen oder fortschreitend zerfallenden Tabletten, in Form von Oblaten, Kapsein, als Granulat, Sirup, in Form von Tropfen und Suppositoren.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung I-Phcnyl-5 - methyl - 8 - chlor - 1,2,4.5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo-3H-l,5-bcnzodiazepin.
Die Vorteile gegenüber bekannten Verbindungen sind dem folgenden Vcrsuchsbcricht zu entnehmen.
15
20
25
Versuchsbericht
Es wurden folgende Tests durchgeführt:
Test Nr. I
Akute Toxizität
Die untersuchten Verbindungen wurden in wäßriger Suspension männlichen Mäusen von ca. 20 g Gewicht verabreicht. Die Tiere wurden eine Woche unter Beobachtung gehalten.
Die Dosfs letalis 50% (DL50) wird graphisch ermittelt.
Test Nr. 2
Analgetische Aktivität
Es wurde der Test nach Randall-Selitto (»Arch. Int. Pharm.«, 111, 409 [1957]) angewandt.
Man verabreicht männlichen Ratten von ca. 120 g Gewicht im Fußsohlenbereich der linken Hinterpfote 0,1 ecm einer 2,5%igen Suspension von Bierhefe in physiologischem Serum.
3 Stunden nach der Injektion wird ein erster Versuch vorgenommen, um diejenigen Tiere auszuscheiden, deren Empfindlichkeitsschwelle gegenüber Schmerz durch Druck auf die Pfote nicht zwischen so 60 und 100 g liegt. Man verabreicht den ausgesuchten Tieren intraperitoneal eine Lösung des zu untersuchenden Produktes, während de-.i Vergleichstieren nur das Lösungsmittel verabreicht wird. 1 Stunde nach der Behandlung wird erneut Cc Empfindlichkeitsschwelle, ausgedrückt in g, bestimmt.
Test Nr. 3
Antiphlogistische Aktivität (Carrageenin-Test)
Man verabreicht männlichen Ratten von ca. 140 g Gewicht in den Fußsohlenbereich einer Hinterpfote 0,05 ecm einer I %igen Carrageenin-Suspension. Sofort anschließend wird das zu untersuchende Produkt intraperitoneal verabreicht. Man mißt das Volumen der Pfote in regelmäßigen Zeitabständen, um die maximale Entzündung (zwischen 4 und 6 Stunden) zu bestimmen. Anschließend wird die Volumenabnahme der Pfote gegenüber Vergleichstieren bestimmt.
Test Nr. 4
Auswirkung auf das Befinden.
Test mit dem durchlöcherten Brett
Der Test ist durch B ο i s s i e r et coil, in »Therapie« 1962, 17. 1225—1232 und »Therapie« 1964, 19, 571 — 583 beschrieben.
Männliche Mause von ca. 20 g Gewicht werden auf ein Brett von 40 χ 40 cm, das durch 16 abstandsgleichc Löcher von 5 cm Durchmesser durchlöchert ist, gesetzt. Ein automatisches Aufzeichnungssystem erlaubt die Bestimmung der Beweglichkeit und der Neugierde der Tiere in der Erforschung der Löcher.
Die untersuchten Verbindungen werden 30 Minuten vor dem Setzen der Mäuse in Zweiergruppen auf das Brett intraperitoneal verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 5 Minuten.
Test Nr. 5
Verstärkung der Narkose
Die Narkose wird durch Injizieren (i. p.) von in Secobarbital (Allylmethylbutylmalonylharnstoff) in einer Dosis von 40 mg/kg an männlichen Mäusen von ca. 20 g Gewicht hervorgerufen. Gleichzeitig werden den Tieren intraperitoneal die untersuchten Produkte verabreicht.
Die Ergebnisse werden in % der Erhöhung der Schlafdauer im Vergleich zu Tieren, denen nur Secobarbital verabreicht worden war, ausgedrückt.
Test Nr. 6
Antikonvulsive Aktivität
Weiblichen Mäusen von ca. 20 g Gewicht wird intraperitoneal das untersuchte Produkt verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Tiere intraperitoneal 125 mg/kg Pentetrazol, gelöst in physiologischem Serum.
Man bestimmt die 50% wirksame Dosis (DE5n), d. h. die Dosis, die die durch Pentetrazol hervorgerufenen Zuckungen um 50% verringert. Die erhaltenen Ergebnisse sind den nachfolgenden Tabllen zu entnehmen.
Test Nr. I Toxizität
Untersuchte Verbindungen in mg/kg.
DL50
intraperitoneale
Verabreichung
2000
Beispiel 1 450
Beispiel 2 a >2000
Beispiel 2 b 1750
Beispiel 3 >2000
Beispiel 4 >2000
Beispiel 5 1500
Beispiel 6 1200
Beispiel 7 >2000
Beispiel 8 1200
NPhenyl-5-(3-methyl)-butyU8-chlor-
3H-l,5-benzodiazepin 1000
1 - Phenyl-S-isopropyl-e-chlor-
1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-
3 H-1,5-benzodiazepin 400
Aminophenazon 440
Phenylbutazon 480
Chlordiazepoxyd
Test Nr. ?.
Untersuchte Verbindungen
Tesi Nr. 4
Erhöhung der Empfindlichlceitsschwel Ie ing
Untersuchte Abnahme der Abnahme der Verbindungen Beweglichkeit in % Neugierde in %
gegenüber gegenüber
Vergleichstieren Vergleichstieren Beispiel Beispiel 2a
Aminophenazon
-^ DL5n - » + 35.1J
~ DL50-* +45 - DL5.-,- + 18,3
^0 DL50 — + 76 -DL50-+ 13,8 i DLW-+48.5 Beispiel 2a ,,„. DL5n =
ίο KH)
42% „!..DL,,,= -47%
,, Chlor- jTM) DL50-
diazepoxyd
Test Nr. 5
) DL5n =·= - 69% ^ DL51, = - 77%
3.%,i, DL5n =-22%
<0- DL5n = - 56% so DLin = - 47"/,,
Test Nr. 3
Untersuchte Verbindungen
Volumenabnahme der Pfote in % gegenüber Vergleichstieren Untersuchte Verbindungen
Beispiel 2 a +52%
Chlordiazepoxyd +30%
+ 134% + 168",« + 105% +155%
Test Nr. 6
Beispiel I 2*5 DL50 = - 45%
Beispiel 2a 2'5DL5n = -41%
Beispiel 3 25 DL*S = - 44%
Beispiel 4 I
25 DLm> = 		- 48%
Beispiel 5 ^DL50 = - 40%
Beispiel 6 25 DLi" = -61%
Beispiel 7 ,'«: DL5n = - 44%
Beispiel 8 i DL5n = - 51 %
Phenylbutazon I
20 !>Lmi = 		- 20%
l-Phcnvl-5-i.Vmcthyl)-btilyi-
8-chlor-l.2.4.5-ictrahydro-
2.4-dio\o-3H-l.5-bcn/o-		 I - 34%
tlia/cpiii
Untersuchte Verbindungen DE50 mg/kg
Therapeutischer Index
4(1 Beispiel 2 a 2
Beispiel 2 b 13,8
Beispiel 3 15
Beispiel 5 5 — 10
J» Chlordiazepoxyd 6
150 > !45
>130 200-400 80
l-Phcnyl-5-is«)propyl-8-chlor- -^; DL5,, =
l,2.4.5-tctrah>dro-2.1 dioxo-3ll-l.5-ben/odiazcnin
- 68% Das Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung der erfindungsgcmiißcn Verbindungen ist durch die V) folgenden Ausführungsformcn charakterisiert:
I) Die Cyclisierung wird durch Einwirkung einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, bewirkt.
2) Die Alkylierung der Benzo-l,5-diazepine wird durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder Alkylsulfats in inertem Lösungsmittel und in Gegenwart eines organischen Derivats des Natriums ocjr Lithiums oder eines Alkalimetall-
bo hydride oder -amids bewirkt.
3) Die Benzylierung der Bcnzo-I.S-diazrpinc wird in basischem Milieu durch ci.-iwirkung eines Benzylhalogcnids ausgeführt.
4) Die Alkenylierung der Bcnzo-I.S-diazepine wird hi durch Einwirkung eines Alkcnylhalogenids in Gegenwart eines Alkalimctallalkoholats. z. B. ein Natrium-, Kalium-, Lithium- oder C'äsiutnalkohnliit HMSwpfnhrl
5) Die Einführung des Cyclopropylmelhylrests in das Benzo-l.5-diazepin wird mittels eines Cyelopropylmethylhalogenids in Gegenwart eines organischen Derivats des Natriums oder Lithiums oder eines Alkalimetallhydrids oder -amids aus- · geführt.
6| Die Substitutionsreaktion am Stickstoff wird bei einer Temperatur zwischen 70 und 150 C ausgeführt.
7I Da* zur Umwandlung der N-Plienvl-N-earbalk- " nxyacety I - 2 - nitro - 5 - chlor..niline in N - Phenvl-N -carhalkoxy acetyl-o-phenylendiamine verwendete Reduktionsmittel kann ein Reduktionsmittel sein, das in neutralem, alkalischem oder saurem Milieu wirksam ist. ι
Genannt sei /ink in Gegenwart von Alkahmetallj.^.ij-...,..ι j...;l..,,] ι j .;;,ir..i j., (J^en'.vur! ·.;■;; Αϊ" moniak. I hiohamstoffdioxyd in (iegenwart von Alkali. Natriumamalgam. AI um in in mamalgam oder Am- :i nioniumsulfki als wirksames Mittel in alkalischem Milieu.
Als wirksames Vlittel in neutralem Milieu sei Wasserstoff m Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxyd. Rheniumoxyd. Nickel. Ranev-Nickel oder : Palladium, oder auch ein Alkalimetall-borhydrid in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Kupfer, genannt.
Wenn man ein Reduktionsmittel in saurem Milieu verwendet, kann man die Reduktion der Nilrogruppe s< und die Cyclisierung zu Benzodiazepin in einer einzigen Operation durchführen. Genannt sei insbesondere zu diesem /weck Zink in chiorwasserstoffsaurem Milieu. I-.isen in chlorwasserstoffsaurem Miiieu. /inn oder Zinnlll l-chlorid in chlorwasserstoff- s saurem Milieu. Aluminium in Gegenwart von Schwefelsäure oder ebensogut Zink in Gegenwart von Ammoniumchiond.
Die Ausgangsverbindungen, die N-Phenyl-N-carb-.'.lki'X;acetyl-2-nitro-5-chUiraniline der allgemeinen -· ! ormei II. können durch Kondensation eines VIaUmsäuremonoesters oder eines funktioneilen Derivats der Säurefunktion der Malonsäure mit 2-Nitro-5-chlor-diphenylamin der Form.·!
NO.
N-I
(I
in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
Die Xusgang.ssubstanzen der allgemeinen Formel II und die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III sind neu.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1
I-Phenyl-H-chior-'.^AS-tetrahydro-I.^dioxo-3 H-1.5-benzodiazepin (mit R = H)
Man suspendiert IS g N-Carbüthoxyacetyl-2-nitro- -ehlordipnenylamin. wie nachstehend erhalten, in 190 cm' Äthanol, vermischt mit 93 cm' Chlorwasserstoffsäure. behandelt etwa eine halbe Stunde unter Rühren mit 12.5g Zinkpulver bei einer Temperatur von 15 bis 20 C. Das Nilroderivat löst sich fortschreitend, und sogleich darauf erfolgt die Absonderung lies Diazcpins. Man rührt eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt mit 500cm' Wasser und saugt nach 2stündigem Stehen den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird mit 500 cm' IO%iper Nalriumhydroxydlösunu behandelt: man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und IaIh den Niederschlag durch Ansäuern des I iltrats mit (hlorvvassersloflsäure aus. Zum Schluß reinigt man durch I ^kristallisation aus Essigsäure. Schmelzpunkt - 290 bis 292 C.
Analyse für ( , J In N,(),( Ί :
Berechnet ... C 62.83. II3.X7. Nl».77"„;
gefunden ... C 63.OS. H 4.1 .\ \ ^.95".,.
Herstellung des Ausgangsmateriais
Man löst 253.6 g 2-Nitro-5-chlor-diphenvlamin (hergestellt gemäß L au b e η h e i m e r. Der. 9~[ I X76) 7711 in 1500 cm' Benzol, fügt 1X7 g Monoäthylmalonat zu und gibt anschließend bei Raumtemperatur unter Rühren ?24 g Phosphorpentachlorid zur Mischung hinzu. Man rührt I Stunde lang bei Raumtemperatur, erwärmt fortschreitend, um innerhalb einer Stunde eine temperatur von 75 C zu -.'rreiehen. und hält 5 Stunden lang am Rückfluß. Ourch Zugabe einer W asser-His-Mischung kühlt man ab. wobei man die mnentemperatur auf -30 C hält. Man dekantiert die Benzolphase ab. wäscht sie mit Wasser, dann mit einer Natriumcarbonatlösung. trocknet über Natriumsulfat und dampft unter reduziertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Lmkristallisation aus einer Mischung von Xylol Petroläther 11 11 gereinigt. Man erhält das N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-5-chlordiphenylamin. Schmelzpunkt = SK bis 90 C.
a ι r:;- r ι ι \ / \ / 1I _ ~ML~) Ί Λ ■
Berechnet ... ' ς6.28. M 4.1 7. N 7.72",,:
gefunden ... ( 56.17. H 4.42. N 7.50",,.
Beispiel la
l-Phcnvl-X-chlor-1.2.4.5-tetrahydro-2.4-dio\o-3 H-I.5-benzodiazepin Imit R = Hi
A. Man löst 2 g N-Carbäthoxyaceiylo-chlor-Z- .;trodiphenylamin in 60 cm' Äthanol. Man fügt 0.1 t: Palladiumkohle mit 5% Palladium hinzu. Nachdem die Lösung mit Stickstoff gespült wurde, leitet man bei gewöhnlichem Druck Wasserstofl ein. Man setzt das Wasserstoffeinleiten 30 Minuten lang fort bis zur Beendigung der Absorption.
Anschließend entfernt man den Katalysator durch Filtration. Die alkoholische Lösung wird unter inerter Atmosphäre eingeengt. Der trockene Rückstand wird in der Hitze in 10 cm' Isopropyläther aufgenommen. Beim Abkühlen fallt das N-Carbäthoxyacetyl-5-chlor-o-aminodiphenylamin in kristallisierter Form aus.
B. Man lost das N - Carbaiuoxyacctyi - 5 - ch!oro-aminodiphenylamin in 4n-Chlorwasserstoffsäure unter leichtem Erwärmen während einiger Minuten, läßt einige Stunden bei Raumtempera-
tür stehen, filtriert und kristallisiert aus 50%igem Äthanol. Fp. = 290 bis 292 C.
Beispiel 2
a) Ausgehend von l-Phenyl-8-»:hlor-l.2.4.5-tctrahydro-2.4-dioxo-3 H-1.5-benzodiazepin (erhalten gcmii'i Beispiel 1) gewinnt man durch Einwirkung eines Methylhalogenids in Gegenwart von Na- triumiithyhit das I - Phenyl-S-methyl-S-chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4- dioxo - 3 H -1,5 - benzodia/epin. Schmelzpunkt = 166 bis 168 C nach Unikristallisalion in 50%igem Äthanol.
b) Ausgehend von I - Phenyl-8-chlor- 1.2.4,5-tetrahydro-2.4-dioxo-3 H-1.5-benzodiazepin (erhalten gemäß Beispiel I (gewinnt man durch Einwirkung eines Benzylhalogenids in Gegenwart von Natriumäthylat das l-Phenyl-.S-benzyl-S-chlor-1.2.4.5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo - 3 H -1.5 - benzodiazepin. Schmelzpunkt = 173 bis I /> C nach L'mkristallisation aus Isopropanol.
Analyse für C22HpClN2O2:
Berechnet ... C 70,12. H 4,55, N7,44%;
gefunden ... C 69.88. H 4.80. N 7.34%.
Beispiel 3
I - Phein l-5-(c\eloprop\ lmeth\ ll-8-ehlorl.2.4.5-letrah\drii-2.4-dio\o-3H-l.5-bcn/odiazcpin
R-CH-,-CH
CH,
CH,
Ausgehend von l-Phenyl-S-chlor-UAS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1.5-benzodiazepin, erhalten nach Beispiel I. erhält man nach Einwirkung eines Cyclopropvimethylhalogenids in Gegenwart eines basischen Mittels das l-Phenyl-S-lcyclopropylmethyU-S-chlor-"tr^h"dro-2'!-di
-?H-t
Schmelzpunkt = 215 bis 218 C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Analyse für C19H17N2CIO2:
Berechnet ... C 66.96. H 5.03. N 8.22%:
gefunden ... C 66.88. H 5.08. N 7,92%.
Beispiel 4
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Allylbromid oder -chlorid auf l-Phenyl-8-chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo - 3 H -1,5 - benzodiazepin das 1 - Phenyl - 5 - allyl - 8 - chlor -1,2,4,5 - tetrahydro-2.4-dioxo-3 H-1.5-benzodiazepin
(R = CH2-CH = CH2)
Schmelzpunkt = 199 bis 201 C
sation aus 70%isem Äthanol.
nach Umkristalli-
10
Analyse für ClltH,,CIN,()2:
Berechnet ... C 66.15. H 4.63. N 8,57%:
gefunden ... C 66,00. H 4.34. N 8.36%.
Beispiel 5
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Äthylbromid oder -jodid in Gegenwart von Natriumäthylat auf das l-Phenyl-S-ehlor-I^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin das 1-Phenyl- 5-äthyl -8- chlor - 1.2.4.5 - tetrahydro - 2.4 - dioxo - 3 H-1.5-benzodiazepin (R = C2H5). Schmelzpunkt = 220 bis 222 C nach Umkristallisation aus Äthanol.
n Analyse für C17H15CIN2O2:
Berechnet .
gefunden .
C 64.86.
C 65.14.
114.80.
11 4.58.
N 8.90",
N 8.96'%
Beispiel 6
_'ii Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Propylbromid oder -jodid in Gegenwart von Natriumäthylat, ausgehend von l-Phcnyl-8-chlor-1.2.4.5-tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin, das I - Phenyl-5-propyl-8-chlor- 1.2,4,5-telrahydro-
r> 2.4 - dioxo - 3 H - 1,5 - benzodiazepin (R = C.(H-). Schmelzpunkt = 192 bis 194 C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Analyse für C,sHrClN2()2:
Berechnet ... C 65.75. H 5,21. N 8.52%:
gefunden ... C 65.66. H 5.17. N 8.60%.
Beispiel 7
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung π von Biitylbromid in Gegenwart von Natriumätlnlal. ausgehend von I - Phenyl-8-chlor-1.2.4,5-tetrah> dro-2.4-dio.\o-3 H-1.5-benzodiazepin. das l-Phenylo-butyl-8-chIor-1,2.4.5-tetrahydro-2.4-dioxo-3 H-benzodiazepin (R = C4H.,). Schmelzpunkt = 159 bis 161 C 4(i nach Umkristallisation aus 50%igem Äthanol.
Analyse für CgH1C1ClN2O2:
Berechnet ... C 66.3/. H 5.59. in 8.i7%;
gefunden ... C 66,29. H 5,44. N 7,98%.
4' Beispiels
Auf gleiche Weise erhält man durch Enwirkung von (2-Methylallyl)-chlorid oder -bromid in Gegenwart von Natriumäthylat, ausgehend von 1-Phenyl- -yi 8-chIor- 1.2,4.5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1.5-benzodiazepin. das I - Phenyl-5-(2-methylallyl)-8-chlor-1.2,4.5-tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1.5-benzodiazepin
R=CH,
= CH,
CH3
Schmelzpunkt = 149 bis 151'C nach Umkristallisation aus 50%iuem Äthanol.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. |-Phenyl-8-chlor-2,4-üioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine der allgemeinen Formel 1
    Cyclopropylmethyl-Rests in basischem Milieu umsetzt,
    4, Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
DE1967R0047577 1966-12-14 1967-12-14 l-Phenyl-e-chlor^-dioxo-UAStetrahydro-3H-l,5-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1668634C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT3108566 1966-12-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1668634A1 DE1668634A1 (de) 1970-07-30
DE1668634B2 DE1668634B2 (de) 1979-02-08
DE1668634C3 true DE1668634C3 (de) 1979-10-04

Family

ID=11233081

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1967R0047577 Expired DE1668634C3 (de) 1966-12-14 1967-12-14 l-Phenyl-e-chlor^-dioxo-UAStetrahydro-3H-l,5-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1793837A Expired DE1793837C2 (de) 1966-12-14 1967-12-14 N-(Carbalkoxy-acetyl)-diphenylamine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1793837A Expired DE1793837C2 (de) 1966-12-14 1967-12-14 N-(Carbalkoxy-acetyl)-diphenylamine

Country Status (11)

Country Link
BE (1) BE707667A (de)
CA (1) CA943543A (de)
CH (1) CH485740A (de)
DE (2) DE1668634C3 (de)
DK (1) DK131904C (de)
DO (1) DOP1972002000A (de)
FR (2) FR1605171A (de)
GB (2) GB1210809A (de)
GT (1) GT197226400A (de)
NL (1) NL139526B (de)
SE (1) SE348199B (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1934606C3 (de) * 1968-07-12 1973-12-13 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 Substituierte 5 (2 Pyridyl) IH 2,3,4,5 tetrahydro 1,5 benzodiazepin 2,4 dione
DE2006601A1 (de) * 1970-02-13 1971-09-09 C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim Verfahren zur Herstellung von substitu leiten 5 Aryl IH 1,5 benzodiazepin 2,4 (3 H, 5H) dionen
DE3302817A1 (de) * 1983-01-28 1984-08-02 Hans Schwarzkopf Gmbh, 2000 Hamburg Substituierte 4-amino-3-nitrophenole, verfahren zu ihrer herstellung sowie haarfaerbemittel, die diese enthalten
DE3435972A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
BR8907280A (pt) * 1988-12-23 1991-03-26 Wella Ag Derivados de 2-amino-6-cloro-4-nitro-fenol,processo para sua preparacao e agente de tingimento de cabelos com um teor destes compostos
AU7745991A (en) * 1990-04-11 1991-10-30 Warner-Lambert Company Amide ester acat inhibitors
AU2009216079B2 (en) 2008-02-22 2013-08-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition
TWI481601B (zh) 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
EP2468733A4 (de) 2009-08-21 2013-02-06 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung einer benzo-[b-][1,4-]diazepin-2,4-dion-verbindung
US10150745B2 (en) 2015-03-24 2018-12-11 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of clobazam and its intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
FR1605171A (de) 1973-04-16
GT197226400A (es) 1974-04-16
DE1668634B2 (de) 1979-02-08
SE348199B (de) 1972-08-28
DK131904C (da) 1976-02-23
DE1793837C2 (de) 1978-11-09
CA943543A (en) 1974-03-12
CH485740A (fr) 1970-02-15
FR7069M (de) 1969-06-23
DK131904B (da) 1975-09-22
DOP1972002000A (es) 1977-11-24
DE1668634A1 (de) 1970-07-30
NL139526B (nl) 1973-08-15
GB1210810A (en) 1970-11-04
BE707667A (de) 1968-06-07
GB1210809A (en) 1970-11-04
NL6716930A (de) 1968-06-17
DE1793837B1 (de) 1978-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2005276C3 (de) 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl -IH [1] benzothieno [23-e-] [1,4] diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze
DE69705312T2 (de) N6-heterocyclisch-substituierte adenosin-derivate
DE2163911C3 (de) 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE1668634C3 (de) l-Phenyl-e-chlor^-dioxo-UAStetrahydro-3H-l,5-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2411382B2 (de) 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
DE2141598A1 (de) Benzolderivate
DE2056327A1 (de) Aminopunn Derivate
DE60002755T2 (de) Benzothiadiazinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0075855B1 (de) 7-Brom-5-(2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2220623C2 (de) Substituierte 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695976B2 (de) 4-Hydroxy-l- ß -D-ribofuranosyl- tetrahydro-2 (lH)-pyrimidinon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE2512609A1 (de) Pharmazeutische zubereitung
DE2055889C2 (de) 2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE69512715T2 (de) Aconitin ähnliche verbindung und antipyretisches, analgetisches und entzündungshemmendes mittel
DD201797A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydro-1h-pyrrolizin-3,5(2h,6h)-dion
DE1941534C3 (de) Hexahydroazepine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0002672A2 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE1929910A1 (de) Benzodiazepin-Derivate
DE2259471C2 (de) 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate
DE2000775B2 (de) Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno [23-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält
DE2513136B2 (de) N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1947226C3 (de) 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
DE2114230C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(3,2,1-j,k)carbazolhydrochlorid
DE2232098A1 (de) 2-alkyl-4(3h)-pteridinone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2013256C (de)

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)