DE1668634A1 - Neue Benzazepine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Benzazepine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1668634A1
DE1668634A1 DE1967R0047577 DER0047577A DE1668634A1 DE 1668634 A1 DE1668634 A1 DE 1668634A1 DE 1967R0047577 DE1967R0047577 DE 1967R0047577 DE R0047577 A DER0047577 A DE R0047577A DE 1668634 A1 DE1668634 A1 DE 1668634A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein }un.
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52/M8X P 16 68 634.3
Caae X-1O4/D
Neue vollständige Anmeldungsunterlaqen ROUSSEL-UCLAF, Paris (Frankreich)
Heue Bensasepine und ein Verfahren su Ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Stickstoffheterocyclen als Industrieprodukteβ Sie betrifft insbesondere Ben*o-1,5~di~ aseplne, die am Benaolkern und Diaaepinkern verschiedene Substltuenten tragen oder nicht substituiert sind* Sie betrifft speziell Ben*o-i,5-diaeepine der allgemeinen Formel I
in der R3 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkjl-· Alkenyl-, Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl)-alkylrest bedeutet; R1 ein Halogenatom,
009831/1885
Urttftagen (Art. 7 § 1 Ab* 2 Nr. 1 SuU * er. »mHrumsg·-!. * * fc
einen HydroxyIrest, einen Methoxylrest, eine Hitrogruppe oder eine Carbalkoxygruppe bedeutet, deren Alkylgruppe 1 bis 3
Kohlenstoff atome aufweist und R9 Wasserstoff bedeutet, in dieses
wenn Falle bedeutet R. einen Hethylreet; OdCrZR1 Wasserstoff bedeutet; R2 ein Halogenatom, einen Hydroatylrest,, einen Kethoxylrest, eine Hitrogruppe oder eine Carbalkoxygruppe bedeutet, deren Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome aufweist, dann
können bedeutet R^ einen Arylrest; oder aber R1 und R2/gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. Xn dieser Forme! enthalten die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoff atome, die Cycloalkylreste bis su 7 Kohlenstoff atome und die Aralkylreete 7 oder 8 Kohlenstoffatone.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus ο Sie besitzen insbesondere eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Durch dl« Publikation von J. Bttchi et Coil, sind bereits In 3-Steilung substituierte Beniö-1,5-dlasepln· bekannt. Dies· Autoren hatten nach einer analgetischen oder hypnotischen Wirkung geforscht, analog derjenigen der Barbiturate, und festgestellt, daß diese Produkte keinerlei sedative Wirkung «eigten. Au«erde« legten sie nur geringe oder keine analgetisohen Wirkungen an den lag, wenn sie am Stickstoff substituiert waren·
009831/18SS bad original
Die Verbindungen der allgemeinen Forael I unterscheiden eich von den vorbekannten durch die Tatsache, daß sie als Beruhigungsmittel 4 Antikonvulslva und Analgetika sehr starke Wirkungen sei« gen» Sie beeit«en außerdem anti-lnflamatorische und antipyretische Wirkung-.
Insbesondere werden die Verbindungen genannt9 in denen R. eine Ary!gruppe bedeutet und deren Wirkung als Beruhigungsmittel ttindestens gleich der dee Chlordia«epoxydes 1st und die Verbindungen, in denen R4 einen Methylrest bedeutet» die Depressoreß für das Zentralnervensystem sind und namentlich:
Das 1 -Kethy1-7-chlor-1,2 P 4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-beneo-
diasepin;
das 1-Methyl-1,2,4 *5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1e5-ben*o-diaeepin; das i-Metbyl-5-n-propyl-i,2,4,5-tetrahydro-2e4-dioxo-3H-1,5-beneo-diasepin;
das 1„5-Dl«ethy1-1^ 2 v4,5-tetrahydro-2,4-d ioxo-3H-1,5-beneodiasepin;
das 1-Methyl-7-»ethoxy-1e2,4e5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1»5-bensodiasepin;
das 1-Phenyl-1,2,4^-tetrahydro-?,4-dioxo-3H-1,5-benBodiaeepin; das 1-Phenyl-5-n-butyl~1v2,4,5~tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-bensodiasepin;
das 1-Phenyl-8-chlor-i,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1P5-beneodiaeepin;
009831/1865
BAD ORIGINAL
diasepin;
das 1-Phenyl-5-metbylcycXopropyl-8-chlor-i,2» 415-tetrehydro-2,4-dioxo-3H-1,5-ben«o-diasepln;
das 1-Phenyl-5~allyl-8-chlor-1r2,4,^-tetrahydro-?f4-dioxo-3E« 1,5-beneod ia«epin;
dae 1-Phenyl-^-( 2' -ciethylallyl)-8-chlor-1,2,4»5-tetrahydro-2,4~d J.OXO-3H-1,5-benzoö iassepin ο
Diese Verbindungen zeichnen eich außeröen durch eine sehr geringe Toxoeitat aus, die bei der Kaue» bei intraperitonealer Anwendung «wischen 500 «g/kg und mehr als 2000 ng/kg abgestuft iet.
Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung von Beneo-1,5-diasepinen der allgemeinen Formel:
in der R1 und/oder R2 Wasseret off, ein Halogenatom, einen Hydroxy lrest, einen Methoxylrest, eine Hitrogruppe oder eine Carboxylgruppe, die durch «inen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verestert ist» bedeutet;
009831/18S6
BAD OP.!O.'-NAL
R. Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder (Cyoloalkyl)-alkylrest bedeutet; und
R^ einen Methyl- oder Arylreat bedeutet,
indem man ein N-Carbalkoxy-acetyl-o-nitroaniliu der allgemeinen Formel:
.NO,
R9 "N^ N-COCH9COOR'
R4
in der R1, R2 und R4 die vorgenannte Bedeutung haben; und R1 einen Alkylrest mit eins bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um ein N-Carbalkoxy~acetyl-o-phenylendiamin, der allgemeinen Formel:
V-OOCH9COOR1
herzustellen, in der die Substituenten R1, R2» R4 und R* die vorgenannten Bedeutungen behalten, dieses in saurem Milieu tu Benso~1,5-diasepin der Formel:
009831/1856
cyclisiert, in der die Substituenten R1, Rg und R4 die suror genannten Bedeutungen beibehalten, daß «an, falle gewtfnscht, mit eine« Alkylierungs-, Aralkylierungs-, Alkenylierungs-, Cycloalkyl ierunge- oder (Cycloalkyl)-alkylierungaaittel in basische* Milieu UBBAtBt1 wobei bad das gesuchte, f-eubetituierte Derivat erhält.
Das Verfahren ist ferner duroh die folgenden Aueführungeformen charakterisiert:
1) Die Cyclisierung wird duroh Einwirkung einer stark·« Slur« bewirkt;
2) Die starke Säure ist eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff·- säure. Schwefelsäure oder PerchlorsäureI
3) Die Alkylierung der Benso-1,5-diasepine wird durch linwirkunc eines Alkylhalogenids oder Alkylsulfates in inerte« Löeungs-■it'tel und in Gegenwart eines Metallierungwiittel* bewirkt;
009831/1865
BAD
4) Die Ar·IkyIi«rung der Benso-195-diasepine wird in basischem Milieu durch Einwirkung eines Aralkylhalogenids ausgeführt;
5) Die Alkenylierung der.Benso-1,5-diasepine wird durch Einwirkung eines Alkenylhalogenides in Gegenwart eines metallorganischen Derivates ausgeführt;
6) Die Cycloalkylierung der Benzo-1,5-diasepine wird durch Ein» wirkung eines Cycloalkry !.halogenides in Gegenwart eines MetallierungSBiittele ausgeführt;
7) Die (Cycloalkyl)-alkylierung der Benso-1,5-diasepine wird mittels eines (Cycloalkyl)-alky!halogenides in Gegenwart eines Metallierungsmittele ausgeführt?
β) Das Metallierungsmittel ist ein organisches Derivat dee Hatriums oder Lithiums;
9) Das MetalllerungBBittel ist ein Alkalimetallhydrid oder -«mid;
10) Das me unorganische Derivat ist ein Alkalimetallalkoholat, wie B.B. ein Vatrium-, Kalium-, Lithium- oder Cäsiumalkoholat;
11) Die Substitutionsreaktion am Stickstoff wird bei einer Temperatur «wischen 70 und 1500C ausgeführt;
909831/1866
BAD OB165HAL
12) Dae Bnr Umwandlung der I^-H-CarbelJcoxy-acetyl-o-nitroanillne in I-Rj-H-Garbalkoxy-aeetyl-o-phenylendiaeine rerwendet« Reduktionsmittel kann ein Reduktionsiilttel sein, da« in neutrale*» alkalische« oder saure* Milieu wirke·* ist,
Dae tür Uawandlung der I-R.-lT-Carbalkoxyacetyl-o-nitroaniline in I-R^-ff-Carbalkoxy-aoetyl-o-phenylendiaslne rerwendete Reduktionsmittel ist ein Reduktlonsvittel, das in neutrale*, alkalische« oder sauren Milieu, insbesondere in Abhängigkeit ron den Substltuenten a* Bemolkern, wirksa* let.
Genannt «el Sink in Gegenwart von Alkali**tallhydroxydf Bieen-(ii). sulfat in Gegenwart ron Asmoniak, Thiohametoff-dioxyd in Qegenwart ron Alkali, Hatriu*a*alga*v AlUBlnitt*a*alga* oder Aaaonluaeulfid ale wirksames Mittel in alkalieche* Milieu.
Als wlrkeavee Mittel in neutrale* Milieu «el Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platinoxyd, Rheniuaoxyd, Vickel» Raney-Ilckel oder Palladiu«, oder auch ein Alkalieetall-borhydrld in Gegenwart eines Katalysators, wie PalladIu* oder Kupfer« genannt.
Wenn «an ein Reduktionsmittel in saure* Milieu rerwendet, kann «an die Reduktion der litrogruppe und die Cyclisierung su Bensodlasepln in einer einsigen Operation durchfuhren. Genannt sei
009831/1855
BAD ORIGINAL
166863A
Insbesondere su diese» Zweck Zink in ohlorwaseerstoffsauresi Mir lieu» Eisen in chlorwasserstoff saure« Milieu, Zinn oder Zinn-II-ohlorid in ohlorwasserstoffsaure« Milieu, Aluainiua in Gegenwart Ton Schwefelsäure, oder ebenso gut Zink in Gegenwart τοη Aseioniuachlorid.
Die Auegangererbindungen, die N-R^-li-Carbalkoxy-acetjl-o-nitroaniline, können durch Kondensation eines Malonaäureeonoesters oder eines fuuktionellen Derivates der Säurefunktion der Mmlonslure «it eine« o-Vitroanilin der allgemeinen Porael
in der die Substituenten R1, R2 und R* die Torgenannten Bedeutungen haben» in eine« inerten Lösungsmittel erhalten werden.
laturlioh uefaflt die Erfindung gleichfalls als neue Zwieohenprodukte, die Ui laufe des Verfahrens sur Herstellung der erfindungsgesKfien Verbindungen erhalten werden, die H-R.-I-Carbalkoxy-acetyl-o-nitroaniline der al !gene inen Fomelt
R4
^000H2COOR1
009831/18B5
in der R1 und R2 Yasser·toff, ein Halogen, einen Hydroxylreet, eine Xethoxylgruppe, eine litrogruppe oder eine Carboxylgruppe, die durch einen Alkohol «it 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Verestert ist, und R* einen Alkylrest ait I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten«
Die Erfindung umfaßt außerdem als neue Zwischenprodukte die V-Rj-I-Carbalkoxy-acetyl-o-phenylen-dlamine der allgesieinen Formel
in der R1 und R2 Wasserstoff, ein Halogen, einen Hydroxylrest, eine Methoxylgruppe, eine Hitrogruppe oder eine Carboxylgruppe, die durch einen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verestert 1st, und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-™ atomen bedeuten.
Die Erfindung besieht sloh gleichfalls auf die Tariante des Verfahrene, die darin besteht, daß man N-R.-I-Cerbalkoxy-acetyl-o-nltroanllXne der allgemeinen formell
COOH2COOR*
009831/1855
bad
in der die Subetituenton R1 und R2 Wasserstoff, ein Halogenated, einen Hydroxylreet, einen Methoxylrest, eine Iitrogruppe oder eine Carboxylgruppe, die durch einen Alkohol »it 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verestert ist, und R* einen Alkylrest ait I bie 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Bit einem Reduktionsmittel in saureei Milieu reduziert, wobei nan direkt su Benso-1,5-diasepin der allgemeinen formel ι
in der R1, R2 und R^ die Torgenannten Bedeutungen behalten« cyolisiert·
Die folgenlen Beispiele erläutern die Erfindung, ohne eis jedooh SU beschränken. Die Temperaturen sind in 0C angegeben.
Man kann andere Ausftihrungsformen oder andere Reaktionspartner als die ausdrücklich bezeichneten verwenden, ohne dabei den Rahmen der Irf indung su verlassen·
Die Produkte der Brflndung kennen» im Hinblick auf die Verabrelohung an Mensohen oder Tier, in phermaseutleohen Anwendungsformen auftreten. Die Produkte kBnnen parenteral, oral« rektal, verabreicht werden. Sie erscheinen in Torrn von Losungen oder
Ü09831/18S8
166563V
trinkbaren oder Injiiierbaren Suspensionen, in For« von Ampullen oder Fllachchea sur «ehrfachen Verwendung, in Fora von Tabletten, Dragees, oder in Fora von tibereogenen oder fortschreitend «erfüllender* Tabletten in Form von Oblaten, Kaj,eein? eis Granulat, Sirup, JLn Fora von Tropfen und Suppositorien«
Die für den Menschen geeignete therapeutische Dosierung ist ewi-•o'aen J und 15 Bg pro lag bei« Kind und 15 bis 1CX) ag pro Tag bei« Erwachsenen abgestuft. Zn gewissen Fällen, wie eur Behandlung von psychischen Erkrankungen, kann die Dosierung 200 mg pro Tag erreichen.
Die Dosierungseinheit 1st der Verabreichungeart entsprechend «wischen 2 und 25 «g abgestuft»
Wegen ihren beruhigenden, antikonvulsiven und analgetisohen Wirkung können die Produkte der Erfindung in der Huaantheraple oder Veterinärmedizin sur Behandlung von Saotionepayohosen, Angstsustanden, Bangigkeit, Irregungssustanden oder Xra«pfsuatanden verwendet werden. Ihrer anti- inflaaaatorischen Eigenschaften wegen sind sie geeignet «ur Bekiapfung von funktlonellen Störungen «1t organische« Ausdruck, die durch psychische Spannung hcrvorgerufen oder'verstärkt worden sind, die Neuralgien und die Algiers inJlaamtorischen Ursprungs oder andere.
008831/11111
BAD
Dnter diesen wird namentlich genannt daa 2-Hitro-5-nethoxy-diphenylavin, beschrieben von A,P. Kettenbahn, J.Org.Chea. £8, (1963)r 3 114; das 2-Hitro-lf-«ethylanilint beschrieben von Blanken», Recuell JM, 272» das 2-Mtro-5-chior^lphenylamln9 beschrieben von Laubenhelsier, Ber. £, 771; das 2~Hltro~4-aethoxy-N-aethy!anilin, beschrieben von A. M. Simonov, J .GhIa» Gentr. U.R.S.S. 21, 684 (1951)) das o-tfitro-diphenyliwain, beeohrieben von Schöpff, Ber. 2jJt 1840; das 2-Nitrc-4-chlrir-H~»ethylaJiilIn, beschrieben von Blaokama, suell 2^» 273i, i&e 2-Hitro-4-bro·- H-methflast!la» beeohrieben tos Blasksaa^ Recucii Ji,· 272| das 2»4-Btaitro-lHie1;hylanilia, beeehrieben von Ii#y«fit Btr, ^I» 1 234» das 2-iiitro-5-brofii«öip!ieayIsain f bsßvih^i^ben ron Jacobßon, knn* ^i^t 323i das 2-Ritro5
von Jacobson, Ann„ 303. 339* od«r daa 2, beschrieben von H.Y. figgert, J8 Chita» Gener U*R.S.S« ^, 3 440 (1960).
Beispiel 1 H-Carbttthorracetyl-y-Hieth.vl-o-nltroanilln
Man löst 75 g S-methyl-o-uitroatilic und 70 g Monoäthylealonat (erhalten geaäß H. Freund, Ber. JJ9 780, 1 884) in 550 com Ben- «öl, rührt die Lttsung und fügt 106 g Phoephorpentachlorid »u,
OOS031-M8SB
wobei «an die Temperatur bei 20 bis 230C httltj Ban rührt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur9 erhitzt dann 1 Stunde lang auf 700C; es bildet eich ein gelber Niederschlagr der sich vieier lögt, wobei eine orangefarbene Lösung entsteht; unter Rühren fügt man eine Wasssr-Eis-Hischung tsu? bis loan ein Volumen von 1500 ecm erhält, dabei hält Esan Sie Seaperatur auf 30°C{ win dekantiert die Benaolphase &b, väsoht si« sit Wasser, anschließend mit einer geeättigten, wäßrige» Na.triumbiccrbonatlöeung und schlieQllch alt Was ο or; sian trocknet über Katriumsulfat und verdampft unter redueiertea Druok? der Biickst&Bd wird durch ISmkriatalllsatios aus einem Xylol-Petrol&thorgemieoh (2,5-1) vmkrißtsUi©*-- I : is Verbindung scbmllet bei 54 bis 350C.
IM -Λ4^5 * 266*25
Berechnet? H 54»1'5^ H 5t3O $ H 10*52 £ Gefunden: 54,02 5»?3 1O#77
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben«
Gemäß obiger Arbeitsweise erhält man auegehond von H-Methyl-2-nitro-4-chloranilin dao H«-Carbäthoxyacetyl-V-methyl~2-nitro-4-ohloranilin mit dem Scheelspunkt 45 bia 470C.
009331/1865
BAD OR:C
Analyse t C12H15IT2O5Cl « 301 s 68
Berechnet; C 47,93 # H 4,36 $ H 9,32 Gefunden: 48,11 4,56 9c30
Soweit bekannt„ ist diese Verbisiaiisc Iq des· Literatur aicht flehrleben.
Auf gleiche Weise erhält aera awegehenä τοη 3 g N-Methyl-2-nltro 4-methoxyaullln das H'4iet1i7l-H~carbft1;hoxyacetyl-2-aitro-4-Bethoxyanllln·
Soweit bekannt. Ißt diese Ye,:;\:.Mang In der Literatur nicht beschrieben *
Auf gleiche Weise erhält man auog^hocd von 2,6 g dlnitroanilln dsra H-Äethy2-H-carbätlloxyacetyl-^f4-dinitΓoanilln,
Soweit bekannt, ist dies« Yerbindiing In der Literatur nicht be-0ehrlebenc
Auf gleiche Veinc crfefi.lt man aucgcvhenS you 4 g 3-Hitro-4«-nethylamino-t".etkylBer-?-".at ü&c ?-Hitro»^!«»^K-setlijI-H-earbäthoxyacetyl)-
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben ·
Auf gleiche Weise erhält aan auegehend von 1,75 g 2-Hitro-4-hydroxy-H-eethylanilin dae 2-Nitro-4-hydroxy-H-eethyl-H-carbäthoxyacetylanllin.
Soweit bekannt, ißt diese Verbindung in der* Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
H-OarbttthoryacetTl-g-nitro-S-chlordiphenylanln Man löst 253*6 g S-Hitro-S-chlor-diphenylamin in 1500 cob Bensol, ftigt 187 g Monoäthylealonat su, anschließend gibt Man bei BauBteaperatur unter Rühren 224 g Fhosphorpentachlorid sur Mischung hinsug van rührt 1 Stunde lang bei Raumtenperatur, erwärmt fortschreitend, u» innerhalb 1 Stunde eine Temperatur von 750C su erreichen und hält 5 Stunden lang asi Rückfluß} durch Zugabe einer Wasser-Eie-Mischung kühlt «an ab, wobei un die Innenteeperatur auf ^300C hält; man dekantiert die Bensolphase ab, wäscht eie mit Wasser, dann mit einer Hatriuacarbonatlttsung, trocknet Über Natriumsulfat und dampft unter reduzierte» Druck ein; der Rückstand wird durch Unkris tall isation aus einer Mischung von Iy lcV?et ro lather (1/1) gereinigt; man erhält das H-Carbäth-
00983-/1855
oxyacetyl^-nitro-S-chlordiphenylaain, Schmelzpunkt 1st 88 bie 900C.
^-Η*-»«0*01 * '562,74
Jerechnett C 56,28 ί H 4,17 # N 7,72 # befunden: 56,η 4^42 7,50
Soweit bekannt« ist dieae Verbinduisg in der Literatur nicht be schrieben O
Gemäß der vorhergehenden Arbeitsweise erhält nan auegehend von 2-Hitro-diphenylamin das H-Carbäthoiyacetyl-2-nitro~diphenyl-, Schnelspunkt 63 bis 650C.
Analyse; C17H1^2O15 * 328,31
Berechnttt C 62,19 ί H 4,91 Ϊ H 8,53 f Gefunden: 61,98 .5,19 8,40
Soweit bekannt, ist dieoe Verbindung in der Literatur nicht beschrieben»
ly-Carbäthoxyacetyl-g-nltro-'^-nethoxydiphenylaain Ausgehend von 17 g 2-Hitro-5-methoxydiphenylaiain erhält »an gemäfi der Arbeitsweise dce Beispieles 2 das N-Carbäthoxyacetyl-
998 3 1/1866
2-ni tro-5-methtwcydlpheny laaln.
Soweit bekannt, 1st diese Verbindung in der Literatur nicht schrieben.
Ausgehend von 6 g 2-Hitro-5-chlor~l-{p-tolYl)-^inllin erhält geaftS der Arbeitsweise dea Beispieles 2 das H-Carbtthoaqra 2-nitro-5- chlor -*I-(p-toljl)-aniiiö·
Soweit bekannt, ist diese Verbiö-'ueg in der Literatur alcM. schrieben«
H-CarbäthoxY-acetTl-2.5~ Ausgehend von 4 g 2,5-Dlnitrodiphenylaaln erhält aan geeSlß der Arbeltsweise des Beispieles 2 da* V-Oarbäthoxyaeetyl~2f5«dlnl~
tro-dlphenylaain.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5
yCixbäthoxyace ty l—s*Hiethyl—ο—Phenylend 1 eiff ITT
Kav alocht 11 g H-Oarbäthoxyacetyl-H-siethyl-o-nltroanillfc alt I6fi> g SilnkpulTer und fügt unter Rühren 100 g serstotenes EIe
BAD OKSlNAL
hineu; anschließend gibt nan 62 com konsentrierte Chlorwasserstoff e&ur* hinsu, veriünnt Mit 250 con Siewaaser und kühlt wahrend 10 bis 15 Minuten auf -5 bis -100C ab; man läßt die Teeperatur Innerhalb 50 Minuten wieder auf *5°C ansteigen, filtriert, nacht das Filtrat eit Asmoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform; «tan wäscht die ChloroforaphasQ ait Wasser, trocknet βie über Natriumsulfat und dampft unter reduziertem Brück ein; der Rückstand wird in 50 ecm Xylol gelöst und die lösung wird über »acht bei -100C aufbewahrt* der gebildete Hie« derechlag wird mit Xther gewaschen und aus Xylol umkristallieiert; man erhält das H-Carbäthoxyacetyl-N-eethyl-o-phenylendianin, Schmelzpunkt 63 bis 64°C.
Analvac: C12 Ηί6 H2O3 « 236 .26 83 # H 11 ,86
Berechnet: C 61 ,00 t H 6, 98 12 »00
Gefunden: 61 .19 6,
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Gemäß der suvor beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend
von N-Carbttthoxyaeetyl-H-oethyl-o-nitro-p-chloranilin das
acetyl-/
H-Carbäthoxy-#T-ie thy 1-4 -chlor-o-phenylend iamin s S ehmelspunkt 112 bis 114°C
0O9831
Analyse! O12H15H2O5Cl « 271»69
Berechnet: C 53,24 ί E 5,59 * H 10,35 f Gefunden: 53,35 5,61 10,45
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 4
Man löet 5 g l^arbäthoxyacetyl-HHaethyM^wthoxy-^-nitroanilin in 50 cc« ithanol, das erhitst wurde. lach den Abkühlen fügt «mn 15 cot Was β or und 3 cc« einer 27ε igen Palladiuechloridlösung hinsu« Anschließend leitet Man unter Kühlung 5 00» einer 20jClgen wäßrigen HatriuaborhydridlBsung ein. Man rührt 30 Minuten lang ohne dabei die Temperatur von 4O0O bu überschreiten. Anschließend sersetst «an den Überschuß des Reagenses durch Ansluern auf pH β 2 «it Chlorwasserstoffsäure. Hach beendeter Oasentwioklung filtriert «an und neutralisiert dann durch Zugab· von Aaaoniak. Das I-Carbithoiyaoetyl-H-«ethyl-4HBethoiy-o-phenylend. lin fttllt aus. Man filtriert, wäscht «it Vasser, saugt ab und trocknet den liederschlag. Man erhält so 3,75 g H-Carbäthoxyacetyl-l-«ethyl-4-»ethoxy-o-phenylend iaiain, welohes «an durch üakristallisation aus Äthanol reinigt.
009831/1856
Soweit bekannt, let dieee Verbindung In der Literatur nicht beeohrleben.
ainino-/
4<H-CaΓbttthorγacetγl·-g-ffiethyl>Λ-aJai.no«ethyl·ben»oat
Auf gleiche Weife erhält man ausgehend von 3 g 4-(H-Carbathoxy-
»»ino- y
acetyl-V-sethyl)-0-nitrosethyIbeneoat 1,90 g 4-(H-Garbätho2ty-
awino-/
acatyl-HHiethy1)-o-ääinoHBethyIbeneoat.
Soweit bekannt, 1st diese Verbindung In der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5
H-Oarbätho3aacetyl~y-geth!fl-4~nltro-o-phenYlendlajiln Man löst 6,Tg »-Carbathoxyaoetyl-N-eethyl-g^-dinitroanllln in 40 oca Äthanol as Rück£lu8* während aan Schwefelwasserstoff hinduroh perlen läSt. Anschließend fugt lan langsan 5 com einer Aasioniueeulfidlöeung hiniu, die «an erhält, wenn eine konientrierte AaaonlaklSsung alt Schwefelwasserstoff gesättigt wird. Man läßt foz*tgesetet 1 Stunde und 30 Hinuten lang Schwefelwasserstoff hlnäurohperlei}, vobei Man a» Rückfluß hält. Danach filtriert Man den ausgefall«nen Schwefel ab und' spttlt ihn «weiaal sit Äthanol. Die alkoholischen Losungen werden rereinigt und sur Trockne elngedaspft. Der Rückstand wird in der Hltie swelsal alt 30 oca 5n~0hlorweaserstoffsäure ausgesogen. Die Chlor-
009831/1865
t BAD
waeBeretoffsäureextrakte werden anschließend mit Ammoniak neutral is 1 ert. Das N-Carbäthoxyaoety 1 -MHWthyl-4-ni tro-o-pheny l«n~ alanin fällt ans, Man trennt es durch filtration ab, wäscht es ait VTaeeer, saugt es ab und trocknet es. Han erhält so das K^arbäthoxyacetyl-HH&ethyl~4~nitro-o~phenyXendiamin in eine? Ausbeute von 76 ^.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 6
Man löst 4 g I-Carbäthoxyaeetyl-Sl· aitro-d iphenylmnin in 40 οβκ Methanol. Man fügt 10 ecm Wasser· dann 2 ecm einer Zeigen Pail»- d lumchloridlusung und 5 ecm eine? SO^igen ITatrlumborhydrid-Xdsung su. Man hält unter Rührung währexvi mac das Oanse 30 Minuten lang kühlt., Dann sersetst aas den OberschuB des Reagenses, indem man durch Zugabe von Chlorwasserstoff säur« auf pH - 2 ansäuert. Man filtriert die eohwärmliche Subpen»ion und neutralisiert dann das Filtrat mit Aiseoniak. Der niederschlag wird dreimal mit 20 con Methylenchlorid ausgesogen, Bie Methylenphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, dann über Katrlumoulfat getrocknet und im .Vakuum sur Trockne eingedampft.
009831/1M5
bad
Das erhaltene (H-Carbäthoi^acetyl-lf-phenyl)-o-phenylendtAein wird durch Heiß- und Kaltinikristallieation in Isopropylather gereinigt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beochrleben«
Auf gleiche Veise erhält can ausgehend τοη 4,5 g H-Carbäthoxyacetyl-Z-nitro-S-eethoxy-diphenylaein das (H-Carbäthoxyacetyl-H-pheny 1) -!J-eethoxy-o-phenylend iaein ·
Soweit bekannt,/ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben«
Beispiel 7
{.-g-phamrl-5-«
Man löst 2 g H-Carbäthoxyacetyl-S-chlor-Z-nitro-diphenylaein in 60 co« Xtnanol. Man fügt 0,1 β Palladiuekohle Mit 5 + Palladiue hinsu. Vachdea die LÖeung »it Stickstoff gespült wurde, leitet «an bei gewöhnlichen Druck Wasserstoff ein« Man eetst das Vaaserstoffeinleiten 50 Minuten lang fort bis sur Beendigung der Absorption.
C09831/18S5
Anschließend entfernt Ban den Katalysator durch Filtration. Die alkoholische Lösung wird unter Inerter Atmosphäre eingeengt. Der trockene Rückstand wird in der Hitse in 10 oca leopropylttther aufgenommen ι Beim Abkühlen fällt das N-Carb&thoxy&cetyl-H-pheiiyl-5-chlor-o-pheaylendiaain in kristallisierter Fora auso
Beispiel 8
1-Phenyl-1.2.4.5-tetrahydro-2 fl 4-aioxo-3H-1.5-bengodiasepin. (R1, R2 ■ H, R4 ■ C6H5 und R5 « H) „
Man löst 2,1 g des in Beispiel 6 erhalteneneV-Carbäthozyacetylo-ftminodipheny !amins (ait R1 und R2 * H und R* - C2Hc) unter leichtes Erwärmen in 50 ecm 4n-0blorwaeseretoffailure. Man erwärmt noch einige Minuten veiter und beobachtet die Absonderung dee Diaisepins. Man läßt 6 Stunden Irng bei Raumtemperatur etehen, saugt dann ab und reinigt durch Umkristallisation in 95£igee Äthanol, Scbaelspunkt = 271 bis 272°C,
Analyse1 C1^H12*2°2
BerechnetsC 71,41 3t H 4,8OiC H 11,11 Jt
Gefunden! 71.57 4,90 11,16
Soveit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
009831/1*65 BAD
Beispiel 9
1-PhenTl-pn-PUtyl-i .2.4.5-tetrahydro-2.4-dio3K>-5H-1.5-bengodiaaepis («it R^ « n-C^H«, R1 » Hf R2 ■ H und R^ * £585) Zu einer alkoholischen Hatriusäthylatlösung, die aan auegehend von 0,12 g BatriuB und 50 ccd wasserfreien Äthanol erhalten hat, fügt mn 1,25 g 1-PhenyI-1,2,4f5~tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5~benBodiasepinv (nit R1 und R2 » H, R* ■ H), erhalten nach Beispiel 8, und dann 2,64 g n-Butylbromid hinsu« Man erhltst die Mischung 20 Stunden lang am Rückfluß, verdaapft dann das LOsungealttel unter reduzierte* Druck und niaat den Rückstand in 30 cca 10biger Katriuehydroxydlösung auf. Man rührt 1 Stunde lang bei Rauateaperatur, saugt dann den liederschlag ab und reinigt durch Uakristallisation in Isopropanol, Schmelzpunkt - 122 bis 1240O.
UL 0I9H20I2^
Berechnet! C 73,98 jC B 6,54 t I 9,08 1» Gefunden: 73,78 6,63 9,17
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
009831 / 18S5
Beispiel 10
1 -Phemrl-5-ae thyl- ΐ .2.4.5-tetrah.Tdro-g . 4-dloxo-3H-1.5-bensod Iaiepin (ait R1 und R2 ■ H, R5 ■ CH5, R^ ■ C$E$) Auegehend τοπ 1 -Phenyl-1,2,4» 5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-bensodiasepin, erhalten nach Beispiel 6f gewinnt aan durch. Ein· wirkung von Methylchlorid in Gegenwart von Hatritaaäthylat das 1 -Phenyl-5-»ethyl-1,2,4» 5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-ben«odiasepln, Schneispunkt - 144 bis 1460C nach üfckrletalllaation aus Isopropanol.
Berechnet: C 72,16 * H 5,50 t I 10,52 + öefnndent 72,31 5,51 10,51
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 11
■■mnmmwi
1 -Phemrl-e-ohlor-i .2.4.5-tetrahrdro~2.4-dlo»o-5H~1.5-beosodlae#pln (art R1 - H, R2 - Cl, R5 - H und R4 -O6H5) suspendiert 18 g I-Carbäthoacyacetyl-2~nitro-5-chlor-diphe-
, erhalten noch Beispiel 2, in 190 00« Ithanol, verfiiseht alt 93 cc« Chlorwasserstoff «Mure, behandelt n*m sine
BAD
009831/18S5
halbe Stunde unter Rühren Bit 12,5 g Zinkpulver bei einer Temperatur Ton 15 bis 2O0C. Das Nltroderivat löst eich fortschreitend und sogleich darauf erfolgt die Absonderung des Diasepins. Man rührt eine weitere halbe Stunde bei Rau«temperatur, verdünnt mit 500 cc« Wasser und saugt nach 2-stündigea Stehen den lieder schlag ab. Das Rohprodukt wird sit 500 ecm iO£iger SatrluB-hydroxydlösung behandelt; nan filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und fällt den niederschlag durch Ansäuern der Flltratea nit Chlorwasserstoff säure· Zua Schlufi reinigt Ban durch UB-krlstalliamtion aus Essigsäure, SchBelspunkt m 290 bis 2920C0
Analyse» C
Berechnet: C 62,83 £ H 3,87 i H 9,77* Gefunden! 63,08 4,12 9,95
Soweit bekannt, 1st diese Verbindung in der Literatur nicht be schrieben.
Beispiel 12
Ausgehend ,von 1-Phenyl-8-chlor-i»2,4,5~tetrahydro-2,4-d ioxo-3H-1,5-bensodiaeepin (erhalten gemäß Beispiel 11) und eines Methy!halogenides, erhält Ban geaftfi des Verfahren des Beispieles 10 das 1-?henyl-5-Bethyl-8-ohlor-1,2(4,5-tetrahydro-2,4~ dloxo-3H—1,5-bensodiasepln, Sohaelspunkt 166 bis 1680O nach
009831M865
- 28 TJWtristallisation in 50*igee ithanol,
Ausgehend τοη 1-Pheny1-8-chlor-1,2»415-tetrahydro-2,4-d ioxo-5&-1«5-benfodia£epin (erhalten gemäß Beispiel 11) und eines Bensylhalogenidee, erhält ©an eeeäß dem Verfahren des Beispiels 9 das 1-Phenyl-S-bensyl-e-ehlor-i,2,415-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-ben«odia*epin, Sehmelspunkt 173 bis 1750C nach ümkrietallieation in leopropanol.
Berechnet: C 70,12* H 4,55* N 7,44* Gefundenι 69*88 4,80 7.34
Soweit bekannt, lot diese Verbindung In der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 13
f -Hethyl-7-ohlor-i .2.4.5-tetrahydro-g. 4-dike to-3H-1.5-ben«odla«e« pin (R1 « Cl9 R2 - H, R5 - H, R. * CH-) 7 g H-Carbäthoiyftcetyl-H-eethyl-2-aeino-4»ohloranilin, erhalten nach Beispiel 3, (Schneispunkt * 112 bis 1140O nach ünkrißtmllisation in ithanol) werden suspendiert, indem aan das ganse in 50 ecsi rerdttnnter Chlorwasserstoffsäure (25 cc« konsentrlerte
98 31/18SS-
Chlorwasserstoff slur«, vermischt «it 35 com Veeeer) rfihrt. Sac Produkt löst »loh XaQgMn und bald d»naob beginnt eich der neue Dlaseplnnladerschlag su bilden» »ach 3-stlindigera Rühren bei normaler Temperatur wird der Niederschlag durch Absaugen gesammelt und gereinigt durch Kristallisation in verdünnten Äthanol (Schaelspunkt « 204 bla 2060C; Ausbeute 4,6 g; 79 £).
AnalWt O
Berechnet; C 55,46 Jt H 49O4 # F 12,47 * Gefunden* 55,41 #90? 12,52
Soveit bekannt, 1st diese Verbindung In der Literatur eicht beschrieben.
Beispiel 14
1 -Hethv1«1.2.4.5-tetrahydnhg.4 -d!keto-^B-1.5~bengod Ja»epln (R1 « H, R2 - H, R3 - H, R4 * GH3)
15,3 g V-Meihjl-H-carblthoxj&e^l-o-ttitrcttnilin (Sehselipunkt - 54 bis 550C nach Uakrlstallisation In PetrelÄther), erhalten nach Beispiel 1, werden mit 19,5 g Zinkpulver ventischt. Das OeelBch wird suspendiert, indem man das garne in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (75 cc» konsentrlerte Ohlorwasseretoffefture, vermischt mit 250 ecm Wasser) rührt. Die Temperatur der
009831/1865
Masse steigt spontan auf 500C, während eich das Anllld langsam löst. Bach Ablauf von etva einer halben Stunde beginnt die Absonderung des Diasepins. Es wird durch Absaugen gesammelt und aus Wasser kristallisiert; Scheel»punkt * 240 bis 2420C.
Analyse: O10H10H2O2
Berechnet: C 63f14 * H 5,30 f N 14,73 1°
Gefunden: 62,61 5,20 14,15
Soweit bekannt, 1st diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
15
t -Methyl-ft-lBoqrqpy 1-1.2.4.5-tetrahydro-2.4-aiketo-3H- 1.5-bensodlasepln (R1 - H, R2 - H, R3 - CH<^3, R4 - CH^
11,4 g 1-Methy1-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-diketo-3H-1,5-ben»odiasepin, erhalten nach Beispiel 14, und 16 g Ieopropyljodid werden IU einer alkoholischen latrlumätfaylatlösung, erhalten durch üiaeetiung von 1,4 g letriu» in 100 oca «asserfreiea Xthanol, hlnitugefUgt. Die Mischung wird 25 Stunden lang am Rückfluß erhitst* dann wird das Lösungemittel unter reduslertem Druck vollständig verdampft und der Rückstand in 150 ml einer
10Jiigen latriumhydroxydlöBung aufgenommen, lach dem Umrühren wird der ungelöste Teil durch Absaugen gesammelt und la Iso-
009831 /1865 BAD
propanol kristallisiert. Ausbeute: 5,3 g; Schmelzpunkt «155 bis 16O0Cn
Analyse: C1^H15H^O2
Berechnet: C 67,27 £ H 6,94 £ N 12,06 1* Gefunden: 66,97 6,89 11,82
Man gewinnt 5,7 g Ausgangsprodukt aus den Mutterlaugen zurücko
Soweit bekannt^ ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 16
1v5-Dimethyl-1,2 ^Aj 5-tetrahydro-2.4-diketo-3H-1« 5-bensodlazepln (R« * H, Rn m H9 R» 3 CHw« Rj * CHv)
Zu einer Suspension von 9,5 g 1-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-diketo-3H-iv5-benzodiazepin (erhalten nach Beispiel 14) in 50 ecm Xylol gibt man 2 g Natriumoxid und erhitzt das ganze unter Rühren während etwa 30 Minuten<, Man behandelt mit 20 ecm Methylsulfat und sobfsId die exotherme Reaktion zum Stehen kommt, erhitzt man und läßt 3 Stunden lang sieden, Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck vollständig verdampft, der Rückstand wird *irn«.'ut in 200 ecm einer 10#igen Natriumhydroxyd lösung aufßcnoniiiii;r> und nach dem Umrühren durch Absaugen gewonnen.
009831/185 5
Er wird gereinigt durch Kristallisation in Äthanol bei 90°. Ausbeutet 4,5 gS Schneispunkt * 240 bis 242°C.
Analyse S1 01 .,H
Berechnet: C 64,69* H 5,92 ?6 N 13,72 ^ Gefunden: 64,67 6,12 13,-95
Soweit beirannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 17
1-Methyl-5-butyl-1 ,J
diasepin (R1 und R2 * H, R5 «* C4Hq» rr " 3
Ausgehend you 1-Methyl-i,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-
bensodiasepin, erhalten nach Beispiel 14, erhält nan durch
Einwirkung eines Buty!halogenides und Umkrietallleation des
butylierten Produktes in Äthanol bei 50° das 1-Methyl-5-nbutyl-1 f 2,4t5-tetrahydro-2a4-*dioxo-3H-1 (5-
Schmelepunkt - 141 bis 1430C. Analyset C14H18N2O2
Berechnet: C 68,27 $ H 7,37* H 11,38* Gefunden: 68,02 7,24 11,60
0098 31/1865
Soweit bekannt, let diese Verbindung In der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 18
( Rj *OOHsS R5 s hs R, ■ H5 R. * GH»)
Ausgehend von N-Carbäthoxy&cetyl-£-amino~4-fliethoxyanillnf erhalten nach Beispiel 1, erhält man durch Einwirkung von Chlorwasserstoff säure das 1-Methyl-7-aethoxy-1f2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-5H-1,5-benBOdiasepin; Schnelspunkt » 201 bis 2030C nach UakrIstallisation in SO^igem Isopropanol.
Analyse; C11H
Berechnet? C 59,99 1° H 5,49^ K 12,72 5« Gefundent 60,11 5,60 12,80
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be* schrieben.
Beispiel 19
1-Pheny!-£-(cyclopropjlaethy1)-8-chlor-1.2.4.5-tetrahrdro-2.4-dioxo-3H-1.5"beDaodlagepln (R1 ■ H, R2 « Cl1 fi^ ■ CH2 - CH
R-CH) m2
Ausgehend von 1-Phenyl-8-chlor-1 ^,/J.S-tetrahydro^^-dioxo-
009831/1855
3H-1,5-bensodiasepin, erhalten each Beispiel 11, erhält no nach liBvirkung eines (Cyclopropyli-aethylhalogenide» in Gegenwart einee basischen Mittels das 1 -Phenyl-5-( cyolopropyl)-eethyl-8-ctilor-1,2,4» 5-tetrahydro-2, 4-dloxo-3H-1 y 5-bensodlasepln; Sohaelspunkt ^ 215 bis 2180C nach Umkristallisation in Äthanol,
Analyse: C
Berechnet: C 66,96 Ji H 5,03 i V 8,22 * Gefunden: 66,88 5,08 7.92
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 20
Auf gleiche Weise erhält aan durch Einwirkung von Allylbroaid oder -chlorid auf 1~Phenyl-8-chlor-1,2,4t5-tetrahydro-2,4-d ioxo-3H-1 ♦ 5-bensodla*epln das 1 -Pherjyl-5-allyl-S-chlor-1,2,4, 5-tetrahydro-2,4-dio3co-3B-1,5-bensodi«s«pin (R1 - H, R2 - Cl, R3 - CH2-CH-CH2, R4 * C6H9)I Schmelepunkt - 199 bis 2010C nach UBkristalllsatlon in TOjiigea Xthanol.
Analyse t
Btreohnet: C 66,15 $ H 4,63 Ji V 8,57 Gefunden: 66,00 4,34 8,36
0 098 31/1 8 5 5 bad
1658634
Soweit bekannt, 1st diene Verbindung la der Literatur nicht be schrieben.
Beispiel 21
Auf gleiche Weise erhält mn durch Einwirkung voa Ithylbroaid oder -;Jodid, in Gegenwart von Netriwmäthylat» auf das 1-Phenyl-8-chlor-1 ^2„4i.5-tßtr£ih^öro-2,4"Clioxo-3H-i „ij-besuseölasepin das 1 -Phenyl- 5-äthyl»8-chlor-1,2 f 4 * 5-tetrahydro-3? 1 4-ö loxo-3H-1,5-bensodiasepin (R^ « H, R2 · Cl, R~ * CgHci, R^ ** CgHc); Schneispunkt « 220 bis 2220C nach UmkriBtallisation in Äthanol.
Analyse: C1^H1^ClH2O2
Berechnet: C 64,86 f H 4,80 f Έ 8#90 f> Gefunden: 65,14 4,58 8,96
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. . *
Beispiel 22 Auf gleich« Weise erhält man durch Einwirkung von Propylbroeid
oder -jodid, in Gegenwart von Hatrlumäthylat, ausgehend von
—2, 4p.
fpdioxo/ 1 -Pheny 1-8-chlor-i ,2,4,5-tetrahydro/-3H-1,5-bensodlaiepln das
-2,4-dloxo/ 1 -Pheny l-S-propyl-e-chlor-i ,2,4,5-tetrahydr<y»3H-i, 5-benmodla-
009831/1885
1658634
tepln (R1 « H, R2 ^ Cl, IU ** C-H~f R. » CgHc); Schmelzpunkt -192 bie 1940C nach UekrietallisAtion in Äthanolo
Analyse: C
Berechnet: C 65,75 £ H 5,21 $ M 8,52 f Gefunden: 65f66 5f17 8,60
Soweit bekannte ist diese Verbindung; in der Literatur nicht beschrieben*
Beispiel 23
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Butylbranid f in Gegenwart von Ratriunäthylat, auegehend von i-Phenyl-8-chlor-
-2.4-dioxp /
1,2t4»5-tetrahyc(rof-3H-1,5-ben«odia*epin dae 1 -Phenyl-5-buty 1-
-2.4-dloxo/
8-chlor-1,2,4,5-tetrahydro/-3H-1 r5-bensodiasepin (R1 - H, R2 · Cl; R5 ■ C4Hgv R4 - C6H5); Schmelzpunkt ■ 159 bie 1610C nach Oakrietallisation in 50£igea Xthanol.
Analyset C1QH1QOlV2O2
Berechnet ι C 66,57 % H 5,59 f V 8,17 + Gefunden* 66,29 5,44 7,98
Soweit bekannt, iet diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
009631 /1865
BAD O
Beispiel 24
Auf gleiche Weise erhält stan durch Einwirkung von (2'-Methylallyl)-chlorid oder -bromid in Gegenwart eines Hetallierungsmittels f ausgehend von 1 -Phenyl--8-ohlor-1P 2,4»5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-bensodlftf5epin das 1-Phenyl-5-(2'-oethylallyl^ 8-chlor-1,2t4,5-
(R1 - H, R2 » Cl, R5 ■ OH2-C* CH2, R4 * CgK.):
CHw
Schmelzpunkt « 149 bia 1510C nach üokribtallisation In Äthanol.
Soweit bekannt, let diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
009831/18ES

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Neue Beneo-1,5-diaaepine, gekeansselehnei; durch die ne Foreel
    in der R^ Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cyeloalkyl- oder (Cycloalkyl)-alkyIreet bedeutet; R1 ein Halogenated, einen Hydroxy!rest, einen Hethoxylrest, eine Nltrogruppe cd er eine Carboxylgruppe, die durch einen Alkohol mit 1 bie 3 Kohlenatoffatonen verestert ist, bedeutet; R2 Wasserstoff und
    R4 einen Methylrest bedeutet;
    oder/R1 Wasserstoff bedeutet, R2 ein Halogenato«, einen Hydroxylrest« einen Methoxylrest, eine litrogruppe oder eine Carboxylgruppe, die durch einen Alkohol alt 1 bis 3 Xohlenstoffatoaen verestert ist, bedeutet;
    R4 einen Arylrest bedeutet, oder aber R1 und R2 gleichseitig Wasserstoff bedeuten,
    2. 1-Methyl-7-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-bensodlasepln»
    009831/1865
    BAD Ok:
    3 * i -Methyl- lt 2,4 «. 5- tetrahydro-^ ? 4-d Ioxo-3H-1 , 5-bensodiasepla
    4. 1 -Methyl-5-n-propyl-1, 2, 4,5~tetrafcydro-2,4-dioxo-Ä-1,5-
    5 ο .1 *5-Bieethyl-1(2«4 *5-tetrahydro-g P 4-dioxo-3H-1f 5-benBodia-
    6 β 1 -Methyl -7-1BiItIiOaCy--1 f 2,4 „ 5~ tetrahydro-214~dloxo-5H-1,5-bens
    -1,2 5 4 f
    8 1-3?i}er«yl"i>-R«lnst3fl-1 f 2 r 415->fcetrahydiN3~2B 4-dioxo-3fl-1 B 5-
    ■ 9 ·» ^ «Phony 1« 8-cM or-1*2,4,5-1 e trahydro-2,4«d i oxo-Ä-1 ψ 5<~hen-
    10 i-Pheeyl-*>-( cyclopropyl^Hnethyl-e-chlor-i r294,5->tetrabydro-S?, 4"dioxo~3H-1,, 5-»benEödiar,opin„
    »2 f 4,5~tetrahydro-2,4-dioxo-5H- f *)"-tmnieod i ar.iipin«
    BAD Cn!G"'AL 009831/18B5
    12. 1-
    dioxo-5EM,5-bensodiaeepln,
    ,2,4,5-tetr«hydro-2,4-
    15. Verfahren eur Herstellung von Benso-1,5-diaaeplnen der allgemeinen formel
    R4
    la der R1 und/oder R2 Waeeeretoff· ein Halogenftton» einen Hydroxy lreet, elntn Methoxylreet, ein« Iitrogruppe oder einen Carboxylrest, der durch einen Alkohol alt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Tereetert ist, bedeuten}
    R7 Vaaseretoff, einen AUtyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, (Cycloalkyl)-alkyl- oder einen Cyoloalkylreet bedeutet; R^ einen Arylreet oder einen M·thylreet bedeutet» dadurch gekennzeichnet, dafi «an ein H-Carbalkoxyaoetyl-o-nitroanilin der allgemeinen lonel
    H-COCH9CCX)R*
    in der R1, Rp und R4 die vorgenannten Bedeutungen haben und R* eliaen Alkylreet alt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet* der BIn-
    009831/1865
    BAD
    wirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, un ein N-Carbalkoxyacetyl-o-phenylendiaein der Allgemeinen Foreel
    H-COCH9COOR11 R,
    hereueteilen in der die Substitutmten R^, R«, R. und R* die oben angegebenen Bedeutungen beibehalten, dieses dann in oauree Milieu su Bensa-1,5-dlasepin der allgeneinen Fomel
    cyclioiert, in der die Subotituenten R1, R^ und R. die oben genannten Bedeutungen beibehalten, daß men., falls gewünscht, Bit eine» Mittel sur Einführung eines Alkyl-, Aralkyli Alkenyl-, Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl)-alkylreetee in baelechta Milieu uaeetmt und das gesuchte H-oubetituierte Derivat erhält.
    14. Verfahren genäB Anspruch 19, dadurch gekennieichnet, dafi dit Cyclisierung duroh Sinwirkung einer starken Säure bewirkt wird.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dafi dl· stark« Säure eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäur·, Sohwe-
    009831/1855
    BAD
    - 42 fele&ure oder Perchlorsäure ißt.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekenntelohnet, daß die Alkylierung der Benno-1,5-diasepine durch Einwirkung einee Alkylhalogenideo oder -sulfates in inertem Lttsungsiaittel in Gegenwart eine· MetallierungsBlttels durchgeführt wird-.
    17. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennselehnet, daß die Alkenyllerung durch Einwirkung eines Alkeny!halogenides in Gegenwart elves OrganoHBetalllschtn Derivates durchgeführt wird.
    18. Verfahren geaaß Anapruoh 13, dadurch gekennseiohnet, daß die Aralkyllerung durch Einwirkung tines Aralkylhalogenides in baslsohe« Milieu durchgeführt wird.
    19. Verfahren gesaß Anepruoh 13, dadurch gekennielohoet, dafi die Oycloalkylierung dtr BeB»o-1t5-dla«eplne durch Xlowirkung tinte Oyoloalkylhalogenlde· in Gegenwart tint· Mttallltrungraittel« durchgtftthrt wird.
    20« Verfahren geeäß Anspruch 15» dadurch gekenmelchnet, daß die Einführung eines (Cycloalkyl)-alkylrestea in Ben«o-1,5-diaseplnf Mittels tinte (Cycloalkyl)-alkylhalogenidee in Gegenwart tines He tall itrungnlt tele durchgeführt wird*
    009831/1855 bad 0^3: :AL
    21. Verfahren gec&ß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Metalllerungs&lttel ein organisches Derivat des fatriuae oder XlthluBS ist.
    22. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Hetallierungßßittel ein Alkaliisetallhydsiid ode? -amid let
    25* Verfahren gecliß Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß ™ das metallorganische Derivat ein Alkalimetallalkoholat wie B.B. ein Natrium-, Kalium-, Lithium- oder CäOiuaalkoholat ist.
    24. Verfahren gemftfi Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dafi die Subetitutionereaktion am Stickstoff bei einer !temperatur •wischen 70 und 150°C durchgeführt wird.
    25. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
    das Reduktionsmittel, welches tür Umwandlung der H-R Jl-Corbal- m koxyacetyl-o-nitroaniline In H-R^-I-Carboiyaoetyl-o-phenylendiamloe verwendet wird, ein Reduktionamittel ist, das In neutralem, alkalischem oder saurem Milieu wirksam ist,
    26« H-Carbalkoxyacetyl-o-phenylendiamlne als neue Zwischenprodukte, gekennzeichnet durch dia allgemeine Formel
    009831/1855 BAQ
    H-COCH9COOR
    in der R1 und Rp Wasserstoff, ein Halogen, einen Hydroxylreet, einen Methoxylriist* eine Nitrogruppe oder eine Carboxylgruppe, die durch einen Alkohol Bit 1 bis 3 Kohlenotoffatomen vereetert
    R. einen Methyl- oder Arylrset und
    R' einen Alkylreat mit 1 bis 4 Schienet off atomen bedeuten..
    27. H-Carbalkoxyacetyl-o-nitroaniline ale neue Zwischenprodukte« gekennseichnet durch die allgemeine Formel
    «4
    in der R1 und R2 Wasserstoff, ein Halogeneton, einen Hydroxy1 reet, einen Methoxylreet, eine Hitrogruppe oder eine Carboxyl gruppe« die durch einen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen Tereetert ist und
    R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenetoff atomen bedeuten.
    28. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennseichnet, daß die Reduktion der N-R^-K-Carbalkoxyacetyl-o-nitroaniline dar
    0 0 9 8 3 1/18 6 5 BAD
    allgemeinen Formel
    H-COCH9COOR*
    in der R1, R2, R^ und R1 die oben angegebenen Bedeutungen beeltsen, in sauren Milieu durchgeführt wird, üb so gleichseitig die Cyclisierung su Ben«o-1,5-dia»epinen der allgemeinen fomel
    In der R1, R2 und
    au erhalten.
    die oben angegebenen Bedeutungen beeitsen.
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